Inmunoestimulantes Orales en Pediatria

INMUNOESTIMULANTES ORALES EN PEDIATRIADr. JORGE CARLOS BOLAOS ANCONA

I.- SISTEMA INMUNE

Respuesta Inmune InespecificaVirus CD4 CD4+*

Ag

TH1

LB

Cel. Plasm.

Ig

M G

*Opsonizacion

THO CD4 LB Ig E

Fogocitos 85%

TH2

Cel. Plasm.

CD8 Barreras Fisicas Barreras quimicas CD8 NK Complemento ( via alterna ) LTS ADCC Ag IgG LIC

Respuesta Inmune Especficamacrfago Opsonizacin Ig G TH sIL2

Ig M Cambio de switch

Inhibe a TH2IF

TH 1IL12 CD4+, CD8CD2+, CD3+

Cel B

Cel. Plasm.

CMH II

THInhibe TH1IL10

Maduracin

Ig`s

TH 2

IL2-5

Cel B

Cel. Plasm.

TH cCD4CD8+

CD4+, CD8CD2+, CD3+

Factores mediadores de la inflamacin Reaccin alrgica

Al entrer en contacto con un alergeno se desgranula

Cel. cebada

Ig ENo son liberados, pero se adhieren a la memb.

Activacin de Clulas T: AuxiliaresEl antgeno es procesado Antgeno Macrfago CMH Clase II Monocinas Clula presentadora de antgeno Receptor de clula T auxiliar reconoce al antgeno procesado adems del CMH Clase II Clula T auxiliar en reposo Linfocinas CMH Clase II Pptido antignico Receptor de clula T Protena CD4 Se despliegan el antgeno procesado y el CMH Clase II

Clula T auxiliar activada

R

Clula T auxiliar

Activacin de Clulas T: CitotxicasAntgeno Macrfago CMH Clase II Monocinas Clula T auxiliar en reposo Receptor de clula T auxiliar en reposo reconoce al antgeno procesado adems de CMH Clase II El antgeno es procesado Se despliegan el antgeno procesado y CMH Clase II

Linfocinas Clula T auxiliar activada CMH Clase I Antgeno procesado y CMH Clase I Clula infectada Antgeno (virus)CMH Clase I Protena CD8 Clula T Citotxica

La clula T citotxica es activada

Clula infectada

Clula T citotxica activada Antgeno procesado (protena viral) La clula muere Clula T citotxicaR

Pptido antignico

Receptor de clula T

Inmunidad de las mucosas. Ha sido virtualmente ignorada porque se conoca poco sobre cmo funciona. Se localiza en las superficies mucosas (el epitelio del intestino, la cavidad bucal y los tractos respiratorios y urinarios), consta de una rea total de aproximadamente 400 m2 que forma una importante interfase protectora entre el husped y la amenaza patognica. La presencia de una poblacin adecuada de anticuerpos en la mucosa es esencial porque en su defecto, su humedad, y superficie clida presentaran un medio ideal para el crecimiento bacteriano.

Inmunidad de las mucosas (cont). De manera que este mecanismo no solo protege en el sitio de un inmediato ataque de un agente infeccioso sino que tambin proporciona a otras superficies mucosas, glndulas salivales y lacrimales con un mecanismo efectivo de defensa local inespecfico.

Un antgeno ingerido provoca una respuesta inmune al estimular a las clulas inmunocompetentes concentradas en las placas de Peyer en la pared intestinal.

Esto conduce a.:Sntesis de IgA. Distribucin en la circulacin general. Asociacin con componentes secretores. Y finalmente, su expresin como IgAs por sta y otras membranas mucosas, las glndulas salivales y las lgrimas.

II.- INFECCIONES RESPIRATORIAS AGUDAS Y RECURRENTES Epidemiologa y Clnica

INFECCION DE LA VIA RESPIRATORIA, La Pandemia Olvidada1. 1900,000 muertes de nios alrededor del mundo en al ao 2000. 2. Causa de muerte en el 19% de los nios menores de 5 aos. 3. 8.2% de incapacidad y mortalidad prematuras. 4. Principal causa de morbilidad en pases desarrollados y en vas de desarrollo. 5. Responsable de la mayora de das de ausentismo escolar y laboral.

En los pases en desarrollo, las infecciones respiratorias agudas (IRA) son la principal causa de morbilidad y llevan al 50% de las consultas mdicas, el 30% de las ausencias laborales y el 75% de las prescripciones de antibiticos.

WHO. Acute respiratory infections: the forgotten pandemic. Bull World Health Organ. 1998;76(1):101-3, 105-7.

En Mxico nios de 1.5 a 4 aos cuidados en su hogar tuvieron una incidencia de 6 IRA en un ao con una mediana de 40 das enfermos.

Flores Hernandez S, et al. The day care center as a risk factor for acute respiratory infections. Arch Med Res. 1999;30:216-23.

En Mxico nios de 1.5 a 4 aos que fueron a la guardera tuvieron una incidencia de 14 IRA en un ao con una mediana de 74 das enfermos.


