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#SEOM20 Actualización de los resultados del estudio PEARL (GEICAM/2013-02): palbociclib en combinación con terapia endocrina vs capecitabina en pacientes con cáncer de mama metastásico, RH+/HER2-, que han progresado a inhibidores de aromatasa Dr. Miguel Gil-Gil Instituto Catalá d´Oncologia (ICO), IDIBELL, L´Hospitalet de Llobregat, Barcelona, ES. GEICAM, ES Autores: M. Gil-Gil, I. Wolf, M. Ruiz-Borrego, E. Carrasco, E. Ciruelos, M. Muñoz, B. Bermejo, M. Margelí, A. Antón, L. Murillo, S. Morales, E. Alba, L. Calvo, J.De la Haba, R. Greil, A. Guerrero-Zotano, M. J. Escudero, M. Corsaro, C. Zielinski, M. Martín

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    Actualización de los resultados del estudio PEARL (GEICAM/2013-02): palbociclib en combinación con terapia endocrina vs capecitabina en pacientes con cáncer de

    mama metastásico, RH+/HER2-, que han progresado a inhibidores de aromatasa

    Dr. Miguel Gil-Gil

    Instituto Catalá d´Oncologia (ICO), IDIBELL, L´Hospitalet de Llobregat, Barcelona, ES. GEICAM, ES Autores: M. Gil-Gil, I. Wolf, M. Ruiz-Borrego, E. Carrasco, E. Ciruelos, M. Muñoz, B. Bermejo, M. Margelí, A. Antón, L. Murillo, S. Morales, E. Alba, L. Calvo, J.De

    la Haba, R. Greil, A. Guerrero-Zotano, M. J. Escudero, M. Corsaro, C. Zielinski, M. Martín

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    Disclosure Information

    Employment: none

    Consultant or Advisory Role: Pfizer, Kher, Eisai, Genomic Health, Novartis

    Stock Ownership: none

    Research Funding: none

    Speaking: none

    Grant support: none

    Other: none

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    Introducción

    La combinación palbociclib (PAL) + terapia endocrina (TE) está aprobada para el tratamiento de

    pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM), RH-positivo, HER2-negativo, basado en los

    estudios PALOMA 2 y PALOMA 31,2.

    Capecitabina (CAP) es una quimioterapia eficaz y bien tolerada utilizada muy frecuentemente en el

    tratamiento de pacientes con CMM, RH+3,4,5.

    El estudio PEARL comparó PAL+TE vs CAP en pacientes posmenopáusicas con CMM, RH-

    positivo/HER2-negativo, resistentes a inhibidores de aromatasa (IA). El primer análisis de

    supervivencia libre de progresión (SLP) no demostró superioridad de PAL+TE vs CAP, aunque

    PAL+TE fue un régimen más seguro y tolerable6.

    Se presenta una actualización de los datos de eficacia y seguridad del estudio PEARL. 1Finn RS et al. N Engl J Med 2016; 375(20):1925-1936. 2 Turner C et al. N Engl J Med;379(20):1926-1936. 3Blum JL. et al. J Clin Oncol 17(2):485-93, 1999; 4O’shaughnessy JA et al. Ann Oncol 12(9):1247-54, 2001; 5Miller

    KD et al. J Clin Oncol 23(4):792-9, 2005; 6Martin M et al SABCS19-GS2-07 Published February 2020

    Estudio PALOMA 2 Estudio PALOMA 3

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    Diseño del estudio

    ESTRATIFICACIÓN • Enfermedad visceral vs no-visceral • Hormonosensibilidad previa (si vs no) • Quimioterapia previa para enfermedad avanzada (si vs no) • País

    ALEATORIZACIÓN 1:1

    Capecitabina Palbociclib + Exemestano

    Cohorte 1

    Palbociclib: 125mg/día por 3 semanas seguido de 1 de descanso; Exemestano: 25 mg/día; Capecitabina: 1250 mg/m2 (1000 mg/m2

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    Objetivos y métodos estadísticos

    Objetivos co-primarios:

    Supervivencia libre de progresión (SLP) de PAL+FUL vs CAP independientemente del estado de ESR1

    SLP de PAL+TE vs CAP en pacientes sin mutación de ESR1 (ESR1 wild type) analizado en ADN tumoral circulante

    basal.

    Objetivos secundarios:

    SLP en otros subgrupos y otros datos de eficacia.

    Seguridad y tolerabilidad

    Calidad de Vida

    Biomarcadores y farmacocinética

    Hipótesis y métodos estadísticos:

    PAL+TE se asocia a un aumento de la SLP respecto a CAP en ambos objetivos primarios: 6 meses de mediana para CAP7 vs 9 meses para PAL+TE: Hazard Ratio=0.667; β=80%, =0,05 (dos colas)

    N= 300 pacientes Cohorte 2 y N=308 pacientes ESR1 wild type (Cohorte 1 + Cohorte 2)

    Primer análisis: 193 eventos de SLP en la Cohorte 2 (SABCS19)

    Actualización: 229 eventos de SLP en la Cohorte 2

    Análisis final Supervivencia Global (SG): 152 eventos de SG en la Cohorte 2

    7Oostendorp LJ et al. Lancet Oncol 12(11):1053-61, 2011.

