Fluidoterapia en paciente neuroquirúrgicodra. neus Fàbregas Julià. Hospital Clínic. Barcelona.

dr. ricard Valero castell. Hospital Clínic. Barcelona.

no 12.

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Fresenius Kabi España, S.A.U.Torre Mapfre - Vila OlímpicaMarina, 16-18 - 08005 BarcelonaTel. 93 225 65 65 / Fax 93 225 65 75www.fresenius-kabi.es

Depósito legal: B-2111-2008ISSN: 1888-3761

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colloidseStrategiaS para diSMinuir el edeMa Y la preSiÓn intracraneal en neuroaneSteSia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Variaciones en la posición, efecto de la gravedad y de la com-presión local . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Variaciones en la venti lación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Variaciones en el agente anestésico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

uti l ización de fármacos vasoconstrictores cerebrales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

osmoterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

endotelio vascular sistémico.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

glicocalix . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

endotelio vascular cerebral. Barrera hematoencefálica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

edema cerebral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

utiliZaciÓn de SolucioneS HiperoSMolareS Y coloideS en el paciente con leSiÓn cereBral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

coloides iso-oncóticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

coloides hiperosmolares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

utiliZaciÓn de SolucioneS con glucoSa en el paciente neurocrÍtico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

recoMendacioneS para la Fluidoterapia durante laS craneotoMÍaS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

BiBliograFÍa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

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eStrategiaS para diSMinuir el edeMa Y la preSiÓn intracraneal en neuroaneSteSia

Fluidoterapia en paciente neuroquirúrgico

dra. neus Fàbregas Julià (1). dr. ricard Valero castell (2).

1) Consultor Sénior. Servicio Anestesiología y reanimación. Hospital Clínic. Barcelona. profesor Asociado. departamento de Cirugía y Especialidades quirúrgicas. Facultad de Medicina. Universitat de Barcelona.

2) Consultor. Servicio Anestesiología y reanimación. Hospital Clínic. Barcelona. profesor Asociado. departamento de Cirugía y Especialidades quirúrgicas. Facultad de Medicina. Universitat de Barcelona.

introducciónpara facilitar el abordaje neuroquirúrgico es nece-sario que el cerebro esté en las mejores condiciones para favorecer la labor del neurocirujano y preser-var las zonas cerebrales sanas. los cambios en el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y en el volumen san-guíneo cerebral (VSC) tienen gran importancia en los pacientes con la presión intracraneal (piC) eleva-da por el riesgo de producir edema cerebral o aumentarlo durante la cirugía, incrementando así el riesgo de provocar isquemia cerebral peropera-toria. los anestesiólogos podemos inducir cambios en el FSc, VSc y la presión de perfusión cerebral (ppc) modificando la posición de los pacientes, los parámetros respiratorios, hemodinámicos o mediante tratamiento farmacológico. las técnicas de imagen nos proporcionan una estimación del aumento de la piC provocado por el proceso expan-sivo. por otro lado durante una craneotomía, una vez abierta la duramadre, el valor de la piC es casi de 0, pero el cerebro se puede herniar a través de la craneotomía, con riesgo de lesión tisular, y difi-cultar el procedimiento quirúrgico. Valorar estos riesgos de una forma objetiva antes de abrir la duramadre puede indicarnos la necesidad de pro-ceder a un tratamiento activo anti-edema cerebral. debemos tener en cuenta que previamente a una neurocirugía convencional pocos pacientes tienen monitorizada la piC, bien sea mediante drenaje de líquido cefalorraquídeo o a través de sensores intra-craneales. En la mayoría de trabajos publicados se valora la piC según el grado de “falta de elastici-

dad” de la duramadre encontrada por el neurociru-jano a la palpación directa. rasmussen et al propo-ne un sistema sencillo y rápido de monitorizar la piC, colocando un catéter subdural conectado al transductor de presión mediante una alargadera purgada con suero salino, previa a la apertura de la duramadre una vez realizada la craneotomía, y han encontrado que con una piC subdural inicial supe-rior a 13 mmHg es muy probable la herniación cerebral al abrir la duramadre [1].

El anestesiólogo deberá considerar una serie de aspectos y tratamientos durante las intervencio-nes neuroquirúrgicas cuyo objetivo sea controlar y mantener unos niveles adecuados de piC y un volumen cerebral compensado para preservar en la mayor medida posible la perfusión cerebral.

Variaciones en la posición, efecto de la gravedad y de la compresión localla colocación del paciente durante la cirugía puede facilitar la disminución del edema cerebral o agravarlo. Es conocido que pequeños grados de elevación de la cabeza pueden disminuir de forma significativa la piC. por ejemplo, en un estudio reciente realizado en pacientes sin hipertensión craneal (HiC), se comprobó que la colocación en 10º de anti-trendelenburg durante la cirugía de aneurisma cerebral integro provocó una disminu-ción de la presión arterial media (pAM), piC y saturación de oxígeno en el golfo de la yugular (Sjo2) manteniendo la ppC sin cambios [2].

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Variaciones en la ventilaciónEn los pacientes con lesiones ocupantes de espa-cio, la autorregulación cerebral suele estar altera-da y los cambios bruscos en la pAM pueden pro-ducir isquemia o edema. Sin embargo, la capaci-dad de respuesta de los vasos cerebrales a los cambios de Co2 en sangre (reactividad cerebro-vascular al Co2) suele quedar preservada incluso bajo la acción de los agentes anestésicos [3]. Además, en estudios recientes no se han encon-trado diferencias en la respuesta cerebrovascular a la hipocapnia en hemisferio cerebral sano res-pecto al tumoral, ni en régimen de anestesia endovenosa total ni inhalatoria (isoflurano 0,75% o 1 CAM; Fio2 0,35) [4]. también se ha comproba-do en pacientes intervenidos de resección de tumor cerebral supratentorial que la hiperventila-ción (paCo2 27 ± 2 mmHg) disminuyó la piC en 5 mmHg (24%) y disminuyó el riesgo de edema intraoperatorio en un 14% comparado con la nor-moventilación (paCo2 37,7 ± 2,6 mmHg). El tipo de anestésico empleado tampoco implicó ninguna diferencia (isoflurano frente a propofol en dos grupos de 130 pacientes) [3]. Estos autores conclu-yen que con la hiperventilación moderada dismi-nuyen el riesgo de aumento en el volumen cere-bral en un 45% (95%iC= 22% - 61%). de todos modos, es fundamental recordar que la hiperven-tilación, dependiendo de su intensidad y dura-ción, conlleva el riesgo de producir isquemia cerebral y que, si se utiliza, se debe monitorizar de algún modo la oxigenación tisular cerebral [5, 6].

Variaciones en el agente anestésicoAunque muchos estudios no han encontrado diferencias en la estabilidad hemodinámica o la rapidez de despertar entre propofol y anestésicos halogenados [7], sabemos que los agentes inhala-torios producen un efecto vasodilatador cerebral de forma dosis dependiente, lo que desaconseja su utilización en pacientes con edema cerebral. petersen et al [8] encontraron que el propofol reduce la pic y mejora la ppc en pacientes some-tidos a craneotomía por tumor cerebral compara-do con la utilización de isoflurano o sevoflurano. también se debe considerar que cuando utiliza-

mos propofol, debido a su efecto vasoconstrictor cerebral, deberemos mantener una pAM suficien-te para asegurar una correcta perfusión cerebral. los halogenados disminuyen el umbral de pre-sión de perfusión a la que comienza a aparecer FSC (presión de flujo cero [ZFp]) y el propofol aumenta este umbral de presión [9].

utilización de fármacos vasocons-trictores cerebralesla mayoría de catecolaminas consiguen aumen-tar la ppC sin afectar de manera significativa el tono vascular cerebral. disponemos de pocos estudios, realizados en individuos sanos y en pacientes con traumatismo craneal [10]. la nora-drenalina parece ser el fármaco más adecuado y previsible [10, 11]; la efedrina y la dobutamina pue-den aumentar la ZFp [12], y la dopamina en algún estudio ha incrementado la piC [13].

la indometacina es el fármaco que más se ha utilizado en clínica para disminuir el FSC en pacientes neurocríticos, pues produce vasocons-tricción en los vasos de resistencia, no afecta la autorregulación normal y mantiene la ppC [14]. rasmussen et al [15] administraron, en pacientes con tumores supratentoriales, un bolo de indo-metacina de 0,2 mg Kg-1 y una perfusión de 0,2 mg Kg-1 h-1 antes del comienzo de la inducción con propofol. Se finalizó esta perfusión antes de abrir la duramadre. la indometacina disminuyó la velocidad del FSC antes de la inducción de la anestesia pero no disminuyó la piC. Estos resulta-dos se explicaron por el efecto vasoconstrictor del propofol que no se vieron potenciados por la indometacina. Además, la hiperventilación no resultó en mayor vasoconstricción en estos pacien-tes. El mismo grupo de autores, utilizando las mismas dosis de indometacina, demostraron que el propofol reduce el FSC en la zona peritumoral de forma similar a la reducción que produce en el tejido cerebral normal y que este efecto no se ve alterado por la indometacina [16]. Añaden que se puede afirmar que es muy poco probable que el propofol y la indometacina ocasionen alteración unilateral del flujo sanguíneo en los pacientes con tumor cerebral.

