Důležité aktuality a nové metody v portfoliu HetIA Pracovní dny pro centralizovanou diagnostiku

Igor Klimíček, 20.5.2016

Agenda

• Predikce a diagnostika preeklampsie, eklampsie a HELLP syndromu

• Přínos hs TnT pro diagnostiku akutních koronárních syndromů + Entresto®

• Elecsys® SCC

České zkušenosti s vyšetřováním poměru sFlt-1/PlGF

• https://www.mojemedicina.cz/pro-lekare/praxe/laboratorni-medicina/prakticke-vyuziti-placentarniho-rustoveho-faktoru-a-rozpustne-tyrozinkinazy-1-pr/

Markery sFlt-1 a PlGF od 1.1.2016 v číselníků výkonů VZP!

• PlGF = 930 bodů, sFlt-1 = 932 bodů

Preeklampsie je jednou z nejčastějších přímých příčin maternální mortality

• Světová prevalence PE je 3-8%1 a incidence 3-5%2, s vyšší incidencí v rozvinutých zemích3

• PE je jednou z hlavních příčin maternální a fetální morbidity a mortality2

• PE/eklampsie způsobuje14% všech úmrtí matek2

1 Brown, M.A., et al. (2001). Hypertens Pregnancy 20(1), IX-XIV; 2 Verlohren, S., et al. (2010). Am J Obstet Gynecol 202 (161), e1-11; 3 Dolea, G.B.P. (2000). WHO. http://www.who.int/healthinfo/statistics/bod_hypertensivedisordersofpregnancy.pdf; 4 Cantwell, R., et al. (2011). BJOG 118 (suppl 1), 1-203

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Míra maternálních úmrtí (přímá příčina)

UK (2006-2008)4

Pom

ěr k

100

,000

těho

tens

tví

n = 26 n = 19 n = 18 n = 13

Bars show 95% confidence interval

PROGNOSIS:

PROGNOSIS: využití hodnoty poměru sFlt-1/PlGF pro krátkodobou předpověď preeclampsie

Prediction of Short-Term Outcome in Pregnant Women with Suspected Preeclampsia Study

New Engl J Med 2016; 374: 13–22

PlGF = placental growth factor; sFlt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase 1

Studie PROGNOSIS publikována v The New England Journal of Medicine dne 6.ledna 2016! • První multicentrická, mezikontinentální(30 míst ve 14 zemích celého světa),

prospektivní a dvojitě zaslepená studie na velkém objemu těhotných s vysokým rizikem preeklampsie(1270 žen)

• Validace klinické prognostické hodnoty naměřeného poměru Elecsys® sFlt-1/Elecsys® PlGF pro:

• Predikci absence preeklampsie, eklampsie a HELLP syndromu pro období 1 týdne

• Predikci rozvoje preeklampsie, eklampsie a HELLP syndromu v období

následujících 4 týdnů

Poměr sFlt-1/PlGF Pomůcka pro krátkodobou predikci preeklampsie - PROGNOSIS Rule-out

Krátkodobá predikce PE „Rule-out“ – 1 týden (n = 1050)

sFlt-1/PlGF poměr < 38

NPV (95% CI) 99.1% (98.2-99.6)

Sensitivita (95% CI) 85.7% (72.8-94.1)

Specifičnost (95% CI) 79.1% (76.5-81.6)

AUC (95% CI) 88.4% (82.9–92.4)

Package Insert for Elecsys sFlt-1 and PlGF version November 2014. Hund, M., et al. (2014) BMC Pregnancy and Childbirth 14, 324; Zeisler, H.,. et al. (2014) XX COGI World Congress 2014

Poměr sFlt-1/PlGF Pomůcka pro krátkodobou predikci preeklampsie - PROGNOSIS Rule-in

Package Insert for Elecsys sFlt-1 and PlGF version November 2014. Hund, M., et al. (2014) BMC Pregnancy and Childbirth 14, 324; Zeisler, H.,. et al. (2014) XX COGI World Congress 2014

Krátkodobá predikce PE „Rule-in“ – 4 týdny (n = 1050)

sFlt-1/PlGF poměr > 38

PPV (95% CI) 38.6% (32.6-45.0)

Sensitivita (95% CI) 70.3% (61.9-77.8)

Specifičnost (95% CI) 83.1% (80.5-85.5)

AUC (95% CI) 84.2% (80.3–87.4)

Poměr sFlt-1/PlGF Pomůcka pro krátkodobou predikci preeklampsie - PROGNOSIS

Poměr sFlt-1/PlGF Pomůcka pro diferenciální diagnostiku PE/HELLP

• Poměr sFlt-1/PlGF je možné využít k odlišení PE/HELLP od jiných hypertenzních a non-hypertenzních poruch