Variacin Estacional de la incidencia de IRA

Episodios por nio / mes

Guardera

Casa


En otro estudio en guardera en Mxico con nios de 45 das a 4 aos con un seguimiento total de 9090 nios/da, la incidencia de IRA fue de 10.35 infecciones por nio/ao, con una incidencia de otitis de 0.36 por nio/ao y de bronquiolitis de 0.12 por nio/aoNandi-Lozano E, Espinosa LE, Vinas-Flores L, Avila-Figueroa C. Acute respiratory infections in children attending a child day care center. Salud Publica Mex. 2002 May-Jun;44(3):201-6

III.- INMUNOESTIMULANTES ORALES Y TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS.

INMUNOESTIMULANTESEl termino inmunoestimulante se refiere a los compuestos que producen un estado de inmunidad no especfica expresada como un aumento en la resistencia a la infeccin o al crecimiento tumoral.

Vacunacin Vs InmunoestimulacinVacunacin =- Respuesta inmune especfica en relacin con un microorganismo especfico. - Provee una memoria inmunolgica.Vacunacin Respuesta primaria de anticuerpos Infeccin Respuesta secundaria de anticuerpos

Respuesta de anticuerpos

Y

Y Y Y Y YTiempo

Vacunacin Vs InmunoestimulacinInmunoestimulacin := potencializacin de reacciones inmunolgicas contra diversos agentes patgenos (bacterias, virus, parsitos)

Respuesta inmune no especficaNmero y actividad de macrfagos - fagocitosis - presentacin de antgenos

Respuesta inmune especficaActividad de linfocitos T cooperadores (T4) Clulas NK Linfocitos T citotxicos Linfocitos B y Sntesis de anticuerpos

INMUNOESTIMULANTES EN MEXICO inmunoestimulantes de extractos bacterianos: OM-85 BV (Broncho-Vaxom); LW50020 (Luivac y Paspat);Munostin; Pulmonarom;Pulmotabs fracciones membranales y ribosomas de bacterias: [D53 (Ribovac)], glucoprotenas de Klebsiella pneumoniae [RU41740 (Biostim)] extractos de plantas:[extracto de Pelargonium sidoides (Umckaloabo)], productos de sntesis AM3 (glicofosfopeptical, inmunofern AM3) pidotimod (Adimod).

Composicin de OM 85 BVFracciones inmunognicas de 8 bacterias comnmente responsables de enfermedades respiratorias - Haemophilus influenzae - Diplococcus pneumoniae - Moraxella (Neisseria) catarrhalis - Klebsiella pneumoniae - Klebsiella ozaenae - Streptococcus pyogenes - Streptococcus viridans - Staphylococcus aureus

Especie de bacteria Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridans Streptococcus viridans Streptococcus viridans Streptococcus pyogenes Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae Klebsiella ozaenae Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Moraxella catarrhalis Moraxella catarrhalis Moraxella catarrhalis

cepa segn cdigo seg c internacional NCTC 8647 NCTC 7465 NCTC 7466 NCTC 7978 NCTC 10319 I-046 I-047 I-048 NCTC 8191 NCTC 204 NCTC 5056 NCTC 5050 I-049 I-050 I-051 I-052 I-053 I-054 NCTC 3625 NCTC 3622 I-045

OM 85 BV tiene ocho especies de bacterias y 21 cepas.Bessler WG, Sedelmeier E. Biological activity of bacterial cell wall components. Immunogenicity of an immunostimulating bacterial extract. extract. Arzneimittelforschung. 1993 Arzneimittelforschung. Apr;43(4):502-7. Apr;43(4):502-

Mecanismo de accin de OM 85 BVActividad de linfocitos T cooperadores (T4) Clulas M Linfocitos B Inmunoglobinas S-IgA

ESTIMULACION DEL SISTEMA INMUNITARIO

Linfocitos T citotxicos

TLAI* (Placas de Peyer) Clulas NK

TLAB* ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Y ANTIVIRAL

OM-85 BV Nmero y actividad de macrfagos* TLAI: Tejido Linfoide Asociado con Intestino * TLAB: Tejido Linfoide Asociado con Bronquios

Estudios farmacolgicos con OM 85 BVHan mostrado un incremento significativo en: - Actividad de macrfagos -Expresin de molculas de adhesin por macrfagos -Nmero y actividad de linfocitos T - IgA secretoria

EFECTO INMUNOMODULADOR DEL OM-85. La eficacia de OM-85 en las infecciones respiratorias (bacterianas o virales) se debe a la activacin de la respuesta inmune innata, y a su capacidad de equilibrar de manera inespecfica la relacin Th1/Th2 hacia Th1, (Huber y col., 2005). In vitro, OM-85 activa los esplenocitos murinos, trasloca NF-B e induce productos intermedios reactivos de nitrgeno a travs de TLR-4 de macrfagos murinos, y produce inmunoestimulacin sobre IgG e IgA especficas contra bacterias, con un ligero sesgo hacia la respuesta Th1. In vivo, en un modelo de sensibilizacin con ovoalbmina, aumenta la produccin de IFN- y disminuye los niveles de IL-4 en sobrenadantes del bazo. La inmunoproteccin en seres humanos se debe a sus propiedades equilibrantes Th1

OBJETIVOS DEL OM-85 Alyanakian y col., 2006 y Huber y col., 2005, han mostrado que el primer receptor blanco son los Toll Like Receptors, principalmente TLR-4 y TLR-2, de las clulas presentadoras de antgenos, macrfagos y clulas dendrticas (CD). (Zelle-Rieser y col., 2001) (Byl y col., 1998). Bowman y Holt (2001) confirmaron que OM-85 acta en el sistema inmunitario innato madurando (sensibilizando) al sistema inmunitario en animales recin nacidos.