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osmoterapiala fluidoterapia adecuada para los pacientes con alteraciones neurológicas requiere un conocimien-to básico de los principios generales que gobier-nan la distribución del agua en el organismo, así como de la importancia de los gradientes osmola-res e hidrostáticos. los términos hipotónico, isotó-nico e hipertónico se refieren a los líquidos endo-venosos en relación con el plasma. la osmolalidad plasmática oscila alrededor de los 290 mosm Kg-1, de los que 280 mosm Kg-1 se atribuyen al sodio y a sus aniones asociados (tabla 1). la osmolalidad del ringer lactado es de 276 mosm Kg-1 y el del Suero Salino 0,9% es de 308 mosm Kg-1. Cada mosm Kg-1 de diferencia a ambos lados de una membrana permeable solamente al agua (como ocurre con la barrera hematoencefálica [BHE]) genera un gradiente de presión osmótica (po) de 19,3 mmHg. la presión osmótica generada por las proteínas intravasculares es de alrededor de 24 mmHg y se denomina “presión oncótica”. teniendo en cuenta que cada catión va unido a un anión, un cambio agudo del na+ plasmático de 1 mEq Kg-1 generará un cambio agudo de la osmolalidad plasmática de 2 mosm Kg-1 y un aumento o descenso de la presión osmótica de 38,6 mmHg. por tanto, pequeñas diferencias en

la concentración de na+ plasmático generarán cambios sustanciales en el gradiente de presión osmótica a través de la BHe [17].

endotelio VaScular SiStéMico

Es importante conocer las características del endotelio vascular sistémico y el flujo de líquidos y sustratos a su través, así como los efectos que tendrá a nivel sistémico la administración perio-peratoria de fluidos endovenosos. En 1896, Ernest Starling [18] formuló su modelo de barrera vascular asumiendo que en el interior de los vasos la pre-sión hidrostática (pH) y la presión coloidoosmóti-ca (pCo) u oncótica son altas y en el espacio intersticial existe una baja concentración de pro-teínas y una baja presión hidrostática. la concen-tración de proteínas intravascular es elevada y se opone al gradiente de pH intersticial. El resultan-te es una baja filtración de líquido constante desde el vaso hacia el intersticio, que en condicio-nes normales es absorbido por el sistema linfáti-co. El flujo neto de líquido se puede calcular siguiendo la siguiente fórmula:

Jv = Kf ([pc - pi] – σ [πc - πi])

donde Jv = filtrado neto; Kf = coeficiente de filtra-ción debido a la conductividad hidráulica; pc = pre-

tabla 1. osmolaridad y osmolalidad.

Osmolaridad Osmolalidad

Definición Número molar de partículas osmóticamente activas por litro de solución (mOsm L-1)

Número de partículas osmóticamente activas por Kg de solvente (mOsm Kg-1)

Obtención Calculada:

Suma concentraciones milimolares de los diferentes iones en solución. Se asume la completa disociación de las partículas en la solución.

La osmolaridad sérica normal es de 280-310 mOsm L-1

Medida en laboratorio (osmómetro):

determinando el punto de congelación o la presión de vapor de la solución

Observaciones Ecuación para calcular la osmolaridad = ([Na+] x 2)+ (Glucosa/18) + (urea/2,8)

Una solución de Suero Salino al 0,9% contiene 9 g de NaCl por litro (PM NaCl = 58,4). Por tanto 9 g L-1 / 58,4 g mol-1 = 0,154 moles L-1 o 154 mmol L-1. Dado que a esta concentración cada molécula de NaCl se disocia en Na+ y Cl-, multiplicar el valor molar por 2 dará una osmolaridad de 308 mosm L-1.

Dividir la glucemia (mg dL-1) por 18 convierte las unidades en mmol L-1 (PM =180 g mol-1). La glucosa no se disocia y por ello una vez disuelta en el agua la solución es 1 osmolar.

Dividir la urea (mg dL-1) por 2,8 convierte las unidades en mmol L-1

Para la mayoría de soluciones salinas, la osmolalidad medida es igual o algo menor que la osmolaridad calculada ya que si las fuerzas electrostáticas actúan evitando la disociación de dos partículas cargadas, la osmolalidad disminuirá.

Sin embargo, si se emplea manitol, la osmola-lidad medida es MAYOR que la calculada ya que éste NO queda incluido en el cálculo.

(PM=Peso molecular)

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sión hidrostática capilar; pi = presión hidrostática intersticial; σ = coeficiente de reflexión debido a la conductividad osmótica, πc = presión oncótica capi-lar; y πi = presión oncótica intersticial (figura 1).

glicocalix

Sabemos que el endotelio vascular sano está recubierto endoluminalmente por una estructu-ra, constituida por la unión de proteoglicanos y glicoproteinas denominada glicocalix endote-lial [19], que está unida a proteínas y fluidos plas-máticos manteniendo un grosor funcional de más de 1 µm. Esta capa de glicocalix constituye una segunda barrera competente, que se suma a las células endoteliales, para frenar la extravasación del contenido vascular definiéndose el concepto de “doble barrera” de la permeabilidad vascular. Además, previene la adhesión leucocitaria y pla-quetar, mitiga la inflamación y el edema tisular. Se supone que la cantidad de plasma no circulan-te fijado en la superficie endotelial (700 a 1000 ml en humanos) está en un equilibrio dinámico con la fase circulante y podría representar un elemento fundamental para la integridad funcio-nal de la capa de superficie endotelial.

El prerrequisito para el principio de Starling es la capacidad de mantener el agua dentro del sistema vascular mediante el gradiente de pCo entre los

espacios intravascular y extravascular. Sin embar-go, diferentes experimentos han evidenciado que esta ecuación puede no ser correcta. El flujo linfá-tico esperado, basado en cálculos siguiendo el principio de Starling, no iguala al flujo medido. parece que hay un gradiente oncótico a través de la capa de la superficie endotelial que mantiene la integridad vascular, de manera que su presencia sería un requerimiento básico para su función de barrera fisiológica. Actualmente se propone que el glicocalix endotelial actúa como un filtro mole-cular primario y genera el gradiente oncótico efi-caz. El cambio de fluido transcapilar parece no depender de la diferencia global entre las pH y oncótica entre la sangre y los tejidos, si no la pH y oncótica entre la sangre y el pequeño espacio directamente debajo del glicocalix endotelial, pero aún dentro de la luz anatómica del vaso.

tomando en cuenta el glicocalix, la ecuación de Starling se debería modificar del siguiente modo:

Jv = Kf ([pc - pi] – σ [πesl - πb])

donde πesl = presión oncótica dentro de la mem-brana de superficie endotelial y πb = presión oncótica debajo de la capa de superficie endote-lial (figura 1).

la destrucción de la capa de la superficie del endo-telio y por tanto, de la barrera vascular, nos devol-

Figura 1. Flujo de líquidos y sustratos a través del endotelio vascular sistémico según la ley de Starling (izquierda) y efecto del glicocalix sobre el principio de Starling (derecha).(Pc = presión hidrostática capilar; Pi = presión hidrostática intersticial; πc = presión oncótica capilar; πi = presión oncótica intersticial; πesl = presión oncótica dentro de la membrana de superficie endotelial; πb = presión oncótica debajo de la capa de superficie endotelial).

