PENGARUH ACETAMINOPHEN (HEPATOTOXIC DRUG)

TERHADAP KINERJA ORGANEL MITOKONDRIA

Disusun Oleh:Fikriatul Hidayah 132210101010Ayunda Nur Hidayatiningsih 132210101014Stella Christa 132210101030Sugihartono 132210101062Nina Amalia 132210101076Mardiyatul Afifah 132210101104Irine Aulia 132210101105Fairuza Nafilah 132210101106Fatimah Indah Fikriyah 132210101112Mega Latzuard S. 132210101116Zahradita Widhayanti 132210101120

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS JEMBER

TAHUN AKADEMIK

2013/2014

1

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis ucapkan kepada Tuhan Yang Maha Esa yang telah

melimpahkan rahmat dan hidayah-Nya, sehingga kami dapat menyelesaikan

makalah berjudul “Pengaruh Acetaminophen terhadap Kinerja Organel

Mitokondria”. Karya tulis ini digunakan untuk memenuhi tugas mata kuliah

Biologi Dasar Program Studi Farmasi Universitas Jember semester 1.

Dalamkesempataninipenulismenyampaikan rasa terimakasih dan

penghargaan yang setinggi-tingginyakepadasemuapihak yang

telahmemberikanbantuan, dorongan, bimbingan dan arahankepadapenulis.

Semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi semua pihak. Dengan senang hati,

penulis akan menerima kritik dan saran yang membangun. Semoga kritik dan

saran dapat menjadi bekal dalam pembuatan makalah selanjutnya.

Jember, 1 Desember 2013

2

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR........................................................................................2

DAFTAR ISI.......................................................................................................3

BAB I PENDAHULUAN...................................................................................4

1.1. LatarBelakang.....................................................................................4

1.2. RumusanMasalah................................................................................5

1.3. TujuanPenelitian.................................................................................5

1.4. ManfaatPenelitian...............................................................................5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA.........................................................................6

2.1 Mitokondria.............................................................................................6

2.2 Liver/Hati................................................................................................7

2.3 Obat Acetaminophen...............................................................................10

BAB III PEMBAHASAN...................................................................................13

3.1 Mekanisme kerja mitokondria.................................................................13

3.2 Hepatotoxicity.........................................................................................14

3.3 Kerusakan mitokondria akibat Acetaminophen......................................15

BAB IV PENUTUP............................................................................................17

4.1 Simpulan.................................................................................................17

4.2 Saran........................................................................................................17

DAFTAR PUSTAKA.........................................................................................18

3

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 LatarBelakang

Makhluk hidup memiliki struktur organisasi biologis. Penyusun terkecil

dari suatu makhluk hidup ialah sel. Dalam menjalankan fungsinya, sel dilengkapi

dengan organel. Ada berbagai macam organel, yaitu mitokondria, ribosom,

nukleus, retikulum endoplasma, lisosom, sentriol, vakuola, badan golgi,

mikrotubulus, dll. Setiap organel tersebut memiliki fungsi masing-masing untuk

menjaga kelangsungan hidup organisme. Salah satu organel yang berperan

penting ialah mitokondria. Mitokondria berperan dalam proses respirasi sel dan

pembentukan ATP. ATP (energi) yang dihasilkan digunakan untuk menjalankan

berbagai aktivitas sel. Mitokondria dapat dikatakan sebagai house of power dalam

sel.

Dalam melakukan peran vitalnya, suatu organel perlu dijaga dan dipelihara

agar dapat berfungsi dengan baik. Manusia mendukung peran vital organel dengan

cara mengembangkan berbagai macam obat meningkatkan kinerja sel. Namun,

obat yang diproduksi ternyata memiliki pengaruh positif dan negatif bagi kinerja

organel tertentu. Salah satu contoh obat yang umum digunakan ialah

acetaminophen. Acetaminophen dikenal dengan sebutan paracetamol.

Acetaminophen termasuk dalam golongan obat analgesik antipiretik.

Berbagai macam studi dan penelitian membahas mengenai efek

acetaminophen sebagai salah satu hepatotoxic drugs. Sebagai salah satu

hepatotoxic drugs, Acetaminophen tentu memiliki efek negatif bagi kinerja

organel tertentu. Kelompok kami tertarik untuk mencari tahu lebih lanjut

mengenai mekanisme kerja dan pengaruh acetaminophen terhadap mitokondria.

