Interakcija imunskog i neuroendokrinog sistema

“Šesto” čulo 1984 Blalock predložio da imunski sistem ima senzornu ulogu: ‘‘šesto čulo’’ -

detektuje stvari koje organizam ne može da čuje, vidi, omiriše, okusi i dodirne Imunski sistem detektuje patogene, tumore, alergene (velika senzitivnost i

specifičnost) Posledično kao senzorni organ treba da signalizira i mobiliše organizam da

odgovori na ove izazove! Kako? Komunikacijom unutar svojih ćelija i sa drugim ćelijama

12

3

4 5

6

Komunikacija ćelija je osnova života!!!

• Za nesmetano funkcionisanje svih fizioloških procesa u organizmu, neophodno je da svih oko 60 triliona ćelija u organizmu komunicira.

• Ova kompleksna komunikacija se odvija putem

1. Citokina indirektno vezivanjem za njihove receptore na ciljnim ćelijama

2. Ćelijskih adhezivnih molekula direktno

5

Regulacija na sistemskom nivou • Regulacija mreže neuroendokrinoimunskog sistema: Nervni i endokrini regulišu imunski sistem. Imunski sistem reguliše nervni i endokrini sistem.

Neuroendokrinoimunologija• Tenkoff 1899 – nervi ulaze u limfni čvor• Loper & Crouzon 1904 – leukocitoza posle

injeciranja adrenalina • Ishigami 1919 – stres i infekcija• Metalnikov 1920 – imunski sistem• Euler 1946 – norepinefrin izolovan iz slezine • 70-80’ – citokini i hormoni su u komunikaciji• Sterenberg 1989 – stres i autoimunske bolesti

Neuroimunomodulacija• Nervna inervacija imunskih organa

• Nervni, endokrini i imunski sistem– dele zajedničke receptore i peptide

• Ključna oblast je hipotalamus– Hipotalamička kontrola autonomonog nervog sistema– Hipotalamička kontrola hipofize– Hipotalamička kontrola imunskog sistema

Neuroendokrini sistem

Imunski sistem

Različiti putevi, molekuli, hormoni

Neuroendokrini putevi – hormoni hipotalamno-hipofizno-

adrenalna osa (HHA)

Glukokortikoidi

Nervni putevi – neuropeptidi i neurohormoni simpatičkog i

parasimpatičkog nervnog sistema

Reciprocitet imunskog i neuroendokrinog sistema

Ćelije imunskog i neuroendokrinog sistema dele signalne molekule i receptore

Hormoni i neuropeptidi menjaju funkciju imunskog sistema

Imunski sistem je inervisan simpatičkim nervnim vlaknima koja su u direktnom kontaktu sa limfocitima i makrofagima

Citokini produkovani od strane ćelija imunskog sistema utiču na funkciju nervnog i endokrinog sistema

• Neuropeptidi uglavnom inhibiraju proliferaciju imunskih ćelija i oslobađaju se tokom epizoda fizičkog i psihološkog stresa koji može da indukuje supresiju imunskog sistema

• Alfa i beta adrenergički receptori se nalaze na limfocitima i makrofagima

• Aktivacija simaptičkog nervnog sistema dovodi do lekocitoze, limfopenije, supresije aktivnosti NK ćelija. U ovoj situaciji aktivacija beta adrenergičkih receptora na limfocitima inhibira njihovu proliferaciju i rezultat je supresija imunskog odgvoora

neuroendokrinisistem

Proveriti i balansirati

HOMEOSTAZA = ZDRAVLJE

Imunski sistem

1

•CNS može da utiče na imunski sistem posredstvom autonomnog nervnog ili neuroendokrinog sistema

•Autonommni nervni sistem kontroliše nezavisne aktivnosti kao što je cirulacija krvi, treptanje i jedna komponenta je simpatički (noradrenergični) sistem.

•Simpatička nervna vlakna inerviraju primarne (timus i kostna srž) i sekundarne (limfni čvorovi i slezina) limfoidne organe.

•Norepinefrin je neurotransmiter koji se oslobađa iz simpatičkih nervnih vlaka i receptori za norepinefrin su detektovani na različitim ćelijma imunskog sistema

•Norepinefrin ima brojne efekte na imunski sistem.

2

3

Neuroendokrina modulacija imunskog sistema

Kostna srž• Nema dovoljno informacija

• Nervni završeci su u parenhimu

• Nervi sazrevaju pre razvoja imunskih ćelija

• Sazrevanje imunskih ćelija je zavisno od nervnih završetaka?