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vería a las condiciones propuestas por la clásica ecuación de Starling. perioperatoriamente debe-mos preservar el glicocalix endotelial, ya que su disminución llevaría a la agregación plaquetaria, a la adhesión de leucocitos, al aumento de la per-meabilidad endotelial y favorecería la formación de edema tisular. Según estudios experimentales, la isquemia-reperfusión, las proteasas, el factor de necrosis tumoral, las lipoproteínas de baja densi-dad y el péptido natriurético atrial tienen la capa-cidad de degradar el glicocalix endotelial. Sabemos que el estrés quirúrgico es capaz de liberar media-dores inflamatorios y también que la liberación de péptido natriurético atrial se desencadena por una hipervolemia aguda yatrogénica. los bolus intravasculares de coloide aumentan la filtración de proteínas plasmáticas desde el lecho vascular al intersticio en sujetos sanos [20]. por tanto, aunque no sea algo fácil de conseguir, mantener la normo-volemia intravascular podría ser la clave en las manos de los anestesiólogos para proteger el gli-cocalix endotelial más allá del difícilmente evitable daño que sufre por los mediadores inflamatorios liberados en respuesta del trauma y la cirugía.

endotelio VaScular cereBral. Barrera HeMatoenceFálica

El cráneo rígido y la necesidad de mantener la piC entre 8 y 13 mmHg hace que el volumen del tejido

y el paso de fluidos al intersticio deba controlarse estrictamente. El espacio extracelular constituye solamente del 12-19% del volumen cerebral. El volumen intracraneal es de 1,4 l, de los cuales 1,2 l corresponden al parénquima cerebral, 100 ml son el contenido intravascular y 100 ml de lCr. la distribución del agua es fundamentalmente intra-celular, con únicamente 100 ml en el intersticio [21]. el cerebro tiene unas características específicas en su endotelio vascular que provocan que el movimiento de líquidos se comporte de manera diferente que en el resto del organismo. Carece de drenaje linfático por lo que las fuerzas hidros-táticas y osmóticas intravasculares, intersticiales e intracelulares se encuentran en equilibrio sin que haya intercambio de fluido neto entre la membra-na capilar o la membrana celular [22]. la po es similar en los tres compartimentos (5500 mmHg). El estado de equilibrio mantiene una pH capilar de unos 20-25 mmHg compensada por un valor similar de pCo en el plasma.

En el cerebro normal la po es más importante que la pH debido a las estrechas uniones en el endotelio capilar (figura 2a). Es en condiciones patológicas cuando ambas presiones condicionan la corriente de los fluidos. la “impermeabilidad” de la BHE es la que impide el transporte pasivo de los solutos, restringiendo mucho incluso el paso de solutos pequeños como el sodio o el cloro.

a) b)

Figura 2. localizaciones de la Aquaporina 4 (Aqp4) para el balance del agua intracerebral; a) esquema de la barrera hematoencefálica y las diferentes estructuras que la componen: uniones estrechas en el endotelio capilar, membrana basal, pies astrocíticos y pericitos. Aqp4, localizada y expresada en los pies de los astrocitos; b) Aqp4, localizada y expresada en la glia limitans.

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Solamente el agua pasa de manera casi pasiva. otra de las características diferenciales del endo-telio capilar cerebral es la presencia de las aqua-porinas (Aqps), que son las que mantienen el balance de agua entre los diferentes comparti-mentos. Estas proteínas de membrana pueden aumentar la permeabilidad osmótica de la mem-brana celular de 5 a 20 veces. de los diferentes tipos de Aqps identificadas en los mamíferos, tres tipos se han encontrado altamente expresados en el cerebro: Aqp1, Aqp4 y Aqp9. las Aqps de los mamíferos se dividen en dos grupos: las que solamente transportan agua y las que también transportan glicerol y otras pequeñas moléculas como ácido láctico (aquaglicerosporinas Aqp9). de momento no se conoce un inhibidor de las Aqps, y sus funciones se deducen de las respues-tas en experimentos utilizando ratones modifica-dos sin Aqps. la más estudiada es la Aqp4, loca-lizada y expresada en los pies de los astrocitos, en el espacio perivascular y en la glia limitans y espa-cio periependimario (figura 2). la Aqp1 está presente en el plexo coroideo y puede tener un papel en la formación del lCr [23].

edeMa cereBral

la isquemia cerebral focal, espontánea (acciden-te vascular cerebral) o secundaria a un traumatis-mo craneal o neurocirugía, y la reperfusión pos-tisquémica causan disfunción en los capilares cerebrales y ocasionan la formación de edema. Hace más de cien años que conocemos la ley de Starling [18] y en ella basamos la explicación fisioló-gica de la extravasación vascular de fluidos, pero seguimos sin conocer las bases moleculares exac-tas que producen esta cascada de acontecimien-tos. Varios estudios experimentales y clínicos recientes intentan dilucidar el origen de los dife-rentes tipos de edema con la finalidad de encon-trar tratamientos más eficaces y mejorar el pro-nóstico neurológico en estos pacientes [24].

El edema citotóxico es un proceso que implica un edema celular debido a un movimiento de molé-culas osmóticamente activas (na+, Cl- y agua) desde el espacio extracelular al intracelular [25]. En ese caso no existe edema intersticial tisular, sino que existe una contracción del compartimento

intersticial como se confirma en la disminución del coeficiente de difusión en la resonancia mag-nética [26]. Aunque todos los tipos de células cere-brales se hinchan, los astrocitos son los que más contribuyen ya que poseen transportadores de membrana, principalmente Aqp4 [22]. los movi-mientos de moléculas osmóticamente activas pueden ocurrir mediante transporte activo pri-mario (Atp-dependiente, na+, K+, Atpasa, etc.), que consume energía de manera continua, o secundario, que utiliza energía previamente almacenada en los gradientes iónicos transmem-brana pre-existentes (canales iónicos, co-trans-portadores de na+/K+/Cl-). En el origen del edema citotóxico están involucrados dos tipos de sustan-cia: los conductores (drivers) primarios, molécu-las que están más concentradas en el interior de la célula que en el exterior (gradiente electroquí-mico) y que se suelen expulsar de la célula mediante transporte activo primario, y los con-ductores secundarios, moléculas para las que no existe gradiente electroquímico en condiciones normales. Si el na+ es el conductor primario, el Cl- y el agua son los participantes secundarios que se movilizan para mantener la neutralidad eléc-trica y osmótica. En todas las células del sistema nervioso central existen muchos tipos de canales de Cl-. los canales de Aqp son sobre-producidos en los astrocitos en respuesta a la isquemia, situa-ción en la que también se incrementan canales selectivos y no selectivos que permiten la salida de K+ de la célula. En este escenario los movi-mientos de na+ y K+ no se neutralizan, ya que la célula está llena de proteínas con carga negativa y de otras macromoléculas que actúan uniéndose al K+, lo que se traduce en una mayor entrada de na+ que salida de K+. Esta entrada neta de na+ genera una fuerza osmótica que es la responsa-ble de la entrada de agua, típica del edema cito-tóxico, ligado a la muerte celular. Con la entrada de na+ y la consecuente entrada de Cl- y agua, la célula se despolariza, aumenta de volumen y la membrana puede llegar a romperse. Este efecto es el contrario del de la apoptosis, que produce una disminución de volumen celular debido a la salida de K+ acompañado de salida de Cl- y de agua [24].

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la isquemia también induce cambios en la per-meabilidad capilar que se pueden dividir en tres fases: edema iónico, vasogénico y hemorrágico, basado en los principales constituyentes que se mueven a través de la membrana. Estas tres fases ocurren de forma consecutiva, pero la rapidez en pasar de una a otra dependerá de la profundidad y duración de la isquemia y de la posterior reper-fusión. por tanto, el capilar reperfundido en el núcleo de la lesión que estuvo completamente isquémico es más probable que evolucione hasta la tercera fase que el capilar isquémico en el umbral de la penumbra [24].