4

Bertolak dari pemikiran di atas, makalah ini diberi judul “Pengaruh

Acetaminophen(Hepatotoxic Drug) terhadap Kinerja Organel Mitokondria”.

1.2 RumusanMasalah

Berdasarkan latar belakang tersebut, maka rumusan masalah adalah sebagai

berikut.

1.2.1 Bagaimana mekanisme kerja obat acetaminophen?

1.2.2 Bagaimana pengaruh acetaminophen terhadap mitokondria?

1.3 TujuanPembahasan

Tujuan pembahasan makalah “Pengaruh Acetaminophen(Hepatotoxic Drug)

terhadap Kinerja Organel Mitokondria” adalah sebagai berikut.

1.3.1 Untuk mengetahui mekanisme kerja obat acetaminophen;

1.3.2 Untuk mengetahui pengaruh acetaminophen terhadap mitokondria.

1.4 ManfaatPembahasan

Manfaat pembahasan makalah “Pengaruh Acetaminophen(Hepatotoxic Drug)

terhadap Kinerja Organel Mitokondria” adalah sebagai berikut.

1.4.1 Bagi Mahasiswa

Mahasiswa dapat mengetahui dan memahami mekanisme kerja obat

acetaminophen serta pengaruhnya terhadap kinerja mitokondria.

1.4.2 Bagi Masyarakat

Masyarakat dapat menambah wawasan mengenai obat acetaminophen dan

pengaruhnya terhadap kinerja organel mitokondria.

5

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Mitokondria

Mitokondria merupakan organel sel yang memiliki fungsi sebagai tempat

terjadinya respirasi sel atau sering disebut sebagai House of Power. Organel ini

memiliki dua lapis membran, yaitu lapisan membran dalam dan membran luar.

Membran luar mitokondria tersusun atas protein dan lipid dengan perbandingan

yang sama serta protein porin yang membuat membran luar mitokondria bersifat

permeabel terhadap molekul berukuran 6000 dalton.

Membran dalam mitokondria tersusun atas 20% lipid dan 80%protein. ATP

banyak dihasilkan pada daerah ini. Membran dalam mitokondria berbentuk

lipatan-lipatan yang dibeut Christae untuk memperluas permukaan lapisan

membran sehingga mengoptimalkan ATP yang dihasilkan. Di dalam mitokondria

terdapat 'ruangan' yang disebut matriks, dimana beberapa mineral dapat

ditemukan. Mitokondria banyak terkandung pada sek yang memiliki fungsi

aktivitas metabolisme tinggi dan memerlukan banyak ATP dalam jumlah banyak

seperti jantung, hati, dan otot.

Mitokondria memiliki materi genetik tersendiri yang disebut sebagai

mtDNA (mithocondrial DNA). MtDNA memiliki bentuk berpilin ganda, sirkular,

dan tidak terlindung membran. Oleh sebab itu, mitokondria dapat melakukan

replikasi secara mandiri atau disebut dengan self replicating apabila mitokondria

menjadi terlalu besar. Proses replikasi mitokondria diawali dengan replikasi

mtDNA, kemudian pembelahan berjalan dari lapisan membran dalam dilanjutkan

pembelahan lapisan membran luar.

Sebagai House of Power, mitokondria membenruk ATP dari metabolisme

karbohidrat. Proses metbolisme tersebut dinamakan fosfolirisasi oksidatif yang

6

terdiri dari 5 tahapan enzimatis yang melibatkan proses transpor elektron dengan

bantuan empat kompleks enzim, yaitu:

a. Kompleks I – NADH Dehidrogenase

b. Kompleks II – Suksinat Dehidrogenase

c. Kompleks III – Koenzim Q – Sitokrom C Reduktase

d. Kompleks IV – Sitokrom Oksidase

2.2 Hati/Liver

Hati merupakan suatu kumpulan besar sel reaktan kimia dengan laju

metabolisme yang tinggi, saling memberikan subtrat dan energi dari satu sistem

metabolisme ke sistem yang lain, mengelola dan menyintesis berbagai zat yang

diangkut ke daerah tubuh lainnya dan melakukan berbagai fungsi metabolisme.