EFECTO INMUNOMODULADOR DEL OM-85. Algunos autores informaron el efecto Th1 (Byl y col., 1998) (Bowman y Holt, 2001) (Julia y col., 2005). Bowman y Holt (2001) observado en ratas recin nacidas que OM-85 redirige la funcin inmunitaria hacia Th1, con incremento de las respuesta de IgG2b , acompaada del aumento de IFN- y la disminucin de la produccin de IL-4 (tanto policlonal como antgeno-especfica) en el bazo y en los ndulos linfticos.

INVESTIGACIONES INMUNOCLINICAS DE OM-85 OM-85 estimula la produccin de inmunoglobulina IgA secretora en los pacientes con hipogamaglobulinemia y en pacientes sanos. (Puigdollers y col.,1980) y en pacientes con infecciones respiratorias recurrentes (Emmerich y col., 1990), (Lusuardi y col., 1996). Tambin aumentaron los niveles de interfern- y de actividad de macrfagos alveolares (p = 0,03), as como la relacin CD4+/CD8+ (Lusuardi y col., 1996) y en nios aument la inmunorreactividad de las clulas mononucleares sanguneas (Maestroni y Losa, 1984), con una correlacin significativa entre la inmunorreactividad y la reduccin en el nmero de infecciones respiratorias (p < 0,01).

ASMA Y OM-85 Los probiticos (Ogden y Bielory, 2005) y OM-85 podran ser eficaces en el tratamiento y prevencin de la enfermedad atpica. OM-85 impide el desarrollo de respuestas Th2 especficas contra la quinasa C activada por leishmania en ratones sensibilizados, y reduce significativamente la inflamacin de las vas areas (Julia y col., 2002 y 2005). En los experimentos de hiperreactividad de las vas areas, se demostr que OM-85 previene significativamente el desarrollo de hiperreactividad de las vas areas en ratones expuestos a los alrgenos, con reduccin de la infiltracin de eosinfilos y clulas mononucleares y del contenido de eotaxina, IL-4 e IL-6 en los pulmones.

CONCLUSIONES OM-85 El OM-85 administrado por va oral acta a travs de los receptores TLR, estimula las defensas inmunitarias innatas, madura el sistema inmunitario y redirige el equilibrio inmunolgico hacia Th1.

ESTUDIOS CLINICOS OM 85 BV NIOS

Del-Rio-Navarro BE, et al. Allergol Immunopathol (Madr). 2003; 31: 7-13. Del-RioMadr) 7-

Uso de OM-85 BV en Nios que padecen Infecciones Recurrentes del Tracto Respiratorio y Niveles Subnormales de Subclases de IgG


1. Fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y se realiz en la zona metropolitana de la Ciudad de Mxico. 2. Las participantes tenan de 3 a 6 aos y haban sufrido al menos tres IRAs en los seis meses previos y tenan niveles subnormales de subclases de IgG (< percentila 5). 3. Se incluyeron 54 nios en el estudio; 20 pacientes en cada grupo finalizaron el estudio. 4. La duracin del estudio fue de 6 meses. 5. Las pacientes recibieron al azar OM-85 o placebo una cpsula diaria por 10 das al mes por tres meses.Del-Rio-Navarro BE, et al. Allergol Immunopathol (Madr). 2003; 31: 7-13. Del-RioMadr) 7-

Infecciones Respiratorias Agudas7 6

nmero de IRAs

5 4 3 2 1 0 OM 85 BV placebo

Los pacientes con broncho-vaxom padecieron 2.8 1.4 (media DE) IRAs, mientras que los pacientes con placebo tuvieron 5.2 1.5 IRAs. Esto es una diferencia de -2.4 (3.3, -1.5) (IC 95%) p < 0.001 t de Student.Del-Rio-Navarro BE, et al. Allergol Immunopathol (Madr). 2003; 31: 7-13. Del-RioMadr) 7-

Tipo y Frecuencia de Infecciones50

OM 85 BV

nmero de infecciones

40

placebo30 20 10 0

Rinitis

IRA alta

Otitis

Sinusitis

IRA baja


Conclusiones La prevalencia de niveles subnormales de subclases de IgG en nios con IRR es alta (78%) en nuestra poblacin. El tratamiento de los pacientes que sufren IRR y niveles subnormales de subclases de IgG con OM 85 BV reduce significativamente la incidencia de IRAs.


Jara-Perez JV, et al. Clin Ther. 2000; 22: 748-59.

Prevencin Primaria de Infecciones Agudas del Tracto Respiratorio en Nias Usando un Inmunoestimulante Bacteriano: Un Estudio Clnico de Doble Ciego, Controlado con Placebo

Jara-Prez JV, et al. Clin Ther. 2000; 22: 748-59.