El edema iónico se produce como resultado del edema citotóxico de las células endoteliales y es la primera fase de la disfunción endotelial post isquemia. la aparición de edema citotóxico gene-ra un nuevo gradiente de na+ a través de la BHE: la entrada masiva de na+ en la célula en respues-ta a la situación de isquemia provoca una reduc-ción de na+ en el espacio extracelular, lo que crea el nuevo gradiente entre el espacio intravascular y el extracelular, que actúa provocando el movi-miento transcapilar del líquido del edema desde el interior del vaso hacia el espacio extracelular. Según la ley de Starling, este nuevo gradiente representa una forma de energía potencial que no se liberará a no ser que cambien las propieda-des de permeabilidad de la BHE.

del mismo modo que ocurre con el edema cito-tóxico, con el iónico la cantidad de na+ acumula-do excede la cantidad de K+ perdido, ocasionan-do un flujo neto de na+ hacia el cerebro edema-toso; sin embargo, el funcionamiento de la BHE sigue siendo normal. los canales del lado luminal contribuyen al edema citotóxico de las células endoteliales proporcionando una entrada de na+, mientras que los canales del lado opuesto actúan mejorando este edema al permitir la sali-da de na+ siguiendo el gradiente de concentra-ción desde la célula al espacio extravascular. El Cl- y el agua siguen, a través de sus respectivos canales, completando el proceso de formación de edema iónico. no queda claro que el endotelio pueda expresar canales de Aqp, probablemente la Aqp1 y no la Aqp4 juega un papel en la isque-mia. En este estadio del edema, la fuerza deter-

minante son los gradientes de po, siendo los gradientes de pH irrelevantes [24].

El edema vasogénico (figura 3) corresponde a la segunda fase de la disfunción endotelial y está caracterizada por la rotura de la BHE con salida rápida de proteínas plasmáticas (como la albumina o la igg) o macromoléculas (como el dextrano) hacia el espacio extravascular, ocasionando un flujo neto de agua, siguiendo la pH, desde la san-gre hacia el cerebro. El exceso de filtrado de agua con proteínas plasmáticas expande el comparti-mento intersticial, aumentando el coeficiente de difusión de la resonancia magnética [27]. Se atribu-yen estos cambios en la membrana a varios meca-nismos moleculares, entre ellos participan la sobre-regulación del factor de crecimiento endotelial, que aumentan la permeabilidad vascular, o de las metaloproteasas de matriz (MMp), enzimas que aumentan la degradación de la membrana basal requerida para la integridad estructural de los capilares. la isquemia activa las MMp y ocasiona nueva síntesis y liberación. otras proteínas que se sobre-regulan son la sintetasa de óxido nítrico, tanto la inducible como la neuronal. Una vez per-dida la integridad de la BHE, los capilares actúan como capilares fenestrados y tanto la pH como la pCo contribuirán a la formación de edema. los

Figura 3. imagen axial FlAir que muestra zonas de hiperseñal corticosubcortical occipital bilateral, compati-ble con edema vasogénico.

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determinantes de la pH, como la pAM y la piC, asumen ahora un papel importante. Se debe con-siderar que la paM debe ser suficiente para per-fundir correctamente el cerebro, pero un exceso de presión favorecerá la formación de edema. la piC determinará la presión tisular y debemos des-cenderla a niveles adecuados, pero se debe tener en cuenta que disminuirla demasiado favorecerá la formación de edema. por otra parte, los deter-minantes de la po serán ahora todas las moléculas osmóticamente activas, incluyendo el na+ y las macromoléculas [24]. Estos conceptos son básicos para comprender las diferentes respuestas que observamos tras una disminución brusca de la piC como los que puede suceder tras una craniectomía descompresiva. En la fase de edema iónico, la pH, y por tanto la presión tisular, no influye en la for-mación de edema. por contra, en la fase de edema vasogénico la presión tisular es un determinante crítico en la formación de edema. la craniectomía descompresiva puede ser segura y eficaz si se rea-liza de forma precoz, durante la fase de edema iónico cuando la BHE está intacta, y puede ayudar a mejorar la perfusión al reducir la piC. Sin embar-go, si la craniectomía se realiza más tarde, durante la fase de edema vasogénico, producirá una dismi-nución de la presión tisular que conllevará un aumento del edema vasogénico. la resonancia magnética de difusión nos puede ser de ayuda para conocer la fase evolutiva del edema.

la transformación hemorrágica es la tercera fase de la disfunción endotelial y está marcada por el fallo de la integridad del capilar, momento en que todos los componentes de la sangre, inclui-dos los hematíes, se extravasan hacia el parénqui-ma cerebral. Entre un 30-40% de los accidentes cerebrovasculares isquémicos sufren conversión hemorrágica espontánea. la isquemia prolonga-da, agravada por la reperfusión y el estrés oxida-tivo, causa disfunción inicial y posterior muerte de las células del endotelio capilar [24].

Como hemos comentado anteriormente, los movimientos del líquido del edema necesitan de la síntesis de nuevas proteínas inducidas por la isquemia, que son las responsables de los cam-bios en la permeabilidad de la BHE. Existe el con-vencimiento de que la isquemia pone en marcha

un programa transcripcional genético que inicia una alteración de secuencia dinámica en las características de la BHE que lleva a una altera-ción del órgano. Esta respuesta representa el primer paso necesario para la posterior revascula-rización y la recuperación de la isquemia, que debe ir precedido por la destrucción de la zona lesionada. por ejemplo, las MMp degradan la matriz neurovascular, lesionan la BHE y provocan edema y hemorragia inicialmente, pero son nece-sarias para la remodelización neurovascular y la recuperación neuronal [28]. la redefinición de las fases del edema cerebral en respuesta a la lesión de isquemia-reperfusión y los cambios transcrip-cionales genéticos ofrecen nuevas esperanzas para el tratamiento. la síntesis de nuevas proteí-nas en los capilares isquémicos reperfundidos implica que es posible el tratamiento farmacoló-gico con una ventana de tiempo disponible.

Si regresamos a la ecuación Starling aplicada al endotelio cerebral, Jv = Kf ([pc - pi] – σ [πc - πi]), recordaremos que en situación de normalidad los valores de Kf y σ son cercanos a 0 y no se forma edema. Cuando estamos en la situación de for-mación del edema iónico, σ > 0 debido a la sobre-regulación de las vías de paso de na+, como la del canal del na+ nCCa-Atp regulado por SUr-1 y posi-blemente los canales de Aqp, sin embargo el Kf = 0. En el caso del edema vasogénico, σ >0 y Kf >0 debido a la sobre-regulación de la protrom-bina, del factor de crecimiento endotelial y de la MMp-9. la sobre-regulación de varias proteínas asociadas a edema se puede atribuir, al menos en parte, a la activación de un programa transcrip-cional que incluye a varios factores de transcrip-ción como la proteína activadora 1 (Ap-1), el fac-tor 1 inducido por la hipoxia (HiF-1) o el Kappa B (nF-kB). Es destacable que las fuerzas responsa-bles del movimiento de líquido no se generan por el cerebro isquémico; la pH se genera por el cora-zón y la po deviene de la energía potencial alma-cenada en los gradientes electroquímicos esta-blecidos antes del inicio de la isquemia [24].

En condiciones clínicas, la mayoría de las patolo-gías intracraneales tienen componentes de dife-rentes tipos de edema. En el caso del edema secundario a tumores cerebrales, hemos de tener

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INFOCOLLOIDS no 12: FlUidotErApiA En pACiEntE nEUroqUirúrgiCo

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En el tratamiento del paciente neurocrítico, con-viene evitar las soluciones cristaloides hipoosmo-lares, dado que pasarán al intersticio cerebral. Cualquier fluido que tenga una tonicidad de sodio y potasio menor que la fase acuosa del plas-ma (154 mEq l-1) es un líquido hipotónico capaz de producir hiponatremia. Aunque el sodio plasmáti-co normal es de 140 mEq l-1, el plasma es 7% anhídrico, lo que hace que la concentración de sodio en la fase acuosa del agua plasmática sea aproximadamente de 150 mEq l-1. por tanto el Suero Salino 0,45% (na+ 77 mEq l-1) y el ringer lactado (na+ 130 mEq l-1) son hipotónicos con res-pecto al sodio plasmático y puede producir hipo-natremia (tabla 2). teóricamente incluso el Suero Salino 0,9% puede ocasionar hiponatremia en presencia de un exceso de hormona antidiurética (AdH) si la osmolalidad urinaria es superior a 500 mosm kg-1. Este hecho es particularmente preocu-pante es pacientes con lesión del sistema nervioso central, que pueden tener unos niveles muy eleva-dos de AdH y de osmolalidad urinaria, en los que

incluso pequeños descensos de sodio sérico pue-den contribuir al deterioro neurológico [32].