Macam-macam jenis metabolik hati:

1. Metabolisme karbohidrat

Hati melakukan beberapa fungsi berikut dalam metabolisme karbohidrat.

a. Menyimpan glikogen dalam jumlah besar.

b. Mengkonversi galaktosa dan fruktosa menjadi glukosa.

c. Glukoneogenesis (mempertahankan konsentrasi normal glukosa

darah).

d. Pembentukan banyak senyawa kimia dari produk metabolisme

karbohidrat.

Hati berfungsi untuk mempertahankan glukosa darah normal.

Penyimpanan glikogen memungkinkan hati mengambil kelebihan glukosa

dari darah, menyimpannya, dan menembalikannya ke dalam darah bila

konsentrasi glukosa menurun. Fungsi ini disebut fungsi penyanggah

glukosa hati.

7

2. Metabolisme lemak

Fungsi spesifik hati dalam metabolisme lemak sebagai berikut :

a. Oksidasi asam lemak untuk menyuplai energi bagi fungsi tubuh yang

lain.

b. Sintesis kolesterol, fosfolipid, dan sebagian besar lipoprotein.

c. Sintesis lemak dari protein dan karbohidrat.

Proses metabolisme lemak untuk mendapatkan energi adalah

lemak dipecah menjadi gliserol dan asam lemak, asam lemak dipecah oleh

oksidasi beta menjadi radikal asetil berkarbon dua yang membentuk asetil

koenzim A (asetil koA). Asetil koA dapat masuk dalam siklus asam sitrat

dan dioksidasi untuk membebaskan sejumlah energi yang sangat besar.

Oksidasi beta terjadi sangat cepat dalam sel hati.

Sekitar 80% kolesterol disintesis dalam hati menjadi garam

empedu yang kemudian disekresikan kembali ke dalam empedu. 20%

sisanya diangkut dalam lipoprotein dan dialirkan oleh darah ke seluruh sel

jaringan tubuh. Fosfolipid juga disintesis di hati dan terutama ditransport

dalam lipoprotein. Keduanya fosfolipid dan kolesterol digunakan oleh sel

untuk membentuk membran struktur intrasel dan bermacam-macam zat

kimia yang penting untuk fungsi sel.

3. Metabolisme protein

Fungsi hati yang paling penting dalam metabolisme protein sebagai

berikut:

a. Deaminasi asam amino.

b. Pembentukan ureum untuk mengeluarkan amoniak dari cairan tubuh.

c. Pembentukan protein plasma.

d. Interkonversi beragam asam amino dan sintesis senyawa lain dari asam

amino.

Deaminasi asam amino dibutuhkan sebelum asam amino dapat

digunakan untuk energi atau diubah menjadi karbohidrat atau lemak.

8

Pembentukan ureum oleh hati mengeluarkan amoniak dari cairan tubuh.

Sejumlah besar amoniak dibentuk melalui proses deaminasi dan

jumlahnya masih ditambah oleh pembentukan bakteri di dalam usus secara

kontinu dan di arbsorpsi ke dalam darah. Oleh karena itu bila hati tidak

membentuk ureum, konsentrasi amoniak plasma meningkat dengan cepat

dan menimbulkan koma hepatik dan kematian. Sel hati menghasilkan kira-

kira 90% dari semua protein plasma. Hati mungkin dapat membentuk

protein plasma pada kecepatan maksimum 15-60 gram/hari. Jika tubuh

kekurangan separuh protein plasma dapat digantiku dalam satu atau dua

minggu oleh hati. Jika kehilangan protein plasma menimbulkan mitosis sel

hati yang cepat dan pertumbuhan hati menjadi lebih besar. Pengaruh ini

digandakan oleh kecepatan pengeluaran protein plasma sampai konsentrasi

plasma kembali normal.

4. Fungsi hati yang lain

a. Hati merupakan tempat penyimpanan vitamin

Vitamin yang paling banyak disimpan dalam hati adalah vitamin A

yang cukup disimpan untuk mencegah kekurangan vitamin A. Vitamin

D dalam jumlah yang cukp dapat disimpan untuk mencegah defisiensi

selama 3-4 bulan, dan vitamin B12 yang cukp dapat disimpan untuk

bertahan paling sedikit .

b. Hati menyimpan besi dalam bentuk ferritin.