Fue un estudio aleatorizado, doble ciego controlado, con placebo y se realiz en la Casa Hogar para Nias del DIF. Las participantes tenan de 6 a 13 aos y haban sufrido ms de tres IRAs en la temporada otoo invierno anterior. Administracin del medicamento Se incluyeron 200 nias en el estudio. 99 pacientes con OM-85 y meses 100 con placebo fueron evaluables. !1x da x10 das

1

!1x da x10 das

2

!1x da x10 das

3

!

4

!

5

!

6

!


IRAs durante el estudio100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Sep

Nmero de IRA

Oct

Novbroncho-vaxom

Dicplacebo

Ene

Feb


Nmero de IRAs por pacientenmero de pacientes

60 50 40 30 20 10 0 0 1

OM 85 BV

placebo

2

3

4

5

Nmero de IRAsJara-Perez JV, et al. Clin Ther. 2000; 22: 748-59.

Tx antibiticos por paciente50nmero de pacientes OM 85 BV placebo

40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5Nmero de Tx con antibiticoJara-Perez JV, et al. Clin Ther. 2000; 22: 748-59.

Eventos por grupo350 300nmero de eventos OM 85 BV placebo

250 200 150 100 50 0 IRA Tx antibitico Das perdidos


Conclusiones: OM 85 BV es efectivo en nios sobreexpuestos. OM 85 BV reduce la incidencia de IRA en un 50%. OM 85 BV tiene un buen perfil de seguridad.


Seguridad y Eficacia de Dos Cursos de OM-85 BV en la Prevencin de Infecciones Agudas del Tracto Respiratorio en Nios Durante un Periodo de 12 Meses

Gutierrez-Tarango MD, et al. Chest. 2001;119: 1742-8. GutierrezChest. 1742-

1. Fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y se realiz en la zona metropolitana de la ciudad de Chihuahua. 2. Las participantes tenan de 1 a 12 aos y haban sufrido ms de tres IRAs en los seis meses previos. 3. Se incluyeron 54 nios en el estudio; 26 recibieron el inmunoestimulante y 28 placebo, todos los pacientes finalizaron el estudio. 4. La duracin del estudio fue de 12 meses. 5. Las pacientes recibieron al azar OM-85 o placebo una cpsula diaria por 10 das al mes por tres meses y el esquema se repiti a los seis meses.


Media del Nmero Acumulado de IRAsIRAs9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Placebo

OM-85


Meses

Media del Nmero Acumulado de Das de Convalecencia por IRAs70 60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Meses OM-85 Das de convalecencia Placebo


Conclusiones: OM 85 BV es eficaz en la reduccin del nmero de IRA en nios. OM 85 BV reduce el nmero de das de convalecencia en los pacientes con IRA. OM 85 BV es una excelente alternativa para reducir la frecuencia de IRA en nios.

Proteccin vs Infecciones ViralesAymard M. Respiration 1994; 61 (Suppl 1): 24-31.% de pacientes que contrajeron infecciones virales 100 80 60 40 20 0

OM 85

placebo

Efectividad en Infeccin ActivaGmez-Barreto D. Allergol et Immunopathol 1998; 26: 17-22. 25 20 15 10 5 0 mejora curacin das

OM 85

placebo

ESTUDIOS CLINICOS OM 85 BV ADULTOS

Efectos de OM 85 en las exacerbaciones y hospitalizaciones en pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC)

Collet J.-P. et al. Effects of an immunostimulating agent on acute exacerbations and hospitalizations in patients with Crhonic Obstructive Pulmonary Disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997;1719-24.

OM 85 BV en pacientes con EPOC Estudio clnico aleatorizado, en doble ciego, controlado conplacebo.

381 pacientes con EPOC:- 191 recibieron OM 85 BV - 190 recibieron placebo

Edad: 58 - 75 aos. Criterios de Inclusin: pacientes con EPOC grave con:- Valor de FEV1 entre 20% y 70% del FEV1 predicho con mejora menor al 15% despus de usar salbutamol - Historia de tabaquismo intenso (1 paquete/da durante 20 aos)

Collet J.-P. et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997

OM 85 BV en pacientes con EPOC

Periodo de Tratmiento y observacin:Periodo de Tratamiento Periodo de Seguimiento

30 das

10 das

20 das

10 das

20 das

10 das

20 das

10 20 days das

0

1 mes

2 meses

3 meses

4 meses

6 meses


OM 85 BV en pacientes con EPOCResultados1. Nmero de episodios de bronquitis aguda

No hubo diferencia significativa en el nmero de episodios entre los dosgrupos (debido a razones metodolgicas: las exacerbaciones fueron registradas retrospectivamente por las enfermeras durante sus visitas periodicas o por contactos telefnicos). Pero


OM 85 BV en pacientes con EPOC

2. Nmero de hospitalizaciones debidas a exacerbaciones800 - 55%p 3 episodios de ITU en los 12 meses previos. Recaida posterior a ITU tratada reinfeccin con micororganismo diferente posterior a ITU tratada.Epidemiology of Urinary Tract Infections: InicIdence, Morbidity and Economic Costs. Betsy Foxman. The Am J of Medcicine, 2002;113(1):5S-13S