Además, todos los líquidos que contienen Clna (0,9%, 0,45%) son ácidos con un pH de aproximada-mente 5. Este pH no es atribuible al cloro, ya que el pH de Clna 0,9% en botella de cristal es de 7, sino a una reacción química entre la solución y la bolsa. la mayoría de bolsas están fabricadas de un derivado de cloruro de polivinilo y son permeables al dióxido de carbono. por tanto, ningún líquido comercializa-do en bolsa contiene bicarbonato sódico ya que éste se disiparía en forma de Co2. Si se administra rápida-mente el Clna 0,9% puede producir una ligera aci-dosis dilucional, pero esto no ocurre en el trata-miento postoperatorio convencional.

la osmoterapia sigue siendo el tratamiento prin-cipal en el edema cerebral. los líquidos hipertóni-cos han demostrado disminuir la piC y mejorar la perfusión cerebral [33]. los diuréticos osmóticos como el manitol o sueros como el Suero Salino Hiperosmolar (SSH) son ampliamente utilizados

en cuenta el papel de las anomalías moleculares de las uniones endoteliales tumorales que ocasio-nan un aumento en la permeabilidad de la barre-ra sangre-tumor y aceleran la entrada de agua al cerebro. la eliminación de este exceso de agua vendría condicionada por la situación de los cana-les de agua controlados por la Aqp4. El diseño de nuevos fármacos que enlentezcan la formación de edema se dirige hacia la producción de una sobre-regulación de ciertas proteínas de mem-brana (ocludina, claudina-1 y claudina-5) en las células endoteliales o aumentando la eliminación de líquido de edema incrementando la expresión de la Aqp4 en los astrocitos [29]. Sin embargo, no está claro si la Aqp4 facilita la formación de edema o su eliminación. En modelos animales de edema citotóxico se ha observado una disminu-

ción del edema en los animales sin expresión de Aqp4. Al contrario, en modelos de edema vaso-génico hay más edema en animales sin Aqp4. Esto sugiere que el edema vasogénico se elimina a través de rutas transcelulares dependientes de la Aqp4. Así pues los inhibidores de la Aqp4 reducen el edema citotóxico y los activadores de la Aqp4 reducen el edema vasogénico. de todos modos, en estos momentos aún no disponemos de este tipo de sustancias [30].

El fármaco más habitualmente empleado para el tratamiento del edema peritumoral es la dexa-metasona que actúa reduciendo el contenido de agua peritumoral y mejora la presión de perfu-sión tisular circundante, con lo que consigue mejorar la perfusión del cerebro edematoso y disminuir la sintomatología de los pacientes [31].

utiliZaciÓn de SolucioneS HiperoSMolareS Y coloideS en el paciente con leSiÓn cereBral

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tabla 2: Comparación de cristaloides según ficha técnica

Plasma Glucosa 5% Isofundin®Sodio

Cloruro 0,9%®

Ringer Lactato® Ringer® Plasmalyte® Manitol

20%

Sodio Cloruro 7,5%

Electrolitos (mmol L-1)

Na+ 142 - 140 154 131 147 140 - 1.283

K+ 4,5 - 4 - 5 4 5 - -

Ca++ 2,5 - 2,5 - 2 2,25 - - -

Mg++ 0,85 - 1,0 - 1 - 1,5 - -

Cl- 103 - 127 154 111 155,5 98 - 1.283

Acetato - - 24 - - - 27 - -

Malato-- - - 5 - - - - - -

Lactato- - - - - 28 - - - -

Gluconato- - - - - - - 23 - -

Glucosa 50 g/L - - - - - - -

Osmolaridad teórica (1L)

288 mOsm Kg-1 H2O

278 mOsm L-1

304 mOsm L-1

308 mOsm L-1

276 mOsm L-1

308 mOsm L-1

295 mOsm L-1

1.100 mOsm Kg-1

2.567 mOsm Kg-1

pH - 3,5-6,5 4,6-5,4 5,5 5,0-7,0 5,0-7,5 6,5-8,0 5,0-6,5 4,5-7

para reducir el edema cerebral en situaciones de emergencia. Con su administración se pretende mover agua desde el parénquima cerebral hacia el compartimento intravascular, aunque este beneficio se deba básicamente a su acción en la zona sana del cerebro [34]. A pesar de la cantidad de estudios realizados utilizando manitol, la curva dosis respuesta entre el manitol y la piC aún no está bien definida [35]. Aunque los resultados de los estudios publicados no son concluyentes, el amplio uso de los tratamiento hiperosmóticos parece no implicar una mejora neurológica a medio plazo en los ensayos clínicos [25].

Se han referido pocas complicaciones relaciona-das con el uso de SSH para disminuir la piC, aun-que teóricamente una hiperosmolalidad aguda de suficiente intensidad podría precipitar la aper-tura de la BHE [36]. estudios recientes proponen el SSH como el único tratamiento osmótico para disminuir la pic, dado que aumenta la ppc y la presión tisular de oxígeno (ptio2) en pacientes con traumatismo craneoencefálico (tce) seve-ro [37]. Sin embargo, en un ensayo clínico incluyen-do 219 pacientes y comparando 250 ml de SSH 7,5% con ringer lactado como resucitación pre hospitalaria en pacientes con tCE no pudieron

demostrar que la perfusión de SSH mejorara el pronóstico [38]. Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico incluyendo 1.282 pacientes, recientemente publicado, en el que se utilizaba un bolus de 250 ml de SSH 7,5% o de SSH 7,5%/dextrano 70 o de Suero Salino 0,9% en la resucitación inmediata de pacientes con tCE y sin shock hemorrágico [39] tampoco encontró bene-ficio con este tratamiento en el pronóstico neuro-lógico a los 6 meses o en la supervivencia.

En un metaanálisis recientemente publicado, Kamel et al [40] escogieron los estudios en los que se habían empleado dosis equiosmolares de manitol y SSH en pacientes con hipertensión craneal que tuvieran la piC monitorizada y con episodios de HiC. El riesgo relativo de control de la piC fue de 1,16 (iC 95% = 1-1,33) y la diferencia en la reduc-ción media de la piC fue de 2 mmHg (iC 95% = 1,6-5,7) ambos en favor del SSH sobre el manitol. Hay que tener en cuenta que entre los ensayos incluidos se encontró cierto grado de heterogenei-dad. como conclusión, encuentran que el SSH es más eficaz que el manitol en el tratamiento de la Hic. Su metaanálisis está limitado por el pequeño tamaño de los estudios elegibles, pero los resulta-dos sugieren que el SSH puede ser superior al

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manitol y avalan la realización de un gran estudio aleatorizado, multicéntrico para establecer la tera-pia médica de primera línea para la HiC. la mayo-ría de estudios incluyeron pacientes con tCE o hemorragia intracraneal o subaracnoidea. Un estu-dio incluía solo tCE y otro solo postoperados de neurocirugía. Estos resultados están apoyados por estudios que demuestran que el SSH fue capaz de disminuir la piC tras incapacidad del Manitol en conseguirlo [41-47]. El SSH consigue una expansión plasmática significativa, una mejoría en el gasto cardiaco y en la reabsorción de lCr [48] y una mejor inmunomodulación [49]. Además, el SSH puede ser superior al manitol respecto a mejorar la oxigena-ción cerebral y la hemodinámica cerebral [46]. Sin embargo, el manitol puede mejorar el FSC micro-vascular [50] disminuir la viscosidad sanguínea y disminuir la producción de lCr. la mejor solución para el tratamiento de la HiC debe establecerse mediante ensayos clínicos bien diseñados, amplios y en humanos. idealmente este ensayo debería incorporar una solución uniforme de SSH y tam-bién valorar la evolución neurológica a largo plazo. Mientras esperamos este ensayo, el balance de la evidencia indica que el SSH es más eficaz que el manitol para el tratamiento de la HiC.

Un estudio en un modelo de experimentación animal de tCE [51] encontró una ventana terapéuti-ca en el empleo de SSH: administrándolo una hora tras la lesión cerebral consiguieron una mejoría histológica con menor pérdida tisular que si se administraba diez minutos tras la lesión. los autores correlacionaron este hecho con la modu-lación de la hipertrofia astrocitaria tras la lesión. la disminución del número de receptores de la expresión de la Aqp4 en los astrocitos perivascu-lares de los tejidos peri-isquémicos puede ser otro mecanismo que explique el efecto de reducción del edema del SSH [52].

coloides iso-oncóticosEn contraste con las soluciones salinas, los coloi-des contribuyen de forma muy poco importante a la pCo y por tanto no influyen en los gradientes que motivan el movimiento del agua a través de la BHE integra.