Kecuali besi dalam hemoglobin darah, sebagian besar besi di dalam

tubuh biasanya disimpan di hati dalam bentuk ferritin. Sel hati

mengandung sejumlah besar protein yang disebut apoferritin, yang

dapat bergabung dengan besi baik dalam jumlah sedikit atau banyak.

c. Hati membentuk zat-zat yang digunakan untuk koagulasi darah dalam

jumlah banyak.

Zat-zat yang dibentuk di hati yang digunakan pada proses koagulasi

meliputi fibrinogen, protrombin, globulin akselerator, faktor VII, dan

beberapa faktor koagulasi penting lainnya. Vitamin K dibutuhkan oleh

9

proses metabolisme hati, untuk membentuk protrombin dan faktor VII,

IX dan X. Bila tidak terdapa vitamin K, maka konsentrasi zat-zat ini

akan turun secara bermakna dan keadaan ini mencegah koagulasi

darah.

d. Hati mengeluarkan atau mengekskresikan obat-obatan, hormon, dan

zat lain.

Medium kimia yang aktif dari hati dikenal kemampuannya dalam

melakukan detoksifikasi atau ekskresi berbagai obat-obatan, seperti Sulfonamid,

Penicillin, Ampicillin, dan Erythromycin ke dalam empedu. Dengan cara yang

sama, beberapa hormon yang di sekresi oleh kelenjar endokrin di ekskresi atau

dihambat secara kimia oleh hati, meliputi tiroksin dan terutama semua hormon

steroid seperti esterogen, kortysol, dan aldosteron. Kerusakan hati dapat

mengakibatkan penimbunan yang berlebihan dari satu atau lebih hormon ini di

dalam cairan tubuh dan oleh karena itu menyebabkan aktivitas berlebihan dari

sistem hormon.

2.3 Obat Acetaminophen

Acetaminophen atau paracetamol merupakan obat yang paling laku dan

paling banyak dikonsumsi orang selain Amoxicillin. Parasetamol (asetaminofen)

10

merupakan metabolit aktif dari fenasetin yang mempunyai efek analgesic dan

antipiretik, yaitu efek untuk menghilangkan nyeri tanpa menghilangkan kesadaran

dan menurunkan temperatur tubuh saat panas. Acetaminophen dapat

menghasilkan nekrosissel-selcentrilobular dalam hati ketika mendapatkan dosis

yang berlebih (Reid et al., 2004). Alasan tersebut juga menjadikan parasetamol

sebagai salah satu obat yang paling sering menyebabkan kematian akibat

keracunan (self poisoning) (Maulana, 2010).

Acetaminophen dapat mengurangi kadar metabolit prostaglandin dalam

urin tetapi tidak mengurangi sintesis prostaglandin oleh trombosit darah atau oleh

mukosa lambung. Karena acetaminophen adalah inhibitor lemah in vitro dari

cyclooxygenase(COX) -1danCOX-2, dan penelitian terbaru menunjukkan bahwa

obat ini lebih selektif menghambat COX-2. Meskipun mempunyai aktivitas

antipiretik dan analgesik, tetapi aktivitas anti inflamasinya sangat lemah karena

dibatasi beberapa faktor, salah satunya adalah tingginya kadar peroksida dapat

lokasi inflamasi. Hal lain, karena selektivitas hambatannya pada COX-2, sehingga

obat ini tidak menghambat aktivitas tromboksan yang merupakan zat pembekuan

darah (Botting, 2000)

Menurut Farmakope Indonesia edisi Ketiga tahun 1979, Acetaminophen

mengandung tidak kurang dari 98.0% dan tidak lebih dari 101.0% C8H9NO2

terhadap zat yang telah dikeringkan. Acetaminophen memiliki pemerian hablur

atau serbuk hablur putih, tidak berbau, dan rasa pahit. Larut dalam 70 bagian air,

dalam 7 bahian etanol (95%) P, dalam 13 bagian aseton P, dalam 40 bagian

gliserol P, dan dalam 9 bagian propilenglikol p, larut dalam larutan alkali

hidroksida. Timbal tidak lebih dari 10 bpi. Suhu lebur 169oC sampai 172oC. Susut

pengeringan tidak lebih dari 0,5%. Sisa pemijaran tidak lebih dari 0,1%.

