Koncentrationsbestämningar av antibiotika som verktyg för … · 2018-05-21 · Klinisk...

Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala

Koncentrationsbestämningar av antibiotika

som verktyg för individuellt dosval

Erik Eliasson, professor/överläkare, Klinisk Farmakologi

2017-10-24 Infektionsläkarföreningen


Definitioner

TDM = therapeutic drug monitoring

Begreppet att övervaka läkemedelsbehandling med laboratorieanalyser för

att underlätta individanpassad dosering.

Vanligen görs detta med koncentrationsmätningar i blod/plasma och tolkas

i förhållande till doseringsregim och eventuella målområden.

PK/PD = pharmacokinetics/pharmacodynamics

Sambandet mellan koncentration och den tillhörande effekten av

läkemedlet på receptorn eller patogenen.

Förståelse krävs för optimal användning av TDM inklusive möjligheten att

göra prediktioner från uppmätt koncentration.

TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]


Vanliga kriterier för att TDM kan bli aktuellt

Given dos avspeglar inte uppnådd exponeringsnivå

Exponeringsnivån påverkar effekt men denna kan inte lätt

utläsas kliniskt alternativt utvecklas relativt långsamt

Den systemiska (mätbara) koncentrationen relaterar till

koncentrationen där läkemedlet ska utöva effekt

Det finns analysmetodik med god mätsäkerhet

Tillgången till analys motsvarar de kliniska behoven



Risk för

otillräcklig effekt !

Daglig dos (mg)

Vorikonazol, förstahandsvalet mot Aspergillus

Risk för

leverpåverkan

eller neurotoxicitet

Målområde

4



Eliminering av läkemedel

Lever– Huvudsakligen metabolism

Individuell kapacitet svår/omöjlig att prediktera

Genetik och läkemedelsinteraktioner

Njure– Huvudsakligen filtration

Gemensam väg för många mindre/medelstora substanser

Dosråd i Fass kan saknas eller vara svagt underbyggda

Se även www.sls.se/raf



Illustration hur förlängd halveringstid påverkar

total exponering

0

20

40

60

80

100

120

140

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Tid (dagar)

Pla

sm

ak

on

ce

ntr

ati

on

0

20

40

60

80

100

120

140

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Tid (dagar)P

las

ma

ko

nc

en

tra

tio

n

3 tim 15 tim

Pla

sm

akoncentr

ation

Tid (dagar) Tid (dagar)



Stor skillnad mellan friska och njursjuka i omsättningen

av aciklovir och dess metabolit CMMG

Helldén et al., 2017



Dosbehov och PKPD – exempel på otillräckligt

studerade patientgrupper vid marknadsgodkännande

Intensivvård, ffa svår sepsis

Hemodialys,

o rationell dosregim vid intermittent HD

o dosbehov under perioder med IVA-dialys

Leversvikt, framskriden cirros

o ascites

o shuntar

Fetma

o dosbehov vid högt BMI

o absorption efter fetmakirurgi

Barn, i synnerhet < 2 år och neonatalperioden



0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

1970's 1980's 1990's 2000's 2010's

Imm.suppr.

Epilepsy

Infection

Psychiatry

Cardiovasc.