Cuando la barrera hematoencefálica está lesiona-da existe un libre paso de agua e iones a través del capilar. En ese caso la pCo derivada del efecto de las moléculas grandes, y particularmente las proteínas (presión oncótica) se revela como la más importante para mantener el equilibrio a ambos lados del endotelio vascular.

tras la ruptura de la BHE, es importante mante-ner unos niveles de hemoglobina en sangre correctos, pues lo hematíes serán lo único que no abandone el capilar. Cuanto mayor sea la presión oncótica del plasma mayor será también la ppC que podremos mantener sin inducir infiltrado. El artículo recientemente publicado con los resulta-dos del seguimiento de los pacientes incluidos en el “Saline versus Albumin Fluid Evaluation” (SAFE) [53] encontró mayor mortalidad en los pacientes con tCE severo (gCS 3-8) que recibie-ron albúmina y no hubo diferencias entre los que tuvieron un tCE moderado (gCS 9-13). drummond en una editorial recientemente publicada [54] con-sidera que actualmente no está justificado dar albúmina tras un tCE.

Entre los coloides iso-oncóticos encontramos solu-ciones de hidroxietilalmidon 6%, dextranos 6%, gelatinas 3-4% y soluciones de albúmina humana 4-6% (tabla 3). la albúmina es mucho más cara, caduca más rápidamente y no tenemos datos que apoyen claramente su superioridad frente a los coloides sintéticos [53]. Entre éstos, los dextranos pueden tener efectos adversos en la coagulación y en la función renal, mientras que las gelatinas tie-nen un pequeño efecto expansor del plasma y pueden provocar anafilaxis. Hoy en día, los hidroxie-tilalmidones (Hea) son los coloides sintéticos más utilizados en europa. los HEA de tercera genera-ción (ej. 6% HEA 130/0,4 o 130/0,42) no parecen ejercer efectos negativos en la homeostasis más allá de la hemodilución, aunque no disponemos de estudios clínicos suficientemente amplios para conocer su seguridad y eficacia en el contexto del shock hemorrágico grave [55].

disponemos de los HEA desde la década de los 70. la actual tercera generación de hidroxietilal-midón tiene un perfil de seguridad mejorado sin perder las ventajas del efecto expansor de volu-

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men que tenían las anteriores generaciones. Una revisión del uso clínico de estos fluidos demuestra que no se deben mirar como un grupo homogé-neo y que los datos de un producto no pueden extrapolarse a otro [56]. las diferencias se encuen-tran en el peso molecular (MW), la sustitución molar (MS) y la relación c2/c6. los HEA se iden-tifican mediante tres números, la concentración de la solución, el MW expresado en kilodalton (kda) y la MS. Estos parámetros son importantes para explicar la farmacocinética de la solución. la concentración tiene importancia para el efecto de volumen inicial: las soluciones al 6% son iso-

oncóticas y 1 l de solución reemplaza la pérdida de 1 l de sangre. las soluciones al 10% son hipe-roncóticas y el efecto de volumen que consiguen es superior al del volumen infundido (aproxima-damente un 145%). los HEA contienen diferentes partículas con diferente masa molecular. El peso molecular de los coloides se puede expresar como peso molecular medio en número (MWn) que es el peso molecular medio de todas las moléculas oncóticamente activas o, más frecuentemente, como el peso molecular medio en peso (MWw). Este último representa la media de los pesos moleculares, independientemente del número

tabla 3: Comparación de las características diferenciales de coloides y plasma

PlasmaAlbúmina

5%

GelatinasHemocé® /

Gelofundina®Dextrano 70

HES Hipertónico Fresenius

(HEA 6% SSH 7,2%)

Voluven 6%® (HEA 130/0,4)

Volulyte 6%®

(HEA 130/0,4)Isohes 6%®

(HEA 130/0,42)

Posología y dosis máxima

20 mL/Kg/día 20 mL/Kg/día 4 ml/Kg (bolus) 50 mL/Kg/día

Limitación de 20 mL/Kg/h en

la 1ª hora. 50 mL/Kg/día

Coloide Albúmina Albúmina

Polipeptidos (degradación

colágeno animal)

Polisacárido Almidón de maíz Almidón de maízAlmidón de

patata

Peso molecular medio

65 kDa 30-35 kDa 70 kDa 200 kDa 130 kDa 130 kDa

Grado de susti-tución molar

0,43 – 0,55 0,4 0,42

Relación C2/C6 9:1 6:1

Electrolitos (1L) mmol/L

Na+ 142 130-160 145 / 154 150 1232 154 137 140

K+ 4,5 <2 5,1 / - - - - 4 4

Ca++ 2,5 12,5 /0,4 - - - - 2,5

Mg++ 0,85 - 1,5 1,0

Cl- 103 145 /120 150 1232 154 110 118

HCO3- 24 - - -

Acetato - - 34 24

Malato-- - - - 5

Lactato- 1,5 - - - -

Osmolaridad teórica (1L)

288mOsm L-1

290mOsm L-1

274mOsm L-1

309mOsm L-1

2464mOsm L-1

308mOsm L-1

286,5mOsm L-1

296mOsm L-1

Presión oncó-tica (mmHg)

21 19 31 31

Efecto volumétrico

- <100% 80% 150% 100% 100%

Duración del efecto (horas)

- 6-8 1-3 4-6 4-6 4-6

pH 7,35-7,45 6,9 7 5 3,5-6 4,0-5,5 5,7-6,5 5,6-6,4

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de partículas y, por tanto, está más influido por la presencia de moléculas de alto peso molecular. Cuanto más alto sea el cociente MWw/MWn, mayor será la polidispersión de las moléculas; es decir, constituido por partículas de diferentes pesos moleculares. Cuando un fluido polidisperso se introduce en la circulación, las moléculas pequeñas (45 a 60 kda) se excretan rápidamente, mientras que las grandes se retienen durante un tiempo dependiente de su tamaño y facilidad para metabolizarse. Sin embargo, la eficacia osmótica depende del número de partículas y no del tamaño de las moléculas; por tanto la excre-ción de partículas de pequeño tamaño reduce la eficacia osmótica de la solución. Esto queda com-pensado por el aporte continuo de moléculas oncóticamente activas que vienen de la degrada-ción de fragmentos mayores. El MW medio de los productos disponibles oscila entre 70 kda y 670 kda. Sin embargo, la propiedades fisicoquímicas, el metabolismo y la excreción están influenciadas por el grado de sustitución molar (el promedio de número de residuos de hidroxietil por subunidad de glucosa) y el patrón de sustitución. El número 0,4 en la descripción de un HEA significa que hay 4 grupos hidroxietil por cada 10 subunidades de glucosa. las unidades no sustituidas son más pro-pensas a ser degradadas por la amilasa. las pri-

meras generaciones de HEA, con un mayor grado de sustitución (0,7 o 0,5) se acumulaban más tiempo en plasma que las actuales. la relación C2/C6 también tiene importancia en las propie-dades farmacocinéticas, los productos con mayor relación se degradan de forma más lenta [56].

coloides hiperosmolaresEl HEA (6% HEA 200/0.5) o dextrano disueltos en 250 ml SSH (7,2-7,5%) combina propiedades de los coloides y de los cristaloides hiperosmolares. Este elevado contenido en sodio proporciona una pre-sión osmótica de unos 2500 mosmol l-1. la admi-nistración endovenosa provocará una redistribu-ción del agua extra e intracelular hacia el espacio intravascular generando un efecto de aumento de volumen superior al del líquido infundido [57]. Se ha descrito una respuesta inicial de hipotensión debida a una vasodilatación refleja.

la hiperglucemia se asocia a un peor pronóstico neurológico [58, 59] por lo que se recomienda un estricto control de la glucosa en todos los pacien-tes con lesión cerebral aguda [60]. Algunos autores sugieren que se debería mantener la glicemia alrededor de 110 mg dl-1, pero es necesario apli-car un protocolo que evite la aparición de hipo-glicemias [61]. En los últimos años, la administra-ción de glucosa e insulina en los pacientes críticos para mantener la normoglicemia (“GIN thera-py”) [62] se está extendiendo desde las UCis hacia los quirófanos. Sin embargo, el valor ideal alrede-

dor del que mantener la glicemia sin provocar hipoglicemia sigue siendo un tema a debate. parece que hay acuerdo en evitar cifras altas de glucemia ya que, no solamente van asociadas a un peor pronóstico neurológico, sino que tam-bién se asocian a mayor mortalidad. En las últi-mas publicaciones se incide en que no se puede recomendar glucemia entre 80 y 100 mg dl-1 por el gran riesgo de hipoglicemia. El mejor umbral parece estar en mantener valores inferiores a 140 mg dl-1 [63].

utiliZaciÓn de SolucioneS con glucoSa en el paciente neurocrÍtico

Los HEA's no son un grupo homogéneo y los datos de un producto no pueden extrapolarse a otro

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Entre las recomendaciones fundamentales en el manejo de los fluidos durante las intervenciones neuroquirúrgicas destacarían:

no administrar soluciones hipoosmolares (dex-•trosa 5%, ringer lactado) así como las solucio-nes conteniendo glucosa (a no ser que el pacien-te sea diabético, caso en que administraremos glucosa e insulina).