Penetapan kadar dilakukan dengan cara penetapan kadar nitrogen, menggunakan

300 mg yang ditimbang saksama dan 8 ml asam sulfat bebas nitrogen P. Dimana,

1 ml asam sulfat 0,1N setara dengan 15,116 mg C8H9NO2. Penyimpanan dalam

wadah tertutup baik, terlindung dari cahaya.

Parasetamol di Indonesia lebih dikenal dibandingkan dengan nama

asetaminofen, dan tersedia sebagai obat bebas (Maulana, 2010). Obat ini popular

11

sejak 1949 setelah diketahui merupakan metabolit aktif utama dari asetanilid dan

fenasetin. Sifat farmakologis yang ditoleransi dengan baik, sedikit efek samping,

dan dapat diperoleh tanpa resep membuat obat ini dikenal sebagai analgesik yang

umum di rumah tangga (Maulana, 2010).

Pemberian acetaminophen secara oral dengan penyerapan yang cepat dan

hampir sempurna di saluran pencernaan. Penyerapan dihubungkan dengan tingkat

pengosongan lambung, dan konsentrasi dalam plasma mencapai puncak dalam 30

sampai 60 menit (Maulana, 2010).Waktu paruh dalam plasma 1 sampai 3 jam

setelah dosis terapeutik dengan 25% acetaminophen terikat protein plasma dan

sebagian dimetabolisme enzim mikrosom hati (Maulana, 2010). Hati merupakan

tempat metabolism utama parasetamol. Didalam hati, 60% dikonjugasikan dengan

asam glukuronat, 35% asam sulfat, dan 3% sistein; yang akhirnya menghasilkan

konjugat yang larut dalam air serta diekskresi bersama urin. Jalur konjugasi

pertama (terutama glukuronidasi dan sulfasi) tidak dapat digunakan lagi ketika

asupan acetaminophen jauh melebihi dosis terapi dan sebagian kecil akan beralih

ke jalur sitokrom P450(CYP2E1) (Maulana, 2010).

Metabolisme melalui sitokrom P450 membuat acetaminophen mengalami

N-hidroksilasi membentuk senyawa antara, N-acetyl-para-

benzoquinoneimine(NAPQI), yang sangat elektrofilik dan reaktif. Dalam dosis

terapi, NAPQI didetoksifikasi oleh glutathione (GSH) secara efisien. Dalam dosis

yang berlebih, GSH mengalami deplesi (penipisan) dan NAPQI berikatan secara

kovalen pada protein untuk membentuk aduksi protein. Ikatan kovalen antara

NAPQI dengan protein merupakan korelasi yang baik dari toksisitas aminophen

(Reid et al., 2004).

Pada beberapa tahun terakhir ini juga diketahui bahwa perixonitrit

dihasilkan di hepatosit yang mengalami nekrosis onkotik saat terjadi overdosis

acetaminophen (Hinson et al., 1998; Knight et al., 2001). Peroxinitrit merupakan

mediator penting dalam mekanisme kerusakan sel dan juga merupakan mediator

yang bertanggung jawab dalam kerusakan mtDNA. (Cover et al., 2005)

12

BAB III

PEMBAHASAN

3.1 Mekanisme Kerja Mitokondria

Organel mitokondria merupakan organel penting yang berfungsi sebagai

penghasil energidalam proses metabolisme.Proses-proses yang terjadi dalam

mitokondria antara lain oksidasi asam lemak dan siklus kreb. Oksidasi asam

lemak terjadi pada membran dalam mitokondria. Tahapan yang terjadi pada

oksidasi asam lemak atau fosforilasi oksidatif sampai pembentukan ATP , yaitu:

a. Perpindahanelektrondarisenyawa NADH (Kompleks I) dan suksinat

(Kompleks II) ke CoQ

b. Transfer elektron ke kompleks III dan pereduksi.

c. Elektron dari komplek III ditransferkesitokrom C

d. Kemudian elektron dibawakekompleks IV membrane dalam mitokondria

dalam rangka pengubahan O2 menjadi H2O.

e. Tahapan terakhir,transfer elektron dari matriks ke ruang membran dalam

mitokondria disertai dengan transpor proton menyebabkan gradien

potensial yang menimbulkan energi. Energi tersebut dapat dipakai

kompleks V untuk membentuk ATP.