OtherAn

tal a

nal

yse

r p

er

år (

de

cen

nie

snit

t) 2017

9

Ökande efterfrågan på TDM



Aminoglykosider

Glykopeptider

Aminoglykosider

Glykopeptider

80-tal 90-tal 00-tal 10-tal

Aminoglykosider

Glykopeptider

Aminoglykosider

Glykopeptider

Anti-retroviraler

Anti-herpes

Anti-retroviraler

Anti-herpes

Anti-retroviraler

Anti-herpes

Beta-laktamer Beta-laktamer

Anti-mykotika

Tuberkulostatika

Anti-mykotika

TDM infektionsläkemedel



1

1Epilepsi Antibiotika Antidepressiva Antipsykos Kardiologi

Eslikarbazepin Amikacin Rifampicin Amitriptylin Aripiprazol Apixaban

Etosuximid Cefotaxim Sulfametoxazol Citalopram Flupentixol Dabigatran

Felbamat Ceftazidim Teikoplanin Escitalopram Haloperidol Digoxin

Fenobarbital Ciprofloxacin Tobramycin Fluoxetin Klozapin Disopyramid

Fenytoin Etambutol Trimetoprim Klomipramin Olanzapin Edoxaban

Gabapentin Flukloxacillin Vankomycin Mirtazapin Paliperidon Rivaroxaban

Karbamazepin Flukonazol Vorikonazol Nortriptylin Perfenazin Onkologi

Klonazepam Flucytosin Antiviraler Paroxetin Quetiapin Fluorouracil

Lakosamid Gentamicin Acyklovir Sertralin Risperidon Metotrexat

Lamotrigin Isoniazid Atazanavir Venlafaxin Zuklopentixol Imatinib

Levetiracetam Itrakonazol Darunavir Vortioxetin Immunosuppr

Oxkarbazepin Kloxacillin Dolutegravir Opioider Ciklosporin

Perampanel Linezolid Efavirenz Buprenorfin Everolimus Övrigt

Pregabalin Meropenem Ganciklovir Metadon Mykofenolsyra Bensodiazepiner

Rufinamid Piperacillin Lopinavir Morfin Sirolimus Koffein

Topiramat Posakonazol Oseltamivir Oxikodon Tacrolimus Metylfenidat

Valproat Pyrazinamid Ribavirin Tramadol Teriflunomid Teofyllin

Zonisamid Rifabutin RitonavirTiopurin-

metab.Tiopental


Läkemedel 2012 2013 2014 2015 2016

Vankomycin 5786 5650 5537 5721 5185

Amikacin 295 639 981 986 940

Ganciklovir 844 732 866 884 869

Meropenem 372 496 526 564 622

Rifampicin 170 196 308 394 516

Linezolid 96 475

Teikoplanin 270 288 394 410 387

Vorikonazol 203 234 188 181 355

Tobramycin 1208 689 568 397 327

Gentamicin 1119 916 546 533 313

Aciklovir 271 277 223 364 300

Sulfametoxazol 169 194 268 231 281

Isoniazid 90 138 138 144 225


Klin Farm, 2016 topp-13 TDM-infektion antal/år


PKPD-samband

Ko

nce

ntr

atio

n

Dosintervall (tim)

MIC

Skillnader mellan olika antibiotika

Cmax Cmax/MIC-ratio tex aminoglykosider



PKPD-samband

Ko

nce

ntr

atio

n

Dosintervall (tim)

MIC

T>MIC tex betalaktamer




PKPD-samband

Ko

nce

ntr

atio

n

Dosintervall (tim)

MIC


AUC AUC:MIC ratio tex triazoler,

vankomycin



Aminoglykosider: Viktigt nå höga Cmax för effekt men

även viktigt med låga dalvärden pga biverkningsrisk

Ko

nce

ntr

atio

n

Vid normal njurfunktion

dosintervall 24 tim

MIC

Cmax Cmax/MIC-ratio på 8-10 som mål

24 tim





Ko

nce

ntr

atio

n


dosintervall 24 tim

MIC


24 tim

När hela dygnsdosen ges vid ett och

samma tillfälle god chans nå anti-

mikrobiella koncentrationer. Man har dock

börjat ifrågasätta Cmax som bästa PKPD-

mål för aminoglykosider.





Ko

nce

ntr

atio

n


dosintervall 24 tim

MIC


24 timIndikation för mätning av Cmax är

svårvärderad distributionsvolym (ödem,

fetma) och dålig/tveksam behandlingseffekt

När hela dygnsdosen ges vid ett och

samma tillfälle god chans nå anti-

mikrobiella koncentrationer. Man har dock

börjat ifrågasätta Cmax som bästa PKPD-

mål för aminoglykosider.