Es preciso mantener cierto grado de hiperosmo-•lalidad medida, no calculada [64], no sobrepasan-do los 320 mosm l-1 por el peligro de insuficien-cia renal.

los cristaloides isotónicos deben utilizarse para •reemplazar las pérdidas líquidas.

la transfusión podría estar indicada a concen-•traciones de Hemoglobina inferiores a 8 g dl-1, quizás antes si existe evidencia de hipoxia tisular o la hemorragia es importante.

El plasma fresco se debe utilizar si la hemorragia •persiste a pesar de una hemostasia adecuada.

no hay indicaciones claras para la administra-•ción de coloides sintéticos en neurocirugía: no previene la formación de edema cerebral y el dextrano o el almidón en cantidades elevadas pueden ir asociados a coagulopatía. de todos modos, la preocupación sobre el edema de la vía aérea, la pérdida de visión postoperatoria o el síndrome compartimental abdominal derivado de la administración de líquidos [65] o las referen-cias a los beneficios de la restricción hídrica en la cirugía intestinal [66], por ejemplo, hacen que mu-chos clínicos se estén inclinando hacia el mayor uso de los coloides que de cristaloides.

para reducir el edema cerebral y mejorar las •condiciones operatorias se puede administrar Manitol (0,25-1 g Kg-1 al 20% en 15-20 min) o SSH (3% o 7,5%). rozet et al [67] administrando dosis equiosmolares de Manitol (5 ml kg-1 de Manitol 20% [20 pacientes] o de SSH 3% [20 pa-cientes]) no encontraron diferencias en el grado de relajación cerebral o en las diferencias arte-

riovenosas de oxígeno y lactato en pacientes sometidos a craneotomía. Un estudio semejan-te publicado en 2010 por Wu et al [68] (160 ml de SSH 3% [122 pacientes] o 150 ml de manitol 20% [116 pacientes]) se confirmaron los resulta-dos del SSH frente al manitol en cuanto a mejor relajación cerebral, aunque la estancia en UCi y en el Hospital fue la misma para ambos grupos. Estas soluciones se suelen administrar al comien-zo de la craneotomía ya que el efecto máximo se produce entre los 30 y 45 minutos [69]. debe-remos tener en cuenta que el manitol produce una mayor respuesta diurética [70] que el SSH y para reponer las perdida hidroelectrolíticas de-bemos administrar líquidos adecuados (cristaloi-des y/o coloides) guiados por la monitorización hemodinámica.

Aunque en situaciones de edema grave se admi-•nistra furosemida para potenciar el efecto del manitol (0,15 a 0,3 mg Kg-1), en experimenta-ción animal en modelos de tCE no se ha podido comprobar que la furosemida potencie el efecto del manitol [71].

Si la hipertensión craneal está asociada a hipo-•natremia e hipovolemia se recomienda utilizar SSH, por ejemplo SSH 7,5% (3-5 ml Kg-1, en do-sis única, lento en 15 min) [72]. En una revisión Co-chrane [73] reciente realizada en pacientes some-tidos a cirugía incluyendo 15 estudios con 614 pacientes comparando Suero Salino isotónico con SSH, encontraron un balance líquido posto-peratorio menos positivo en el grupo SSH sin que hubieran diferencias en la diuresis.

En la hidratación postoperatoria durante las •primeras 24 horas, excepto en los casos de dia-betes, tampoco debemos administrar soluciones conteniendo glucosa y debemos evitar la apa-rición de hiponatremia, por lo que deberemos pautar soluciones isoosmolares [32].

no tenemos estudios fundados en la medicina •basada en la evidencia para conocer cuál es el mejor método para abordar la hidratación pe-

recoMendacioneS para la Fluidoterapia durante laS craneotoMÍaS

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rioperatoria. lo que se considera administración estándar por algunos autores resulta “liberal” para otros. En estos momentos no podemos for-mular guías clínicas basadas en la evidencia, por lo que debemos regresar a las ciencias básicas y la práctica médica se debe guiar por los princi-pios fisiológicos y los resultados hemodinámicos sistémicos y cerebrales. El ayuno nocturno, por ejemplo, no conlleva hipovolemia. debemos tratar los déficits intravasculares ocasionados por hemorragia con preparaciones isooncóti-cas y restaurar la vasodilatación secundaria a la

anestesia con vasopresores. los cristaloides se deberían utilizar para reemplazar las pérdidas extracelulares secundarias a la diuresis y a unas pérdidas insensibles “realísticas”, no superiores a 1 ml Kg-1 h-1. Estos comentarios descritos para cualquier tipo de cirugía [74] en nuestra opinión son igualmente aplicables para la neurocirugía. Además, los avances en la monitorización he-modinámica mínimamente invasiva [75] nos van a permitir optimizar la fluidoterapia y ajustarla a las necesidades de cada paciente.

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INFOCOLLOIDS no 12: FlUidotErApiA En pACiEntE nEUroqUirúrgiCo

