Kronik akciğer hastalıklarında inhalasyon tedavileri

Prof. Dr Esen Demir

Ege Çocuk Alerji ve Göğüs BD

• HERHANGİ BİR ÇIKAR ÇATIŞMASI YOKTUR…

İnhalasyon tedavisi 50 yılı aşkın bir süredir akciğer hastalıklarının tedavisinde lokal olarak etki gösteren ilaçların uygulanması amacıyla kullanılmaktadır.

İnhalasyon ile verilen ilaçlar• Oksijen• Helioks• Bronkodilatörler: Kısa etkili beta-agonistler; salbutamol,terbutalin Uzun etkili beta-agonistler:Formoterol,salmaterol Kısa etkili antikolinerjikler:ipratropium bromide Uzun etkili antikolinerjikler:tiotropium• Kortikosteroidler: Budesonide, flutikazon propionat)

• Kombine(uzun etkili beta-agonist+kortikosteroid) preparatlar (Flutikozon+salmeterol) (Budesonide+formoterol

• Mukolitik ve proteolitikler (N-astil sistein, rhDNAse, hipertonik salin, mannitol, sürfaktan, klor kanal aktivatörleri-denufosol)

• Antibiotikler: Antibakteriyel:Gentamisin,Tobramisin(TOBİ), Kolomisin Antifungal:Pentamidin Antiviral:Ribavirin• Pulmoner vasodilatörler: Nitrik oksid ve prostogalndin deriveleri

• Mast hücre stabilizatörleri: Kromolin sodyum, Nedokromil sodyum

• Sistemik ilaçlar: İnsülin başta olmak üzere bazı hormonlar, migren ilaçları, heparin, interlökin-2 gibi büyük moleküllü maddeler

• Antiinflamatuvarlar :antiproteazlar, antioksidanlar, sitokin düzenleyiciler

• Gen transfer tedavisi:

İnhale Antibiotikler

Avantajları:• Hava yollarında yüksek konsantrasyon(bronş

duvarı yapı bozukluğu penetransı↓)

• Minimal sistemik yan etki / toksisite• Kullanım kolaylığı(IV kullanıma göre)

Dezavantajları• Enfekte parankime penetrasyon?• Direnç gelişimi• Öksürük, irritasyon ve bronkospazm olb.

İnhale antibiotik kullanımı

Kistik fibrozis

• Akut alevlenme

• Kolonizasyon/kronik enfeksiyon tedavisi

KF- dışı bronşektazi

Psödomonas enfeksiyonu •lİk enfeksiyonun eradikasyonu•Kronik enfeksiyonun baskılanması*****

• Tobramisin/gentamisin• Amikasin• Colimycin• Seftazidim• Amfoterisin B• Piperasilin• Β-laktam• Aztreonam

İnhale kullanılan antibiotikler

• İnhalasyon antibiotikleri balgamın olduğu conduktive zona ulaşmalıdır.

• Sistemik antibiotikler balgamın olmadığı respiratuvar zona ulaşır

İnhaler antibiotik kullanımı için;

• 1-5 μm partikül çapı• Veriliş zamanı: 2-3 dk• Doz: 2-3 kez/gün

• Jet nebulizatör, • Kuru toz inhaler(veriliş süresi kısa),• Basınçlı MDI

Tobramisin

• En iyi çalışılmış inhaler antibiotiktirRamsey. ark.• n:520, 2 x 300mg/gün, jet nebulizatör , 20 hafta• Psödomonas miktarı ↓,hospitalizasyon %26↓• Nefrotoksisite ve ototoksisite ø• 2 yıl izlemde• FEV1↑, ağırlık ve BMI↑• Aminoglikozid direnci↑ ø• Akut atakta etkinlik?

Kolomisin(kolistin)

• Antipsödomonal

• IV kullanımda nörolojik ve renal yan etkiler

• Çoklu ilaç dirençli suşlar için saklanmalıdır

• İnhale kolistinde yan etkiler↓

• Bronkospazm!!!!!

• Bir aylık uygulamada bakteriyel yük↓

• FEV1 etki ø

• İlk kolonizasyondan sonra PA üreme zamanı• Tedavisiz grup:1.9(0-58.3)ay• 3hafta tedavi:5ay(0.2-112.8)• 3ay tedavi:10.4ay(0-98.2)

Kolistin +siprofloksosin

Gentamisin• 1986-1999, 28 CF(PA riski yüksek)• ≤12ay:80mgX2/gün, >12ay:120mgX2/gün• 3 yıl• N:12 sürekli, n:16 ilaç kesilmiş

İnhale gentamisin profilaksisi PA kolonizasyonunu ve hastalık progreyonunu geciktirir

Gentamisin

• Sistemik formüle göre balgamda yüksek konsantrasyon

• Bronşial Psödomonas yükünde ↓• Akut alevlenme ↓• HY inflamasyonu↓(myeloperoksidaz) • Mukus hipersekresyonu ↓• Bronkospazm (aktif ilaç,eritici)

• Bronkodilatörden hemen sonra verilmelidir• Nefrotoksisite!!!