Ko

nce

ntr

atio

n

Vid nedsatt njurfunktion

förlängt dosintervall 36-48 tim

MIC

Cmax

48 tim

Cmin





Ko

nce

ntr

atio

n



MIC

48 tim

Cmin

Adekvat dosintervall för ’säkert’ dalvärde

bör bekräftas med koncentrationsmätning.





Ko

nce

ntr

atio

n



MIC

48 tim

Cmin

Dalvärde ger minimal information om total

exponering och utrymmet för dosjustering.

Matematisk modellering inklusive AUC-

skattningar mär vägledande för prediktion

av optimal, individuell dos och dosintervall.



PKPD-samband

Ko

nce

ntr

atio

n

Dosintervall (tim)

MIC


AUC AUC:MIC ratio tex triazoler,

vankomycin



Vankomycin

• In vivo-data från djur och patienter visat AUC/MIC-

beroende antibakteriell och klinisk effekt, där

AUC24/MIC ≥ 400 gav bättre utläkning bla vid

pneumoni respektive MRSA septikemi

• Farmakokinetisk simulering indikerat att minst 40

mg/kg/d skulle krävas vid normal njurfunktion för att nå

AUC24/MIC ≥ 400 mot en ordinär stafylokock. Detta

AUC motsvaras av dalvärden på ca 15-20 µg/mL

• Men vid MIC 2 µg/mL är det mycket svårt att nå

AUC24/MIC≥ 400 utan mega-doser



Vankomycin AUC vid olika clearance och dygnsdos

20

15

1500 mg 1500 mg 1500 mg500 mg 500 mg

24 tim



Systematisk review och meta-analys van Hal et al., AAC 2013

Vankomycinkoncentration och nefrotoxicitet



1. Vankomycin nefrotoxiskt även med dalvärden inom

målområdet. Risken ökar ytterligare vid dalvärden >20 µg/mL

2. Riskgrupper bör monitoreras tätare map njurfunktion och konc

3. Vid exceptionellt höga dygnsdoser (pga högt clearance)

kommer intermittent dosering ge höga Cmax och högre AUC

om dalvärdet fortsätter styras till 15-20 µg/mL

4. Vid dygnsdosbehov ≥ 4 g/d bör kontinuerlig infusion övervägas

för bättre koll på AUC

– Vid kontinuerlig infusion verkar koncentrationsmålet 20-25 µg/mL

rimligt, men detta är ännu ofullständigt studerat

Vankomycinkoncentration och nefrotoxicitet



PKPD-samband

Ko

nce

ntr

atio

n

Dosintervall (tim)

MIC

T>MIC tex betalaktamer


Cmax


Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antiviralaTDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]

Petersson, Giske, Eliasson, 2016


Betalaktam Andel pat med

konc >MIC

vid halva

dosintervallet

Andel pat med

konc >MIC

inför nästa dos,

dvs som dalvärde

Piperacillin 80% 40%

Meropenem 89% 42%

Otillräckliga koncentrationer vid standarddosering?

- Krävs isåfall fyrdos per dag, eller ännu tätare?

Petersson, Giske, Eliasson, 2016

3

1



IVA betalaktamer, fortsatta studier

Nås adekvata exponeringsnivåer vid kontinuerlig

njurersättningsterapi (IVA-dialys)?

Kan doseringsalgoritmer användas för individanpassad

startdos respektive dosjustering?