• Ženy s PE nebo HELLP syndromem mají signifikantně vyšší poměry sFlt-1/PlGF (p < 0.001) než ženy s:

• Gestační hypertenzí (GH),

• Chronickou hypertenzí (chrHTN) nebo

• Non-hypertenzní poruchy (kontroly)

Verlohren, S., et al. (2012). Am J Obstet Gynecol 206, 58.e1-8

< 34.týden ≥ 34.týden

Kontroly PE/HELLP syndrom

GH chrHTN 0.0 0.5

1

2

5

10

20

50

100

200

500

1000

sFlt-

1/Pl

GF

pom

ěr [

log]

sFlt-1/PlGF poměr u PE/HELLP syndromu, GH, chrHTN a zdravých kontrol

• Poměr sFlt-1/PlGF roste se závažností PE.1

• Diagnostická hodnota poměru sFlt-1/PlGF je vyšší u žen se závažným onemocněním, vč. závažné PE a HELLP sy.2

• Poměr sFlt-1/PlGF lze použít pro zhodnocení závažnosti PE. Poskytuje klinikům cenné informace pro volbu péče o ženy.

+ HELLP sy /eklampsie

1 Leaños-Miranda, A., et al. (2013). Hypertension 61, 1118-1125 2 Engels, T., et al. (2013). Hypertens Pregnancy 32, 459-473

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

mild PE severe PE severe PEsF

lt-1/

PlG

F (m

ean

± S

D)

sFlt-1/PlGF1 N = 501

Poměr sFlt-1/PlGF Pomůcka pro zhodnocení závažnosti preeklampsie

Doporučení pro predikci a diagnostiku preeklampsie DGGG guidelines doporučují stanovení sFlt-1/PlGF

Predikce ve 2. trimestru

Biofyzikální a Biochem. stanovení (vč. PlGF, PAPP-A)

Pulzatilní index je nejlepší prediktivní marker sFlt-1/PlGF mohou být použity pro potvrzení rizika

Zahrnuje chemické a hematol. testy (vč. sFlt1/PlGF > 85)

Monitoring po stabilizaci PE

Indikace pro hospitalizaci

Mírná hypertenze nebo proteinurie

+sFlt-1/PlGF > 85 nebo

jiné rizikové faktory

Doporučené použití stanovení sFlt-1/PlGF

Monitoring

vč. sFlt-1/PlGF pro: prognózu a diferenciální diagnostiku

1. trimestr 2. / 3. trimestr

Diagnóza

Gestační hypertenze: ≥ 140/90 mmHg Proteinurie:≥ 300 mg/24h

Screening

Využití poměru sFlt-1/PIGF pro redukci nákladů organizace

• Využití poměru sFlt-1/PIGF zlepšuje stratifikaci rizika PE a signifikantně snižuje počet falešně pozitivních a falešně negativních hodnocení1

• Klinické využití poměru sFlt-1/PlGF pro

management PE vede k redukci přímých nemocničních nákladů a spotřebu zdrojů1

• Byla zjištěna úspora na pacienta

pohybující se mezi 540 –1 215 USD1

0

100 000

200 000

300 000

400 000

500 000

True False True False Total

Cel

kové

nák

lady

(U

SD)

Standard approach Novel approach

1 Schnettler, W.T., Dukhovny, D., et al. (2013). BJOG 2013;120:1224–1232

Vliv na rozpočet nemocnice po zavedení nového postupu s poměrem sFlT-1/PlGF

Positive Negative

Poměr sFlt-1/PlGF je užitečný pro klinický management pacientů s rizikem preeklampsie

• sFlt-1 a PlGF hrají důležitou roli v patogenezi PE

• Poměr sFlt-1/PlGF je klinicky užitečnou pomůckou při:

• Krátkodobé predikci PE

• Diagnostice PE, včetně diferenciální diagnostiky

• Hodnocení závažnosti PE

Máme již hrazení a PROGNOSIS!

Agenda

• Predikce a diagnostika preeklampsie, eklampsie a HELLP syndromu

• Elecsys® SCC

• https://www.mojemedicina.cz/pro-lekare/praxe/laboratorni-medicina/prinos-hs-tnt-pro-diagnostiku-akutnich-koronarnich-syndromu-novinky-r-2014/