Aztreonam lysine

• Monobaktam antibiotik• Üç, çok uluslu, çok merkezli çalışma• 2-3 X 75mg/gün, 18 ay, 28 gün (+/-)• FEV1↑• Balgam psödomonas yoğunluğu ↓• İnhalasyon süresi kısa• Akut atakların iyileşme süresi ↓• Yan etki // plasebo

Rets-Bogart GZ.Chest 2009 McCoy KS.Am J Respir Crit Care Med.2008 Oermann CM. Pedatr Pulmonol 2010

aerosol antibiotik alma oranları

CF Foundation

• Tobramisin: 6 yaş ↑psödomonas kolonize tüm hastalarda kullanılmalıdır (kanıt A, B)

• Diğer antipödomonal antibiotikler kullanılabilir (kanıt I)

KF- dışı bronşektazi

Gentamisin,• Balgam pürülansı, bakteri yoğunluğu,atak sayısını↓• Balgam volümü ve SFT ø, direnç ø MurreyMP Am J RespirCrit Care Med 2011

Tobramisin• Balgam bakteri yoğunluğu↓• Hospitalizasyon sıklığı↓• SFT ø Rubin BK J Aerosol Med Drug Deliv 2008

Kolistin• Bronşektazi ve KOAH (Yineleyen G(-)bakteriyel enf. )

• FEV1 ve FVC düşüş↓, • Yaşam kalitesi↑• Yan etki ve direnç ø Steinfort DP İntern Med J 2007

Nebulize antibakteriyel ilaçlar

Antibiotik Doz Yan etki

Kolistin <2yaş:1 mega Ü x 2 /gün

>2yaş :2 mega Ü x 2 /gün

Bronkospazm

Tobramisin (prezervatifsiz)TOBİ

>6yaş: 300mg X 2/gün (28gün ara ile 28 gün)

Ses kısıklığıKulak çınlaması

Tobramisin veya gentamisin (IV preparatlar)

< 5yaş:40mg X 2/gün

5-10 yaş:80mg X 2/gün

>10 yaş:160mg X 2/gün

Bronkospazm

Aztreonam lysine, ceftazidim

Mukolitikler

Transbronşiyal temizlik• Hipersekresyonu ↓• Balgam fizikokimyasal yapısını değiştirmek

Dornaz-alfaenfekte balgamda lökositlerden salınan DNA’yı yıkar

• 43 araştırmadan kriterlere uygun 15, n:2469 • 3 maliyet araştırması• 1ay tedavi SFT↑• 6ay ve 2yıl tedavi FEV1↑(3yıl Ф)• Enfeksiyon atak sıklığı farksız • Yaşam kalite↑• Mortaliteye etkisi????(çalışmalar kısa süreli)• Yan etki:ses değişiklikleri, döküntü,farenjit

DNase alma oranları

• HY klirens tedavisinden 30dk önce verilmelidir (sonra değil)

• Sabah veya gece yatmadan önce yapılabilir.

• Hasta kendisi için en uygun zamanı seçmelidir

Hipertonik salin(HS)

• HY yüzey sıvı hidrasyonunu ↑• Mukosiliyer klirensi↑• %7 HCl• İzotonik, plasebo, dornaz alfa• FEV1↑(%3-7.7) (plasebo ↑,dornaz alfa benzer)

• Akut alevlenme↓(%56 izotonik)• Yaşam kalitesi↑• Yan etki:öksürük ve bronkospazm• Öneri:>6yaş uzun süreli kullanımı önerilir (kanıt B)

• KF da HY sekresyonlarındaki yüksek tuz bakterilerin öldürme fonksiyonlarını etkiliyor mu?

• KF, non-KF, enfekte KF, enfekte olmayan KF

• KF bebek ve enfekte KF:sekresyonlarda Cl kons↓• Mikrobial yatkınlık KF da tuzdan bağımsızdır

Cell,1996;85(2):229-39

Am J Respir Crit Care:1993:148(6P1):1633-36

Cell 1999;95(7):1005-1015

Am J Respir Crit Care

J Clin İnvest:100(10):2588-95

Am J RespirCell Mol Biol 2001:25:21-5

Havayolu sekresyonlarında yüksek Cl ve Na enfeksiyona yatkınlık oluşturur mu?