1) Provtagning under första dygnen

2) Identifiering av kovariater för uppnådd konc

3) Populationsfarmakokinetisk modell för startdos/dosjustering

4) Klinisk validering av prediktionsmodell

5) Betydelsen av tidig TDM för individuell dosjustering

32

Individuell

startdos

Mikrobiologisk

och klinisk

utläkning

Individuell

dosjustering

Krea, BW, trolig

patogen, ålder, kön Krea, BW, MIC, dialys

TDM



Intensivvårdspatienter – stor

farmakokinetisk variabilitet

Dagliga förändringar i hjärtminutvolym och

njurfunktion

Ändrad vätskebalans och distributionsvolym för

läkemedel

Ibland hemodialys

Svårförutsägbart dosbehov av antibiotika vid

behandling av livshotande sepsis på IVA



Linezolidkoncentrationer i förhållande till kroppsvikt

-5,0

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

35,0

40,0

45,0

0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 120,0 140,0 160,0 180,0 200,0

Koncentr

ation (

mg/L

)

Kroppsvikt (kg)

Linezolid, 600 mg x2



Vanligen använda kriterier för att TDM skulle komma

ifråga för ett enskilt läkemedel

Given dos avspeglar inte systemisk exponeringsnivå

Exponeringsnivån påverkar effekt men denna kan inte lätt

utläsas kliniskt alternativt utvecklas relativt långsamt

Den systemiska (mätbara) koncentrationen relaterar till

koncentrationen där läkemedlet ska utöva effekt

Det finns analysmetodik med god mätsäkerhet

Tillgången till analys motsvarar de kliniska behoven



Akutanalyser antibiotika Karolinska idag

Aminoglykosider och vanko snabbast med immunkemi, svar

inom 2 tim alla prover ankomna till Farmlab senast 16.30

Akutmärkta betalaktamer liksom linezolid och

aciklovir/ganciklovir svar samma dag om prov ankommit

innan kl 15.

Akutmärkt sulfametoxazol, trimetoprim, triazoler svar inom

24 tim

Ring Klin Farm labläkare 0858581660 och diskutera annan

handläggning vid behov

Glöm ej ange telefonnummer för akutsvar om ni inte kan ta

emot elektroniska svar från Karolinska.



Akuta läkemedelsanalyser, under diskussion KUL24sju

Akut hela dygnet

Aktuell metod Akut dagtid Svarstider < 3 tim

Aktuell metod

Vankomycin Immunkemi Ciklosporin LCMS Amikacin Immunkemi Takrolimus LCMS Tobramycin Immunkemi Sirolimus LCMS Gentamicin Immunkemi Everolimus LCMS Piperacillin Meropenem Karbamazepin Lamotrigin Levetiracetam

LCMS LCMS Immunkemi Immunkemi Immunkemi

Mykofenolsyra Aciklovir Ganciklovir Flukonazol

LCMS LCMS LCMS LCMS

Fenytoin Valproat Fenobarbital Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Tiopental Paracetamol Digoxin Teofyllin Salicylat Missbruksscreening Klinisk Tox-screening

Immunkemi Immunkemi Immunkemi LCMS LCMS LCMS LCMS Immunkemi Immunkemi Immunkemi Immunkemi Immunkemi LC-HR-MS

Vorikonazol Cefotaxim Ceftazidim Linezolid Sulfametoxazol Teikoplanin Metotrexat Fluorouracil Metformin Internetdroger Tricyklika Litium

LCMS LCMS LCMS LCMS LCMS Immunkemi LCMS Immunkemi LCMS LCMS LCMS Reagens



Sammanfattning TDM infektionsläkemedel

Ett verktyg för individuell dosanpassning

Ökande efterfrågan på TDM för alltfler läkemedel men

endast för utvalda fall; hemodynamiskt eller renalt

instabila - eller av andra skäl svårvärderade dosbehov

Misstänkt låg exponering vid terapisvikt en allt viktigare

indikation för TDM

Doseringsverktyg baserade på populations-PK kommer

bli användbara, men kräver klinisk validering i rätt

patientpopulation


Koncentrationsbestämningar av antibiotika som verktyg för … · 2018-05-21 · Klinisk...

Documents

Transcript of Koncentrationsbestämningar av antibiotika som verktyg för … · 2018-05-21 · Klinisk...