Krav til produksjon av kliniske utprøvingspreparater –

virkestoff og ferdig legemiddel

Statens legemiddelverk og Legemiddelindustriforeningen (LMI)

Informasjonsmøte for små og mellomstore bedrifter11. mars 2008

Tone Agasøster, seniorrådgiver ved Legemiddelverket

Oversikt

• Innledning• Retningslinje• Oversikt over krav • Scientific advice• Konklusjon• Referanser

Innledning

• Klinisk utprøving, syntetiske legemidler

• Mye annet: Hjemmesiden til SME Office, EMEA http://www.emea.europa.eu/SME/SMEoverview.htm SME workshops (den siste var 8. februar 2008)

Retningslinje

• Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation concerning IMPs in CTs (CHMP/QWP/185401/2004 final)

• Ikke samme krav som ved søknad om MT

• IMP: Fokusere på risiko-aspekter og ta hensyn til: • Type av produkt• Hvor langt utviklingen er kommet (klinisk fase)• Pasientpopulasjon • Type og alvorlighet av sykdom • Type og varighet av klinisk studie

Oversikt over krav for virkestoff (CTD)

• General information• Manufacture• Characterisation• Control of the Drug Substance• Reference Standards or Materials• Container Closure System• Stability

Produksjon av virkestoff

• Adresse for produsent• Kort sammendrag av syntesen, med startmaterialer,

intermediater, løsningsmidler, katalysatorer og kritiske reagenser. Relevante In Prosess Kontroll-tester

• For kritiske trinn kan en mer detaljert beskrivelse være nødvendig. Stereokjemi for startmaterialer må være diskutert

• Liste over alle startmaterialer, løsningsmidler, reagenser og katalysatorer, med sammendrag av kvalitet som brukes, og kontrolltester for kritiske egenskaper

• Kontroll av ev. kritiske trinn og intermediater• Flytskjema for syntese til pre-kliniske studier, hvis ulik

Oversikt over krav for produkt (CTD)

• Description and Composition of the IMP• Pharmaceutical Development• Manufacture• Control of Excipients• Control of the IMP• Reference Standards or Materials• Container Closure System• Stability

Produksjon av ferdig legemiddel

• Adresse for produsent• ”Batch formula” for aktuell batchstørrelse• Flytskjema for produksjonsprosessen, som viser

hvilke komponenter som tilsettes ved hvert trinn, samt relevante In Prosess Kontroll-tester. Tekst som beskriver produksjonsprosessen

• NB: ”Non standard” produksjonsprosesser kan kreve mer detaljert beskrivelse og kontroll av kritiske trinn, samt prosessvalidering (for eksempel sterile legemidler)

• Hvis det er forskjell i produksjonsprosessen brukt til tidligere kliniske studier må dette angis, og det bør vurderes om det kan være ulik in vitro oppløsningshastighet, hvis relevant

GMP

Tilvirkertillatelse fra nasjonal myndighet

For ”3. land”: GMP-erklæring fra QP hos importør om at produksjonsstedet opprettholder en kvalitet minst tilsvarende EU GMP (bør ha audit report)

Legemiddelverket ber om GMP-sertifikat, helst fra EU-myndighet der dette finnes/for kritiske prosesser

Scientific Advice

• Problemstillinger som ikke er dekket i relevante retningslinjer, eller der det er vanskelig å tolke retningslinjene

• EMEA• Spørsmål til nasjonal myndighet

• Eksempler fra Scientific Advice (EMEA):• Spesifikasjoner, særlig for relativt kompliserte

substanser• Definisjon av hva som er ”startmateriale”• Produksjon av sterile legemidler

Konklusjon

• Retningslinjen for kvalitet av IMP har bidratt til at dokumentasjonen Legemiddelverket mottar er relativt god, og behovet for å stille tilleggsspørsmål er blitt mindre

• Mulig å be om råd før innsendelse av søknad ved spesielle problemstillinger

Referanser

• http://www.emea.europa.eu/htms/human/humanguidelines/quality.htm

• www.legemiddelverket.no > Industri > Klinisk utprøving