FicHa técnica

NOMBRE DEL MEDICAMENTO: HES Hipertónico Fresenius Solución para perfusión. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: 1000 ml de solución para perfusión contienen: Poli(O-2-hidroxietil)almidón 60,0 g. (Sustitución molar: 0,43-0,55), (Peso molecular medio: 200.000 Da). Cloruro de sodio 72,0 g. Na+ 1.232 mmol/l. Cl- 1.232 mmol/l. Osmolaridad teórica 2.464 mosm/l. pH 3,5 – 6,0. Acidez titulable < 1,0 mmol NaOH/l. Excipientes: ver el apartado “Lista de excipientes”. FORMA FARMACÉUTICA: Solución para perfusión. Solución transparente o ligeramente opalescente, e incolora o ligeramente amarilla. DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas: Tratamiento inicial de la hipovolemia aguda y del shock (“reanimación con pequeño volumen”) a dosis única. Es una solución que se utiliza para la reposición de volumen sanguíneo y no como sustituto de la sangre o plasma. Posología y método de administración: Dosis máxima: HES Hipertónico Fresenius debe administrarse como una dosis intravenosa única en bolo (aproximadamente 4 ml/kg de peso corporal = 250 ml para un paciente con un peso corporal de 60– 70 kg). Modo de administración: HES Hipertónico Fresenius debe administrarse como una dosis intravenosa única en bolo o mediante una perfusión con presión (una dosis completa en 2 a 5 minutos). Aunque la osmolaridad de HES Hipertónico Fresenius es muy alta, el producto se puede administrar por una vía venosa periférica. Es preferible, si fuera posible, realizar la administración por una vía venosa central pero no obligatorio. Duración del tratamiento: Se debe administrar una sola dosis de HES Hipertónico Fresenius. No se recomiendan perfusiones repetidas. El tratamiento con HES Hipertónico Fresenius debe proseguirse inmediatamente mediante una terapia estándar de sustitución de volumen (ej. electrolitos y coloides) con una dosis adecuada a las necesidades del paciente. En caso de una terapia estándar de sustitución de volumen posterior con productos que contengan hidroxietil almidón, se debe de tener en cuenta la dosis inicial de 15 gr de HES 200/0,5 administrada con HES Hipertónico Fresenius y se debe incluir en el cálculo de la dosis acumulativa total. Como con todos los coloides artificiales existe un riesgo de reacciones anafilácticas. Se deben monitorizar cuidadosamente los pacientes e interrumpir el tratamiento si aparece cualquier indicio o síntoma. Utilización en niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de HES Hipertónico Fresenius en niños. Utilización en ancianos: No hay modificaciones específicas de la dosis en ancianos. Instrucciones de uso y manipulación: Para una correcta administración y para evitar el riesgo de embolismo gaseoso, ver la sección “Instrucciones de uso y manipulación” Contraindicaciones: Cuando se den una o más de las siguientes situaciones clínicas HES Hipertónico Fresenius no deberá administrarse o sólo se administrará después de una cuidadosa evaluación del beneficio/riesgo en condiciones agudas y con grave riesgo para la vida: Hipersensibilidad conocida a los hidroxietil almidones. Sobrecarga circulatoria. Fallo cardíaco congestivo descompensado. Insuficiencia hepática grave. Alteraciones conocidas de la hemostasia. Fallo renal con anuria. Final del embarazo (parto), ver la sección “Embarazo y lactancia“. Hiperosmolaridad. Deshidratación. Hipernatremia o hiponatremia grave. Hipercloremia o hipocloremia grave. Advertencias y precauciones especiales de uso: Debe prestarse atención al aumento de la osmolaridad sérica, especialmente en pacientes diabéticos. Deben monitorizarse regularmente los electrolitos séricos, la osmolaridad sérica y el balance de fluidos. Debe prestarse atención a la posibilidad de un aumento de las hemorragias causadas por la reanimación con fluidos ya que es una terapia agresiva (que conlleva unas presiones de perfusión aumentadas) y a los efectos de hemodilución de HES Hipertónico Fresenius. Se debe monitorizar cuidadosamente al paciente durante la perfusión. Como con todos los sustitutos de volumen coloidales, existe riesgo de reacciones anafilactoides cuyo mecanismo patogénico se desconoce hasta el momento. Sin embargo, la administración de HES en humanos normalmente no conduce a un desarrollo de anticuerpos específicos. Se requiere una monitorización de la presión sanguínea y si es posible de la hemodinámica para evitar cualquier riesgo de sobrecarga vascular. Si aparece cualquier signo anómalo, por ejemplo: escalofríos, urticaria, eritema, enrojecimiento de la piel de la cara o disminución de la presión sanguínea durante los primeros minutos de la perfusión, se debe interrumpir inmediatamente. Si se administra en situaciones sin un marcado shock hipovolémico pueden presentarse síntomas de vasodilatación (hipotensión transitoria) o síntomas de sobrecarga de volumen (fallo cardíaco arterial, arritmias, hipertensión pulmonar), especialmente en situaciones donde la función cardíaca y el flujo coronario de sangre están limitados (ej. cirugía cardíaca). Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: La utilización junto con heparina puede prolongar el tiempo de sangrado. Durante la administración de hidroxietil almidón se produce un aumento de la concentración de amilasa sérica y esto puede interferir con el diagnóstico de pancreatitis, ver la sección “Reacciones adversas”. Embarazo y lactancia: No se dispone de experiencia clínica con HES Hipertónico Fresenius durante el embarazo. No se debe administrar el producto a mujeres embarazadas durante el parto con objeto de prevenir la hipotensión inducida por la anestesia epidural, puesto que existe un riesgo de reacción anafilactoide o anafiláctica maternal. Lactancia: Se desconoce si el hidroxietil almidón pasa a la leche materna, pero debido a que se administran dosis bajas de hidroxietil almidón con este producto, se considera que no existe riesgo. Efectos sobre la capacidad de conducir y usar maquinaria: No procede. Reacciones adversas: Cuando se perfunden soluciones que contienen hidroxietil almidón se han reportado las siguientes reacciones adversas: Reacciones anafilactoides, desde una simple erupción cutánea al desarrollo de trastornos circulatorios, shock, broncoespasmo y paro cardíaco (en casos muy poco frecuentes). En el caso de una reacción de intolerancia, la perfusión debe detenerse inmediatamente e iniciarse el tratamiento médico de urgencias apropiado. Reacciones respiratorias normalmente leves, aunque pueden ser graves y con grave riesgo para la vida si se produce un edema pulmonar no-cardíaco, broncoespasmo y paro respiratorio. Es necesaria una cuidadosa supervisión y deben estar disponibles inmediatamente las medidas apropiadas de reanimación. Reacciones cardiovasculares, incluyendo bradicardia y taquicardia, son normalmente leves pero pueden ser graves y con grave riesgo para la vida si aparece un edema pulmonar y rara vez hipotensión con un posterior paro cardíaco. Es necesaria una cuidadosa supervisión y deben estar disponibles inmediatamente las apropiadas medidas de reanimación. Si se administran soluciones hipertónicas en situaciones sin un marcado shock hipovolémico, normalmente pueden aparecer síntomas de vasodilatación (hipotensión transitoria). Se consideran posibles reacciones adversas de soluciones hipertónicas, la mielinolisis pontica central, hemorragia cerebral (ruptura de las venas meníngeas de conexión) causada por deshidratación y encogimiento respectivo de los tejidos y reacciones de intolerancia local (tromboflebitis, flebotrombosis después de administración periférica). La concentración de amilasa sérica puede aumentar durante la administración de hidroxietil almidón y puede interferir en el diagnóstico de pancreatitis. Con la administración de hidroxietil almidones pueden aparecer alteraciones de la coagulación sanguínea, dependiendo de la dosis. Frecuencia de aparición de reacciones adversas: Muy frecuentes (> 10%): Alteraciones del metabolismo y nutrición (hipernatremia – hipercloremia) Frecuentes (≥1%- <10%): Alteraciones vasculares (hipotensión en pacientes sin un marcado shock hipovolémico) Transtornos cardíacos (fallo cardíaco arterial en pacientes sin un marcado shock hipovolémico- arritmia en pacientes sin un marcado shock hipovolémico- hipertensión pulmonar en pacientes sin un marcado shock hipovolémico) Bioquímica (aumento de amilasa sérica) Raras (> 0,01%- ≤0,1%): Alteraciones del sistema inmune (reacciones anafilácticas) Todavía no observado, pero se considera posible: Alteraciones del metabolismo y nutrición (deshidratación) Alteraciones de la sangre y sistema linfático (alteraciones de la coagulación) Alteraciones del sistema nervioso (mielinolisis pontina central) Alteraciones respiratorias, torácicas y del mediastino (reacciones respiratorias) Transtornos generales y condiciones del lugar de administración (reacciones de intolerancia local). Sobredosis: Una sobredosis puede causar hipernatremia. En este caso debe iniciarse una compensación de fluidos y la inducción de diuresis forzada en condiciones hipovolémicas. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Ver ficha técnica completa. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes: Hidróxido de sodio. Ácido clorhídrico. Agua para inyectables. Incompatibilidades: Este medicamento no debe ser mezclado con otros productos si no existen datos de compatibilidad disponibles. Caducidad: 36 meses. Se debe utilizar el producto inmediatamente después de abrir el envase. Precauciones especiales de almacenamiento: No congelar. Naturaleza y contenido del envase: Bolsa de poliolefina (Freeflex) con sobrebolsa: 1 x 250 ml. 10 x 250 ml. 20 x 250 ml. 30 x 250 ml. 35 x 250 ml. 40 x 250 ml. Instrucciones de uso y manipulación: Usar inmediatamente después de abrir la bolsa. Para evitar el riesgo de embolismo gaseoso, debe eliminarse el aire tanto de la bolsa como del sistema de infusión previamente a la administración mediante perfusión con presión. Cualquier fracción de la solución no utilizada debe desecharse. Usar solo soluciones de transparentes a ligeramente opalescentes, de incoloras a ligeramente amarillas y envases intactos. No volver a usar bolsas parcialmente utilizadas. Régimen de prescripción y dispensación: Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso hospitalario. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Fresenius Kabi Deutschland GMBH. D-61346 Bad Homburg v.d.H. Alemania. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: 65.021. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 17-05-2000. Fecha de la última revalidación: 17-05-2005. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO: septiembre 2009. Fecha Elaboración material: Septiembre 2011.

HeS Hipertónico Fresenius®

tratamiento inicial de la hipovolemia aguda y del shock

6% HEA 200 7,2% NaClSolución para perfusión

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Ed.

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