FACTORES DE RIESGO PARA ITU Edad: nios y tercera edad Gnero femenino Vida sexual activa Embarazo Pacientes con dao o lesin espinal, diabetes, inmunodeficiencia, antecedente de instrumentacin de la va urinaria (catteres, sondas, etc.). Alteraciones funcionales o estructurales del tracto urinario. Historia previa de ITU. Deficiencia de estrgenos (mujeres post-menopasicas).Epidemiology of Urinary Tract Infections: InicIdence, Morbidity and Economic Costs. Betsy Foxman. The Am J of Medcicine, 2002;113(1):5S-13S

ASPECTOS CLINICOS Infeccin del tracto urinario (ITU): presencia de microorganismos patgenos (100mil UFC) a cualquier nivel del tracto urinario. Clasificacin: anatmica: pielonefritis, uretritis, cistitis, etc. Clnica: sintomtica-asintomtica No complicada: tracto urinario normal, no antecedente de instrumentacin. Complicada: tracto urinario con alteracin estructural o funcional o con antecedente de instrumentacin (habitualmente asintomtica).Epidemiology of Urinary Tract Infections: InicIdence, Morbidity and Economic Costs. Betsy Foxman. The Am J of Medcicine, 2002;113(1):5S-13S

ASPECTOS CLINICOS DE LA ITU Bacteriuria asintomtica (BA): aislamiento de bacterias en la orina en cantidad suficiente (100,000 UFC) consistente con infeccin, pero sin la presencia de signos ni sntomas locales o sistmicos. La BA slo requiere tratamiento antibitico en casos especiales como en las mujeres embarazadas (prevalencia 4-10%) 3.5% de prevalencia en poblacin general.

Epidemiology of Urinary Tract Infections: InicIdence, Morbidity and Economic Costs. Betsy Foxman. The Am J of Medcicine, 2002;113(1):5S-13S

SINTOMATOLOGA DIsuria Polaquiuria Dolor a la miccin Otros: Hematuria Fiebre Los sntomas pueden aparecer sin signos previos .

Etiologa de ITU: E.Coli (80-85%)(2) Klebsiella sp, Proteus sp.(1) Diagnstico de ITU: Clnico: Sntomas + cultivo positivo + factores de riesgo

Tratamiento: Antibitico / Profilaxis antibitica??? Uropatgenos resistentes(1)1.- A Long Term, Multicenter , Double Blind Study of an E. Coli Extract in Female Patients with RUTIs. Bauer et al. European Urology 2005;47:542-548 2.-Bacterial Extract for the Prevention of RUTIs en mujeres embarazadas: a Pilot Study Baertschi et al. Int J Immunotherapy 2003; XIX(1):25-31

TRATAMIENTO DE LA ITUR ITUR requiere tratamiento global para la infeccin actual y para prevenir las recurrencias. Antibiticos (1, 3, 5 or 10 days) slo utiles para infeccin actual. Se ha encontrado una correlacin entre la resistencia a antibiticos y el uso (automedicacin) de antibiticos de espectro cada vez ms amplio por parte del paciente!! (1).

The Lancet 2005. Qu pasar maana?..........(1) Goossens H et al. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. Lancet. 2005; 365: 579-87 (2) Rodriguez-Bano J et al. Epidemiology and clinical features of infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli in nonhospitalized patients. J Clin Microb 2004;42:1089-94 (3 ) Rafique S. et al. Prevalence pattern of community-based and nosocomial urinary treact infection caused by Escherichia coli. Pakistan J Biol. Sci. 2002;5: 494-6.

ITU. TRATAMIENTODosis bajas de antibiticos administradas diariamente o post-coito pueden ser efectivas para prevenir recurrencias de ITU, pero tiene uso limitado secundario a: 1.-Desarrollo de resistencia bacteriana, an a antibiticos de nueva generacin. 2.- Disminucin de la respuesta del husped al tratamiento antibitico. Una alternativa de tratamiento lo es la administracin oral de un agente inmunoteraputico que previene la recurrencia de ITU, pero sin los efectos secundarios que presenta la administracin crnica de antibiticos.A Long Term, Multicenter , Double Blind Study of an E. Coli Extract in Female Patients with RUTIs. Bauer et al. European Urology 2005;47:542-548

SECUELAS DE ITUR O NO TRATADA Cicatrices renales. Dao renal. Alto costo individual, familiar. Alto costo en salud pblica.

Epidemiology of Urinary Tract Infections: InicIdence, Morbidity and Economic Costs. Betsy Foxman. The Am J of Medcicine, 2002;113(1):5S-13S

TRATAMIENTO DE LA ITU

NUEVOS ABORDAJES TERAPEUTICOS MEJORAR EL SISTEMA DE DEFENSA DEL HUESPED

Manejo de las Infecciones recurrentes del tracto urinarioRecomendaciones de EAU (European Association of Urology)

OM-89

ITU Recurrente 40-50% de todas las mujeres tienen una ITU una vez en su vida 20% tiene otra ITU 30% tiene una ITU adicional 80% tiene recurrencia

Paciente blanco: Cistitis recurrenteUna de las indicaciones ms frecuentesCistitis aguda : 40 50% de las mujeres