• Přínos hs TnT pro diagnostiku akutních koronárních syndromů + Entresto®

3 studie nyní podporují TnT-hs 0/1-hodinový protokol

cTnT-hs hodnoty u pacientů s akutní bolestí na hrudi přijatých na ED

APACE-2012

Proposed algo1, 2 countries, late presenters (pain on- set <12 hours) n= 436

60% of patients (n=259), NPV: 100%

Sensitivity: 100%

23% of patients (n=101) Prevalence of AMI: 8%

17% of patients (n=76) PPV: 84%

Specificity: 97%

0 h <12 ng/L and ∆1 h <3 ng/L

Rule out

Others

Observational zone

0 h ≥52 ng/L or ∆1 h ≥5 ng/L

Rule in

1. Reichlin T et al. (2012). Arch Intern Med 172:1211-8 2. Reichlin T et al. (2015). CMAJ 187: E243–E52 3. Mueller C et al (2015). Ann Emerg Med .In press

APACE-2015

Prospective trial2, 3 countries, late presenters (pain on- set <12 hours) n=1320

60% of patients (n=786), NPV: 99.9%

Sensitivity: 99.6%

24% of patients (n=318) Prevalence of AMI: 19%

16% of patients (n=216) PPV: 78.2%

Specificity: 95. 7%

TRAPID-AMI Prospective trial3, 9 countries, early presenters n=1282

63.4% of patients (n=813), NPV: 99.1%

Sensitivity: 96.7%

22.2% of patients (n=285) Prevalence of AMI: 22.5%

14.4% of patients (n=184) PPV: 77.2%

Specificity: 96.1%

NPV, negative predictive value PPV, positive predictive value

Multicenter Evaluation of a 0h/1h-Algorithm in the Diagnosis of Myocardial Infarction Using High-

Sensitivity Cardiac Troponin T Christian Mueller, Evangelos Giannitsis, Michael Christ, Jorge Ordóñez-Llanos, Christopher R. deFilippi, James K. McCord, Richard Body, Mauro Panteghini, Tomas Jernberg, Mario Plebani, Franck Verschuren, John K. French, Robert H. Christenson,

Silvia Weiser, Garnet Bendig, Peter Dilba, Bertil Lindahl, for the TRAPID-AMI Investigators

High sensitivity cardiac Troponin T assay for RAPID rule-out of Acute Myocardial Infarction

Ann Emerg Med. 10.1016/j.annemergmed. 2015.11.013 http://www.annemergmed.com/article/S0196-0644(15)01501-2/fulltext.

12 center na 3 kontinentech

TRAPID-AMI: celkem 1282 pacientů

Mueller C et al (2015). Ann Emerg Med .In press

Studie TRAPID AMI publikována 13.1.2016 v Annals of Emergency Medicine

• TRAPID-AMI (High sensitivity cardiac Troponin T assay for RAPID rule-out of Acute Myocardial Infarction) je vůbec první multicentrickou mezikontinentální studií, která prospektivně validuje rychlý 1-hod. algoritmus u tzv. „early presenters“(tj. osob, kde trvá bolest na hrudi méně < 6 hod.)

• Tento cTnT-hs algoritmus funguje jak pro rychlý rule-out, tak pro rule-in AMI, a redukuje tak konvenční observační čas na 1 hod. u více než 77% pacientů s akutní bolestí na hrudi

• Více než 63 % pacientů bylo „ruled-out“ pro AMI do 1 hod. s excelentní NPV=99,1%

• Bezpečnost tohoto algoritmu je konfirmována 30-denní mortalitou „rule-out“ pacientů (0.1%)

1. Mueller C et al. (2015). Ann Emerg Med. In Press 2. Reichlin T et al. (2012). Arch Intern Med 172:1211-8 3. Roffi M et al. (2015). Eur Heart J in press.

Benefit 1: Klinická hodnota pro pacienty Time is Life

1. Mueller C et al (2015). Ann Emerg Med .In press 2. Roffi M et al (2015). Eur Heart J in press. 3. De Luca G et al (2004). Circulation 109:1223-5. 4. Hamm CW et al (2011). Eur Heart J 32:2999–3054.

cTn: Cardiac troponin; ECG: Electrocardiogram; ED: Emergency department;

ESC: European Society of Cardiology

TRAPID-AMI cTnT-hs 1 h algoritmus je rychlejší než 3-6 hod. v konvenčním diagnostickém přístupu1

T0/-1hod. koncept s absolutní změnou koncentrací je podpořen guidelines 2015 ESC pro management AKS. TRAPID-AMI definuje standard pro použití hs-cTn pro rychlou diagnózu AMI.2

Každých 30 min. zpoždění zahájení léčby od vzniku symptomů zvyšuje relativní riziko 1-roční mortality o 7,5% u pacientů s AMI3

Redukce času diagnózy Rychlejší rule-in Rychlejší zahájení terapie Rychlejší rule-out Redukce čekání na Emergency

1. 2.

Konvenční troponin test4

2.

High sensitivity troponin test4

2.