Mekanisme kerja mitokondria sangat vital dalam proses metabolisme

dalam hati. Pada umumnya kerusakan pada mitokondria disebabkan oleh mutasi

mtDNA atau gen inti yang langsung berpengaruh terhadapekspresi gen

mitokondria. Kerusakan dapat menyebabkan berkurangnya pembentukan O2- dan

ATP. Sehingga sel akan mengalami penurunan produktivitas dan lama kelamaan

akan mati .

13

Gambar 1 : Proses Metabolisme pada Mitokondria

3.2 Hepatotoxicity

Hepar merupakan organ yang memliki banyak fungsi penting dalam

metabolisme senyawa-senyawa yang masuk dalam tubuh, salah satunya obat-

obatan terutama obat yang diabsorbsi dari traktus gastrointestinal. Oleh karena itu,

hepar sangat rentan terhadap paparan. Kerusakan hati dapat diakibatkan oleh

toksisitas langsung dari obat atau metabolitnya atau sebagai tanggapan

idiosinkrasi pada orang yang memiliki gen khusus yang mempengaruhinya.

Idiosinkrasi sendiri adalah efek abnormal obat yang terjadi pada seseorang akibat

faktor genetik abnormal.

Reaksi hepatotoksik dapat diramalkan tergantung pada takaran dan tidak

tergantung pada induk seperti toksisitas acetaminophen. Toksisitas dimulai pada

awal pemakaian atau setelah beberapa hari pemakaian. Namun dalam beberapa

kasus, hepatotoksik tidak dapat diramalkan ketika reaksi yang terjadi pada saat

obat diubah menjadi metabolit lanjutan yang toksik atau obat tersebut memicu

terjadinya reaksi hiperpeka.

14

Kerusakan hati dapat berupa kematian sel atau nekrosis hepatosit,

kolestatis, dan disfungsi hati. Hepatotoksik lebih sering terjadi apabila hati kita

sudah mengalami kerusakan akibat hepatitis. Beberapa obat seperti

acetaminophen dapat menimbulkan risiko terhadap toksisitas hati.

3.3 Kerusakan Mitokondria akibat Obat Acetaminophen

Acetaminophen merupakan obat yang dimetabolit dalam hati.

Acetaminophen termasuk inhibitor siklooksigenasi yang lemah dengan adanya

hidrogen peroksida dengan konsetrasi yang tinggi yang dihasilkan oleh neutrofil.

Pada umumnya acetaminophen diberikan per oral dengan tujuan agar diserap

dengan cepat dan hampir sempurna di saluran pencernaan. Sebagian besar akan

dimetabolisme oleh enzim mikrosom hati.Hati sendiri merupakan organ yang

bertugas untuk memetabolisme senyawa obat yang masuk ke dalam tubuh. Oleh

karena itu, hati terdiri dari banyak sel yang mengandung Mitokondria.

Metabolisme dalam hati menghasilkan konjugat yang terdiri dari 60%dikonjugasi

dengan asam glukuronat, 35% dikonjugasi dengan asam sulfat, dan 3%

dikonjugasi dengan sistein, yang pada akhirnya menghasilkan konjugat yang larut

dalam air.

Ketika Acetaminophen diberikan melebihi dosis terapi, maka jalur

konjugasi pertama tidak dapat digunakan lagi dan sebagian kecil beralih ke jalur

Sitokrom P-450 yang memacu terbentuknya radikal bebas superoksida (O2) yang

dinetralisir oleh superoksida dismutase (SOD) menjadi H2O2, suatu Reactive

Oxygen Species (ROS) yang tidak begitu berbahaya.

Pada keadaan normal, senyawa antara ini dieliminasi melalui konjugasi

dengan glutathione (GSH). Senyawa tersebut berikatan dengan gugus sulfhidril

yang dimetabolisme kembali menjadi asam merkapturat. Kemudian senyawa

tersebut dieksresi melalui urin. Ketika terjadi kelebihan dosis Acetaminophen,

kadar GSH rendah. Sehingga kemungkinan NAPQI yang sangat elektrofilik dan

reaktif untuk berikatan secara kovalen dengan makromolekul sel dan

menyebabkan disfungsi berbagai sistem enzim semakin besar. Ikatan kovalen

15

yang terbentuk antara NAPQI dan makromolekul sel pada gugus tiol protein dan

kerusakan oksidatif juga merupakan patogenesis utama terjadinya nefropati

analgesik

Penurunan jumlah GSH secara tidak langsungdapat menimbulkan

terjadinya stres oksidatif akibat penurunan proteksi antioksidan endogen

(antioksidan enzimatik), yang juga dapat menyebabkan terjadinya peroksidasi

lipid. Peroksidasi lipid merupakan suatu proses autokatalisis yang mengakibatkan

kematian sel.