10 - 20% de mujeres con cistitis recurrente +GESTACIN MENOPAUSIA-Susceptibilidad incrementada - Riesgo de parto prematuro - Riesgo de RN de bajo peso < 2.5 Kg La deficiencia de estrgenos favorece la colonizacin de la vagina por E.coli2-4 veces ms frecuente + riesgo incrementado de complicaciones renales

PACIENTES DIABTICAS

ABUSO ANTIBITICO ANCIANAS

Resistencia incrementada a antibiticos Mayor incidencia (10-20%) en las ancianas

ITU Recurrente 3 episodios no complicados / ao Factores genticos / comportamiento Adherencia de E.Coli a las clulas epiteliales Profilaxis luego de la actividad sexual Profilaxis antibacteriana al acostarse(dosis baja, largo plazo)

Factores de adherencia & virulencia Pili o fimbrias Antgeno K protege las bacterias de la destruccin por fagocitosis La hemolisina producida por E.Coli incrementa el riesgo de Infeccin Urinaria Alta IgA secretora se une a los antgenos bacterianos y los protege de la adherencia a la mucosa

ITU recurrente - tratamientoTMP-SMX : 40-200 mg/ da, 3X/ sem Nitrofurantona : 100 mg/ da Cefalexina Norfloxacino Ciprofloxacino : 125-250 mg/ da : : 200 mg/ da 125 mg/ da

Cistitis Aguda no complicadatratamiento gua de la EAU

Antibiticos por 3 das(Dosis nica generalmente es menos efectiva)

Antibitico de 1a lnea: trimetoprima-sulfametoxazol (Bactrim)O fluoroquinolonas en caso de resistencia al Bactrim > 20%

Incremento de resistencia a antibiticos- Bactrim > 20% - Fluoroquinolonas > 10%EAU guidelines

Mtodos profilcticos alternativos Acidificacin de la orina Incrementar la diuresis Jugo de arndanos Aplicacin vaginal de lactobacilli Extractos de E.Coli Inmunoestimulantes

Cistitis recurrentetratamiento guas EAU

Profilaxis con antibiticos- AB baja-dosis: AB ingerido al acostarse por 6 m. 1 ao - Cuando se descontina, an despus de largos perodos, ~60% de las mujeres se re-infecta en 3 4 meses - Una medida alternativa es la profilaxis post-coital

Mtodos profilcticos alternativosOM-89 reduce la frecuencia de las infecciones recurrentes &disminuye el grado de bacteriuria en los pacientes parapljicosEAU guidelines

V.- INMUNOESTIMULANTES ORALES Y TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO.

OM-89Manejo de infecciones recurrentes del tracto urinario

OM-89Caractersticas Extracto bacteriano. Producto biotecnolgico. Ms de 2000 pacientes en los ensayos clnicos publicados. Utilizado en 32 pases.

OM-89 CaractersticasCpsula de 6 mg de lisados bacterianos liofilizado de Escherichia Coli18 cepas de E. coli lisada que con mayor frecuencia son responsables de las ITUs. 9 cepas originalmente de los Coleccin Nacionalde Tipos de Culivos (NCTC)

en Londres

9 cepas originales de la Colecin Nacional de Cultivos de Microorganismos del Instituto Pasteur en ParsPreparacion del medio de cultivo

OM-89 Mecanismo de accin Por qu OM 89 disminuye el riesgo de infecciones recurrentes del tracto urinario? OM 89 Acelera la fagocitosis de bacterias, como lo demuestra el estudio de Marchant: Adhesion Molecules in Antibacterial Defenses: Effects of Bacterial ExtractsRespiration 1992;59(suppl 3):24-27

OM-89Mecanismo de accinOM-89: inmunostimulacinActivacin de inmunidad innata principalmente via TLR 4 (Toll-like receptor 4)receptores de membrana (CPAs) unindose a la molcula extraa considerada como seal de peligro

Estimulacin de actividad fagoctica de macrfagos / neutrfilos Incremento de la maduracn de clulas dendrticas Incremento de molculas de adhesin sobre la superficie del neutrfilo Induccin de la produccin FNT & IL12 por los macrfagos Increamento de la produccin de INF por las clulas T.Van Pham, 1990, J Biol Resp Modifiers, 9, 231-240 (macroph in vitro) Nauck, 1991, Int J Exp clin Chemother, 4, 1, 1-11 (neutroph in vivo) Kockertz, 1990, Drug Res, 40, 2, 9, 1068-72 (TNF macropg in vitro) Huber 2000, Int J Immunopharmacol, 22, 57-68 & 1103-11 (INFg)

A nivel digestivo en las Placas de PeyerChiavaroli, 2006, Biodrugs, 20,3,141-49 (TLR, TNF, IL12) Bessler, 2006, submitted (TLR4) Marchant, 1992, Respiration, 59 suppl 3, 24-27 (neutroph adhesion) Schmidhammer, 2002, Urology, 60, 3, 521-6 (DCs)