TRAPID-AMI1,2

0 6 3 1 Doba od přijetí(hod.)

s cTnT-hs

Benefit 2: Klinická hodnota pro lékaře Time is Myocardium

1. Hamm CW et al (2011). Eur Heart J 32:2999–3054. 2. Roffi M et all (2015). Eur Heart J in press. 3. Mueller C et al (2015). Ann Emerg Med .In press

cTn: Cardiac troponin; ECG: Electrocardiogram; ED: Emergency department;

ESC: European Society of Cardiology

Ve spojení s ECG & jinými klinickými informacemi TRAPID-AMI s cTnT-hs umožní: rychlý rule-out s bezpečným rozhodnutím propustit pacienty rychlý rule-in pro rychlejší zahájení příslušné terapie

«The beauty of the 1 hour algorithm is that we can accelerate our diagnostic procedure»

(Prof. C. Mueller, University Hospital Basel)

Redukce času diagnózy Rychlejší rule-in Rychlejší zahájení terapie Rychlejší rule-out Redukce čekání na Emergency

1. 2.

Konvenční troponin test

2.

High sensitivity troponin test1

2.

TRAPID-AMI2,3

0 6 3 1 Doba od přijetí(hod.)

s cTnT-hs

Benefit 3: Klinická hodnota pro systém zdravotní péče Time is Money

cTn: Cardiac troponin; ECG: Electrocardiogram; ED: Emergency department;

ESC: European Society of Cardiology

Rychlejší diagnóza s využitím algoritmu TRAPID-AMI: Redukuje nutnost dlouhodobého pozorování a opakovaného

testování Optimalizuje zdroje úsporou nákladů za pobyt v nemocnici

“This is a critical help in the allocation of resources in the ED”

1. Hamm C et al (2011). Eur Heart J 32:2999–3054. 2. Roffi M et al. (2015). Eur Heart J in press. 3. Mueller C et al (2015). Ann Emerg Med .In press

(Prof. C. Mueller, University Hospital Basel)

Redukce času diagnózy Rychlejší rule-in Rychlejší zahájení terapie Rychlejší rule-out Redukce čekání na Emergency

1. 2.

Konvenční troponin test

2.

High sensitivity troponin test1

2.

TRAPID-AMI2,3

0 6 3 1 Doba od přijetí(hod.)

s cTnT-hs

Hodnota stanovení Roche Elecsys® cTnT-hs je široce validována u pacientů s mnoha klinickými stavy a indikacemi

64 61

11 20 20

70

41 33

98

28 34 29 17

28 12

0 3 7 2 7 6 6 10 2 21

2 0

20406080

100120

Roche cTnT-hsAbbott hs-cTnI

Up to August 2015

Léková skupina „ARNI“ Schéma účinku LCZ696 (Entresto®)

AT = angiotensin; ARNI = angiotension receptor neprilysin inhibitor; X= inhibice

Nová skupina léčiv ARNi – Novartis Entresto® Studie PARADIGM-HF

• PARADIGM-HF: klinická studie s 8 442 nemocných (47 zemí) s chronickým srdečním selháním. Entresto® hodnocený proti standardní léčbě lékem enalaprilem.

• Entresto® : blokuje odbourávání BNP enzymem neprilysinem a blokuje receptory

pro angiotensin v systému RAAS

• Zvýšené koncentrace BNP v krvi

• 1. Falešně pozitivní výsledky BNP 2. Koncentrace NT-proBNP nejsou ovlivněné!!!

Kardiologický kongres, Brno, 16.5.2016; Prof. MUDr. Radek Pudil, Ph.D.

Nová skupina léčiv ARNi – Novartis Entresto®

ARNi – inhibitory receptorů pro angiotensin & inhibitory neprilysinu představují zcela novou řadu léčiv pro srdeční selhání s velkým potenciálem nahradit ACE inhibitory v první linii léčby Entresto® schválen EMA(European Medicines Agency), FDA EMA, autorita pro zdravotní péči v Evropě schválila tzv. „Summary of Product Characteristics“ léčivého přípravku Entresto® s těmito omezeními, v originále: “BNP is not a suitable biomarker of heart failure in patients treated with Entresto®

because it is a neprilysin substrate.”

“Entresto® decreased plasma NT-proBNP and increased plasma BNP and urine cGMP compared with enalapril. BNP is not a suitable biomarker of heart failure in patients treated with Entresto® because BNP is a neprilysin substrate. NT-proBNP is not a neprilysin substrate and is therefore a more suitable biomarker.”

Agenda

• Predikce a diagnostika preeklampsie, eklampsie a HELLP syndromu

• Přínos hs TnT pro diagnostiku akutních koronárních syndromů + Entresto®

• Elecsys® SCC

Doing now what patients need next