Produk akhir peroksidasi lipid di dalamtubuh adalah malondialdehid

(MDA). Selain itu, reaksi pembentukan NAPQI akibat detoksifikasi oleh sitokrom

P450 memacu terbentuknya radikalbebas superoksida (O2) yang dinetralisir oleh

superoksida dismutase (SOD) menjadi H2O2, suatu Reactive Oxygen Species

(ROS) yang tidak begitu berbahaya. Peroksidasi lipid dan Reactive Oxygen

Species (ROS) dapat menimbulkan jumlah radikal yang melebihi batas

kemampuan tubuh, disebut juga sebagai stres oksidatif. Stres oksidatif dapat

menimbulkan kematian sel dan memicu terjadinya penuaan dini.

Indikasi pemberian acetaminophen adalah sebagai analgesik

danantipiretik. Nyeri akut dan demam dapat diatasi dengan 325-500 mg empat

kali sehari dan secara proporsional dikurangi untuk anak-anak. Toksisitas

parasetamol terjadi pada penggunaan dosis tunggal 10 sampai 15 gr (150 sampai

250 mg/kg BB); dosis 20 sampai 25 gr atau lebih kemungkinan menyebabkan

kematian. Akibat dosis toksik yang paling serius adalah nekrosis hati. Sekitar 10%

pasien mengalami keracunan dan tidak mendapatkan penanganan khusus

mengalami kerusakan hati yang parah. Sebanyak 10-20% di antaranya akhirnya

meninggal karena kegagalan fungsi hati.

16

BAB IV

PENUTUP

4.1 Kesimpulan

Adapun kesimpulan dari makalah ini adalah sebagai berikut

1. Mitokondria merupakan organel sel yang memiliki fungsi sebagai

tempat terjadinya respirasi sel.

2. Acetaminophen atau parasetamol mempunyai efek analgesic dan

antipiretik yaitu efek untuk menghilangkan nyeri tanpa

menghilangkan kesadaran dan menurunkan temperature tubuh saat

panas.

3. Acetaminophen adalah obat yang bersifat hepatotoksik. Adapun

yang menyebabkan acetaminophen dapat merusak sel adalah

pembentukan NAPQI akibat detoksifikasi oleh sitokrom P450

memacu terbentuknya radikal bebas superoksida (O2) yang

dinetralisir oleh superoksida dismutase(SOD) menjadi H2O2, hal

ini menimbulkan stres oksidatif. Stres oksidatif dapat menimbulkan

kematian sel dan memicu terjadinya penuaan dini.

4.2 Saran

Penggunaan acetaminophen haruslah dengan dosis yang tepat. Obat ini

tidak boleh digunakan untuk jangka waktu yang lama karena akan

menyebabkan kerusakan mitokondria pada sel hati.

17

DAFTAR PUSTAKA

Botting, R. M. (2000). Mechanism of action of acetaminophen: is there a cyclooxygenase 3?.Clinical Infectious Diseases, 31(Supplement 5), S202-S210.

Cover, C., Mansouri, A., Knight, T. R., Bajt, M. L., Lemasters, J. J., Pessayre, D., &Jaeschke, H. (2005). Peroxynitrite-induced mitochondrial and endonuclease-mediated nuclear DNA damage in acetaminophen hepatotoxicity.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 315(2), 879-887.

Reid, A. B., Kurten, R. C., McCullough, S. S., Brock, R. W., & Hinson, J. A. (2005). Mechanisms of acetaminophen-induced hepatotoxicity: role of oxidative stress and mitochondrial permeability transition in freshly isolated mouse hepatocytes. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 312(2), 509-516.

Maulana, A. I. 2010. Pengaruh EkstrakTauge (PhaseolusRadiatus) terhadap Kerusakan Sel Ginjal Mencit (MusMusculus) yang Diinduksi Parasetamol. SKRIPSI Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

18