OM-89Mecanismo de accin OM-89: inmunoestimulacinActivacin de la inmunidad adaptativa Estimulacin de proliferacin y actividad de clulas T & B. Incremento dela IgA & IgG E.coli-especfica en el suero y la mucosa 1) Activacin a nivel digestivo en las placas de Peyer 2) Migracin de linfocitos T & B especficamente estimulados en todo los Tejidos Linfoides Asociados a Mucosas en Tejido Linfoide Asociado a Mucosa UrinariaHuber, 2000, Eur J Med Res, 5, 101-109 (T cell in vitro) Huber 2000, Int J Immunopharmacol, 22, 57-68 & 1103-11 Baier, 1997 (Ig mice) Van Pham, 1990, J Biol Resp Modifiers, 9, 231-240 (B cell in vitro) Schmidhammer, 2002, Urology, 60, 3, 521-6 (Tcell)

Activacin de Clulas B para Producir Anticuerpos

Anticuerpo circulante Antgeno

Antgeno

Receptor de clula B antgeno especfico El antgeno es procesado CMH Clase II

Se despliegan CMH Clase II y antgeno procesado

Clula presentadora de antgeno

Clula B Clula presentadora de antgeno

Linfocinas Clula T auxiliar activada

Anticuerpos

Clula plasmtica

R

Efectos de OM-89 Sobre sistema inmune de defensa

0M-89

OM-891) Absorcin de los componentes de E. coli

CPAsMacrf - DCs

Activacin T helper

GALTPlacas de Peyer Activacin de linf B

2) Estimulacin de CPAs por medio de Receptores Toll-like Estimulacin de Inmunidad innata

2bis) Activacin de la fagocitosis en las CPAs 3) Activacin T helper Induciendo la produccin de Ig por clulas BEstimulacin de la inmunidad adaptativa

Activacin de CPAs

Activacin de linf T

bis4) Migracin de linfocitos B y T estimulados al MALT ie al tracto urinario 5) Proteccin inmune local con secrecin de IgAs especfica para las 18 cepas de E.coli

Secrecin de IgAs VejigaActividad anti bacteriana

5

Tejido asociado a la mucosa urinaria

OM-89Mecanismo de accinAdministracin Oral repetida de OM-89 a ratones0 ,4

0 ,3OD 490 nm

0 ,2

0 ,1

0 ,01 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Suero control C o n tro l s e ru m 1 :8 0

Suero e s e ru Im m u ninmune m 1 :8 0

Ingestin de OM-89 conduce a produccin de IgA Srica Especfica contra todas las 18 cepas de E. coliHuber 2000, Int. J. Immunopharmacol. 22; 57-68

OM-89Mecanismo de accinAdministracin Oral repetida de OM-89 a ratones Incremento de IgA e IgG E coli especfica en sobrenadantes de Linfocitos del Tracto Urogenital del ratn FIA (fluoroinmunoensayo) (fluoroinmunoensayo)

Unidades arbitrarias

7500

control Uro-Vaxom

5000

2500

0

IgA especfica

IgG especfica

OM-89 incrementa la produccin de IgA e IgG E.coli especficaHuber 2000, Int. J. Immunopharmacol. 22; 1103-11

OM-89 propiedadesLee - 2006Para evaluar el efecto anti-inflamatorio de OM-89 en un modelo de cistitis

Metodologa estudio experimental, Uro-Vaxom vs control 30 ratones Uro-Vaxom, 1 mg administrado por va oral, 1X da por 10 das Criterios de evaluacin20 ratones : Anlisis de citoquiinas (IL6, INF) en D11 en el tejido vesical 10 ratones : Induccin de cistitis en D11 en D11 : 2 instilaciones vesicales de LPS de E. coli (lipopolisacrido) a intervalos de 30min D 12 : Anlisis histopatolgico del tejido vesical para medir el grado de inflamacin (microscopio) Valoracin del edema, infiltracin de leucocitos, hemorragiaLee 2006, World J Urol, 24, 1, 33-38

OM-89 propiedadesLee - 2006100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Concentracin de citoquinas (pg/mL)

1er experimentop=0.05

Uro-Vaxom control

Incremento significativo de INF e IL6 en el grupo Uro-Vaxom en comparacin con el control

p=0.05

Interfern

IL6

OM-89 estimula al sistema inmune por medio de la produccin de citoquinasLee 2006, World J Urol, 24, 1, 33-38

OM-89 propiedadesLee - 2006puntaje80 70 60 50

Uro-Vaxom control

p=0.0140 30 20 10 0

p=0.01

p=0.01

2o experimento : induccin de inflamacin de la vejiga

edema

infiltrado de hemorragia leucocitos

Disminucin significativa en los criterios inflamatorios de la vejiga ie edema, infiltrado de leucocitos & hemorragia con Uro-Vaxom / control

OM-89 ejerce un efecto anti-inflamatorio en un modelo de cistitisPrueba objetiva de la accin protectora de Uro-Vaxom contra la inflamacin relacionada a E.coliLee 2006, World J Urol, 24, 1, 33-38

OM-89 / PropiedadesOM-89 : InmunoestimulanteEstimulando al sistema inmune del husped a reaccionar con prontitud contra la daina E. coli. ie OM-89 mejora las defensas naturales del paciente. Propiedades anti-inflamatorias Anticuerpos protectores

Mejora de la sintomatologa urinaria / reduccin de la severidad de los sntomas Prevencin de infecciones urinarias recurrentes