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    Características basales y tratamientos previos

    Cohorte 1 Cohorte 2

    PAL + EXE CAP PAL + FUL CAP

    N=153 N=143 N=149 N=156

    Mediana de edad, años (rango)

    60 (31-89) 60 (38-87) 62 (38-86) 60 (33-85)

    Enfermedad visceral, n (%)

    Si 103 (67.3) 94 (65.7) 97 (65.1) 102 (65.4)

    No 50 (32.7) 48 (33.6) 52 (34.9) 54 (34.6)

    Número de localizaciones, n (%)

    1 47 (30.7) 32 (22.4) 56 (37.6) 35 (22.4)

    2 62 (40.5) 59 (41.3) 48 (32.2) 60 (38.5)

    ≥3 44 (28.5) 51 (35.6) 45 (30.2) 61 (39.1)

    Estado mutacional de ESR1, n (%)

    ESR1 wild type 104 (68.0) 89 (62.2) 102 (68.5) 98 (62.8)

    ESR1 mutado 41 (26.8) 37 (25.9) 38 (25.5) 48 (30.8)

    No disponible 8 (5.2) 17 (11.9) 9 (6.0) 10 (6.4)

    Hormonosensibilidad previa, n (%)

    Si 107 (69.9) 104 (72.7) 119 (79.9) 122 (78.2)

    No 46 (30.1) 39 (27.3) 30 (20.1) 34 (21.8)

    Abreviaturas: HT= hormonoterapia; IA= Inhibidor de aromatasa; QT= quimioterapia

    Cohorte 1 Cohorte 2

    PAL + EXE CAP PAL + FUL CAP

    N=153 N=143 N=149 N=156

    Número de líneas previas de HT para CMM, n (%)

    Ninguna 30 (19.6) 31 (21.7) 38 (25.5) 44 (28.2)

    1 82 (53.6) 70 (49.0) 85 (57.0) 90 (57.7)

    2 35 (22.9) 34 (23.8) 12 (8.1) 9 (5.8)

    3 3 (2.0) 4 (2.8) 1 (0.7) 1 (0.6)

    HT de mantenimiento

    tras QT 3 (2.0) 4 (2.8) 12 (8.1) 12 (7.7)

    HT previa para CMM, n (%)

    IA 106 (69.3) 105 (73.4) 111 (74.5) 109 (69.9)

    Fulvestrant 44 (28.8) 35 (24.5) 0 1 (0.6)

    Tamoxifeno 16 (10.5) 17 (11.9) 12 (8.1) 16 (10.3)

    QT previa para CMM, n (%)

    No 105 (68.6) 102 (71.3) 108 (72.5) 115 (73.7)

    Si 48 (31.4) 41 (28.7) 41 (27.5) 41 (26.3)

    Línea del tratamiento de estudio, n (%)

    1ª línea 27 (17.6) 31 (21.7) 38 (25.5) 43 (27.6)

    2ª línea 63 (41.2) 50 (35.0) 76 (51.0) 79 (50.6)

    ≥3ª línea 63 (41.2) 62 (43.3) 35 (23.5) 34 (21.8)

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    Mediana de seguimiento 19.6 meses

    SLP Cohorte 2: PAL+FUL vs CAP SLP ESR1 Wild-type (Cohortes 1+2): PAL+TE vs CAP

    Mediana de seguimiento 23.5 meses

    El Hazard ratio se ha ajustado usando el modelo estratificado de Cox con el tratamiento y los estratos como co-variables.

    Objetivos co-primarios: SLP

    Abreviaturas: IC= intervalo de confianza; aHR= Hazard Ratio ajustado; FUL= fulvestrant

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    Forest Plot Hazard Ratios de SLP por subgrupos

    Cohorte 2: PAL+FUL vs CAP

    N= 305

    ESR1 Wild-type (Cohortes 1+2): PAL+TE vs CAP

    N= 393

    Abreviaturas: IC= intervalo de confianza; ; QT= quimioterapia

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    Mediana de seguimiento 28.2 meses

    SLP Cohorte 1: PAL+EXE vs CAP SLP Cohorte 1 + 2: PAL+TE vs CAP

    Mediana de seguimiento 22.1 meses

    El Hazard ratio se ha ajustado usando el modelo estratificado de Cox con el tratamiento y los estratos como co-variables.