• HS (%5.85 10ml) ve DNase (2.5mg/2ml)

• 3 hafta cross-over

• FEV1 → HS %7.7↑, DNase %9.3↑ (p:≤0.05)

• HA:interstisyumda sıvı dengesi, yüksek sıvı bağlama kapasitesi→HY hasarında koruyucu

• HS (5ml %7,HCl) +HA (%0.1)

• SFT ø

öksürükBoğazda irritasyon hissi

Ağızda tuz tadı

Rekombinan İnsan DNase

KF- dışı bronşektazi• 2hafta, 2X2.5mg• Bronşektazi stabil• SFT, yaşam kalitesi,dispne, siliyer transport ø

• 24 hafta 2.5 mg• SFT düşüş ↓(plasebo)

N-asetil sistein • Disülfid bağlarını azaltıp mukusu depolimerize eder• Mukus visközitesini↓ • KF havayolunda inflamasyunlu çevrede

antioksidan olarak etkilidir• 2hafta-3ay • Klinik yarar ve SFT düzelme ø• Bronkospazm kullanımı sınırlar(bronkodilatörle

verilmelidir)• Mukolitik ve antioksidan özellikleri ve onun düşük

maliyeti seçilmiş hastalarda kullanılması denenebilir(kanıt I).

Mannitol

• Mukolitik değil mukokinetiktir.

• Ozmotik olarak bronş lümenine sıvı akışı ile mukus hidrasyonu↑

• Silialar ile mukusun fizyolojik atılmasını sağlar (mukosiliyer klirens↑)

• İyi tolere edilir

• KF-dışı bronşektazide de etkin

Mannitol kuru toz inhaler

• 24 hafta çift kör, 24 hafta açık• 400mg X 2, n:324• FEV1↑• Atak sıklığını↓(%35.4-plasebo)• Yan etki kontrol ile benzer• Öksürük, hemoptizi, boğaz ağrısı• İnhalasyon süresi kısa

Eur Respir J 2011

Surfaktan

• Alveolar yüzey gerilimini azaltarak, özellikle düşük volumlerde alveolar stabiliteyi sağlar ve atelektazi gelişimini önler.

• ARDS’de, surfaktan kaybı, şiddetli hipoksemi ve anormal

solunumsal mekaniklerin katkısı ile beraber atelektazi ve

alveolar ödem gelişir. • Nebulizer yoldan, intratrakeal kateter veya

bronkoskopla damlatma yoluyla, manuel ventilasyon

sırasında endotrakeal tüpten damlatma yoluyla kullanılır

Bronkodilatörler(β2-adrenerjik reseptör antagonisti)

• 43→14 çalışma

• 2-4hafta(kısa süreli) SFT↑(FEV1 ve PEF)

• Uzun süreli ?• Uzun etkili bronkodilatör > kısa etkili bronkodilatör

• Tolerans iyi

• Öneri: bronşial hiperreaktivitesi ve bronkodilatör yanıtı iyi ise önerilir(kanıt:B)

Bronkodilatörler

KF-dışı bronşektazi

• Bronşiyal hiperreaktivite ve reverzibl HY obstrüksiyon ↓

• Sık kullanılır

• Kısa etkili ve uzun etkili β2-agonistler, antikolinerjikler ve metinksantinler

İnhale antikolinerjikleripratropium bromid

• 6-43 yaş, n:77 KF

• Kısa etkili

• 40-80 mcg MDI, 50-500mcg nebulizer

• FEV1 ↑(kısa süreli)

• FEV1 Paradoksal azalma!!!!

• Küçük çaplı ve yarar az

• Öneri??(kanıt:I)

İnhale steroidler ve KF

• Aşırı ve sürekli inflamasyon

• Bronşial yapı bozukluğu

IKS’lerin yaygın kullanılmasına karşın,

aynı zamanda astım yada ABPA yoksa, anti-inflamatuvar olarak KF’da kullanımı önerilmiyor (kanıt D)

Kromolin sodyum

• 4 çalışma

• Etkinlik????

• Önerme veya karşı çıkma için kanıtlar yetersiz.

İlaçları hangi sıra ile verelim?İnhale bronkodilatör

Hipertonik salin

Dornaz alfa

HY temizliği

Antibiotik

• Hipertonik salin dornaz alfayı kötü etkiler???• İlaçların additif etkisi • Sinerjistik etki, antagonist etki ve additif etki için

çalışmalara gereksinim var• Bronşiyal reaktivite ??• Antibiotiklerle bakteri direnci• İnvivo-invitro antibiotik etkisi• 6 yaşın altında tedavi ?• ?• ?• ?

Çoklu inhale tedavide olası sorunlar

aerosol tedavi alma oranları

Doktorlar ne düşünüyor

Teşekkürler