Timus• Timus je inervisan duž krvnih

sudova simpatičkim sistemom

• Vaskulatura u kortikomedularnom delu je bogato inervisana (migracija)

Slezina• Najvećim delom inervacija slezine je simpatička• Inervacija bele pulpe • Simpatička inervacija PALS • Nema inervacija B folikula i crvene pulpe

Limfni čvorovi• Noradrenergična

vlakna u korteksu u parakorteksu (T ćelije)

• Nema inervacije medule i germinalnih centara (B ćelije)

•Jedan važan aspekt neuroendokrinoimunske ose je njen značaj u bolesti

•Imunski sistem je uključen u patogenezu brojnih bolesti centralnog i perifernog nervnog sistema kao što su multipla skleroza , Guilllain-Barre sindrom, Mijastenia gravis.

•MS je inflamatorna demijalinizirajuća bolest. Genetski, sredinski i autoimunski faktori imaju ulogu u patogenezi. Studije na animalnom modelu EAE ukazuju da su Th1 i Th17 citokini kritični medijatori inflamacije kao i da antitela imaju ulogu. MHC II aleli: DR15 i DQ1 su povezani sa MS.

•Mijastenija gravis je bolest koja zahvata neuromišičnu sinapsu uzrokujući slabost voljnih mišića. Ciljni antigen je AChR i autoantitela su detektovana kod oko 90% bolesnika.

•Guillian-Barre sindrom je akutna demijenizujuća bolest perifernog nervnog sistema. Brojni virusi i bakterije indukuju početak bolesti. Smatra se da je ova bolest primarno posredovana antitelima.

Centralni nervni sistem Imunski sistem

citokini

Regulacija neuroendokrinog sistema

podložnost otpornostAutoimuns

keInflamatorn

eInfektivne Alergijske

BOLESTI

Anti-inflamatorni i imunosupresivni glukokortikoidi

Stres, fiziologija i funkcijaEnvironmental stress

Nervous system Immune system

Endocrine system

Emotional stress Xenobiotics

Physiology / Function

Akutni i kontinuirani psihosociološki stres utiče na cirkulaciju i aktivnost imunokompetentnih ćelija oslobađanjem neuroendokrinih medijatora

Glavni neuralni eferentni putevi preko kojih stres može da delije na periferne imunske funkcije su:1- neokortikalno–simpatičko–imunska osa2- hipotalamo–hipofizno–adrenala imunska osa3- mozak–vagus–holinergički putOni oslobađaju glavne medijatore noradrenalin, kortizol i acetilholin

Ovi hormoni i neurotransmiteri mogu sledstveno da moduliraju inflamatorne procese u autoimunskim bolestima kao što su reumatoidni artritis, multipla skleroza ili kožne bolesti zahvaćene imunskim odgovorom tokom infekcije i mogu da utiču na razvoj tumora

Efekat stresa na imunitet i inflamaciju

Efekat stresa na imunitet i inflamaciju Informacije o prisustvu stresa je procesovano

preko hipotalamusa koji dovodi do oslobađanja CRH, ACTH, NE i eventualno kortizola

NE i kortizol posreduju u diferencijaciji CD4 Th0 Ly prema Th2 humoralnom imunskom i gubitku Th1 ćelijskog odgovora

APĆ produkuju citokine koji posreduju Th1 diferencijaciju međutim prisustvo bakterijskih produkata kao što su LPS koji se vezuje za Toll-like receptor indukuje produkciju IL-1 i IL-6, koji prolaze BBB i indukuju hipotalamus CRH-stres odgovor

Na ovaj način, putem krvi nošen stresor infektivne prirode može da aktivira HHA osu

Th1 efekti su posredovani citokinima IL-12, IL-18,IL-2 i IFNγ i T-Ly i MF

Th2 odgovor je posredovan citokinima IL-4,5,13 i eozinofilima i mastocitima

3.  Citokinski signali Aktivacija limfocita je kompletirana citokinskim

signalima koji vode ka proliferaciji, diferencijaciji i funkcionalnoj aktivaciji ćelija. Citokini mogu da imaju i inhibitornu funkciju (npr. TGF-beta, IFN-gama) ili da uzrkuju apoptozu (npr . TNF)

 a.  Modulacija signala  Neki steroidni hormoni, kateholamini, endorfini/

enkefalini i hemokini su sposobni da modulišu prenos signala sa od membrane ćelije do jedra regulišući Ca2+ influks, cAMP i cGMP.

 b.  Regulacija signala Glukokortikoidi, polni i drugi steroidni hormoni, T3 i

vitamin D3 kontrolišu signalizaciju u limfocitima regulacijom nuklearnih transkripcionih faktora. Ovi steroidni hormoni i T3 imaju i regulatornu ulogu u diferencijaciji ćelija i eliminaciji neželjenih ćelija indukcijom apoptoze

 c.  Lokalna aktivacija hormona Bioaktivni tiroidni i steroidni hormoni se lokalno

stvaraju od neaktivnih prekursora od strane imunocita (npr. T3, E2, androstenediol, androstenetriol i vitamin D3) dok je primarna funkcija drugih (kortikosteroidi, estradiol, progesteron, aldosteron) sistemska imunoregulacija.