    Objetivos secundarios: SLP (en otros subgrupos)

    Abreviaturas: IC= intervalo de confianza; aHR= Hazard Ratio ajustado; EXE= exemestano

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    Paciente

    Cohorte 2

    PAL+ FUL vs CAP

    ESR1 WT (Cohortes 1 + 2)

    PAL+TE vs CAP

    Cohorte 1

    PAL + EXE vs CAP

    Cohortes 1 + 2

    PAL+TE vs CAP

    RESPUESTA OBJETIVA (enfermedad medible, %)

    RC + RP 27.6 vs 34.1 28.4 vs 37.6 25.4 vs 41.7 26.4 vs 37.8

    Odds ratio (IC 95%) 0.74 (0.42, 1.28) 0.67 (0.42, 1.07) 0.46 (0.26, 0.79) 0.58 (0.40, 0.86)

    BENEFICIO CLÍNICO (%)

    RC + RP + EE≥24s 55.7 vs 52.6 55.3 vs 52.9 47.7 vs 52.4 51.7 vs 52.5

    Odds ratio (IC 95%) 1.16 (0.73, 1.84) 1.12 (0.75, 1.67) 0.83 (0.53, 1.31) 0.97 (0.70, 1.33)

    Objetivos secundarios: respuesta y beneficio clínico

    Respuesta objetiva, beneficio clínico y mejor respuesta global

    Cohorte1 Cohortes 1 + 2 ESR1 WT (Cohortes 1 + 2) Cohorte 2

    PAL+ TE CAP CAP CAP PAL+ TE PAL+ EXE

    Abreviaturas: RC= respuesta completa; RP= Respuesta Parcial; EE= enfermedad estable; PE= progresión de la enfermedad. IC= intervalo de confianza; SDL= suma de los diámetros largos de todas las lesiones medibles (diámetro mayor para las lesiones no-ganglionares y el diámetro menor para las lesiones ganglionares).

    PAL+ FUL CAP

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    Seguridad

    *Muerte durante la fase de tratamiento se define como aquellas ocurridas desde la primera dosis de tratamiento del estudio y los 30 días después de la última dosis

    PAL+ TE CAP

    N=299 N=289

    Acontecimientos adversos, n (%) 295 (98.7) 286 (99.0)

    Relacionados 261 (87.3) 275 (95.2)

    Motivo discontinuación del tratamiento 21 (7.0) 48 (16.6)

    Acontecimientos adversos graves, n (%) 44 (14.7) 63 (21.8)

    Relacionados 11 (3.7) 31 (10.7)

    Motivo discontinuación del tratamiento 7 (2.3) 12 (4.2)

    Muertes durante el tratamiento*, n (%) 10 (3.3) 7 (2.4)

    Relacionadas 0 3 (1.0)

    Abreviatura: IC= intervalo de confianza

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    Conclusiones

    La actualización de los análisis del estudio PEARL confirman la no superioridad en

    términos de SLP en pacientes con CMM que progresan a IA de:

    PAL+FUL vs. CAP independiente del estado mutacional del ESR1

    PAL+TE vs. CAP en pacientes con tumor ESR1 wild type

    PAL+TE vs. CAP independiente del estado mutacional del ESR1

    Se confirma que la combinación PAL+TE presentó una mejor seguridad y tolerabilidad

    que CAP:

    El tratamiento con PAL+TE se abandonó debido a acontecimientos adversos en un 7% de las

    pacientes frente a un 16.6% en las tratadas con CAP

    Las pacientes tratadas con PAL+TE presentaron un 3.7% de acontecimientos adversos graves

    relacionados con el tratamiento respecto al 10.7% observado en el grupo tratado con CAP

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    Pacientes y familiares

    Personal involucrado:

    Pfizer: financiador y proveedor de palbociclib y exemestano

    Astra Zeneca: proveedor de fulvestrant

    Agradecimientos

    Investigadores y centros participantes: H. Duran i Reynals, ICO L’Hospitalet, BCN, Spain Tel Aviv Sourasky Medical Center, Israel H. Virgen de la Salud, Toledo, Spain

    H. U. Virgen del Rocío de Sevilla, Spain H. C.U. Virgen de la Victoria, Málaga, Spain H. Universitario Lucus Augusti, Lugo, Spain

    H. U. Doce de Octubre, Madrid, Spain C. H. La Coruña – Juan Canalejo, Spain AKH Wien, Austria

    H. Clinic i Provincial, Barcelona, Spain H. U. Reina Sofía de Córdoba, Spain LKH Salzburg, Austria

    H. U. Germans Trias i Pujol, Barcelona, Spain Centro Oncológico de Galicia, La Coruña, Spain H. San Pedro de Alcantara, Cáceres, Spain

    H. Clínico Universitario de Valencia, Spain Meir Medical Center, Israel H. Universitario Salamanca, Spain

    H. General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, Spain Hospital de Donostia, Spain H del Mar, Barcelona, Spain

    H. U. Miguel Servet, Zaragoza, Spain Hospital de León, Spain Landes Krankenhaus Steyr, Austria

    University of Szeged, Department of Oncotherapy, Hungary H. Virgen de la Arrixaca, Murcia, Spain Semmelweis University, Hungary

    Hetényi Géza Hospital and Clinic of Jász-Nagykun-Szolnok County,

    Hungary H. U. La Fe, Valencia, Spain Szent Imre University Teaching Hospital, Hungary

    H. Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, Spain Rabin Medical Center, Israel Sheba Medical Center, Israel

    H. Arnau de Vilanova de Lérida, Spain H. Clínico San Carlos de Madrid, Spain

    National Institute of Oncology, Hungary Complejo Hospitalario de Jaen, Spain