ESTUDIOS CLINICOS OM 89 NIOS

OM-89 Eficacia clnicaLettgen - 1996Metodologa Estudio abierto aleatorio, controlado 40 nias (edad promedio 6.5) con por lo menos 3 ITUsen el ao previo

OM-89, 1 cp / da vs nitrofurantona(quimioterpico, 1mg/kg/da)

Criterios de evaluacin (D0, M3, M6, M9, M12, M15, M18) Nmero de ITUs Disuria Bacteriuria - piuria M 1 M 2 M 3 M 4 M 5 M 6 M 7 M 8 M 9M1 0 M1 1 M1 2 M1 3 M1 4 M1 5 M1 6 M1 7 M1 8

Nitrofurantona1mg/kg/d

para todas las niasLettgen 1996, Curr Ther Res, 57, 6, 464-75

- 1 grupo contina con nitrofurantona - 1 grupo con Uro-Vaxom

Seguimiento

OM-89 Eficacia clnicaLettgen - 1996Criterios de inclusin por lo menos 3 ITUs dentro de los ltimos 12 meses

Criterios de exclusin Uropata obstructiva Pielonefritis crnica, reflujo vesicoureteral, litiasisLettgen 1996, Curr Ther Res, 57, 6, 464-75

OM-89 Eficacia clnicaLettgen - 1996Uro-Vaxom

% frecuencia de ITU35 30 25

nitrofurantona

OM-89 es tan eficiente como la(p=0.0001)

20 15 10 5 0

nitrofurantona en la prevencin de recurrencias de ITU (Fase II) Reduccin altamente significativa en las recurrencias de ITU en ambos grupos (p=0.0001) durante el perodo de seguimiento

nitrofuratona

M6 -M12 tratmiento

M13-M18 Seguimiento

OM-89 es una valiosa alternativa y es tan efectiva como la dosisbaja a largo plazo de la profilaxis con quimioterpicocon un mejor perfil de seguridad / efectos colaterales y resistenciaLettgen 1996, Curr Ther Res, 57, 6, 464-75

Uro-Vaxom Eficacia clnicaCzerwionka - 1996 Metodloga Estudio aleatorizado, controlado (6 meses de duracin)

38 nios (edades 3 a 13 aos) con al menos 2-3 ITUs en los ltimos 6 meses. OM-89, 1 cpsula / da por 3 meses vs control Se administr antibitico en ambos grupos (amoxicillin / clavulanato - cefalosporinas II III G)

Criterios de evaluacin (inicio, M1, M2, M3, M6) Nmero de infecciones urinarias Bacteriuria Niveles d IgA secretora en la orinaCzerwionka 1996, Arch Immunol Ther Exp, 44, 195-97

M 1

M 2

M 3

M 4

M 5

M 6

OM-89 Eficacia clnica Al inicio del estudio se encontraron niveles disminuidos de IgAs en ambos grupos (marcador de predispocin a ITU).

Czerwionka - 1996

Con OM-89,- No presencia de ITU in 92% de los pacientes / 46% en el grupo control - Incremento significativo de IgAs al mes 6 en 72% de los pacientes Sin cambios observados en el grupo control El incremento de IgAs se mantiene al menos por tres meses despus del tratamiento con OM-89 La orina se mantuvo estril en el 68% de los pacientes con OM-89(p=0.02)

OM-89 incrementa los niveles de IgAs en la orina de nios con ITURs lo que correlaciona con la ausencia de recurrencias Con OM-89 se observa un efecto prolongado despus del tramiento en la reduccin de la frecuencia de ITUCzerwionka 1996, Arch Immunol Ther Exp, 44, 195-97

ESTUDIOS CLINICOS OM 89 ADULTOS

Uro-Vaxom Eficacia clnicaTammen - 1990 Metodologa Estudio aleatorio, doble ciego, placebo-control 120 pacientes, edad promedio 51 aos, con ITU aguda (historia previa de ITUrecurrente)

Uro-Vaxom, 1 cp / da por 3 meses observacin por 3 meses 57 pacientes (27 del grupo UV y 30 del grupo placebo) con un perodo de observacin de 5meses ms.

Criterios de evaluacin (D0, M3, M6) frecuencia de ITU recurrente Antibiticos o quimioterpicos concomitantes incidencia de disuria incidencia de bacteriuria

M 1

M 2

M 3

M 4

M 5

M 6

Tammen 1990, Br J Urol, 65, 6-9

Uro-Vaxom eficacia clnicaTammen - 1990Criterios de inclusin Por lo menos 2 recurrencias de ITUs en los 6 meses que precedieron al estudio. Infecciones urinarias agudas Bacteriuria > 105 grmenes /mL

Criterios de exclusin

Disuria sin hallazgos bacteriolgicos positivos Catteres Anomalas de la va urinaria Gestacin Cistitis post-coital recurrenteTammen 1990, Br J Urol, 65, 6-9

OM-89 Eficacia clnicaTammen - 1990Con OM-89:2 veces menos recurrencias durante el periodo del estudio de 6 meses comparado con el grupo placebo (p

Inmunoestimulantes Orales en Pediatria

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