FARMACI ANTIEPILETTICI “CLASSICI”

Farmaci efficaci sulle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate

IDANTOINE fenitoina, difenilidantoina IMINOSTILBENI carbamazepina BARBITURICI fenobarbitale DEOSSIBARBITURICI primidone

Farmaci con ampio spettro di attività antiepilettica BENZODIAZEPINE diazepam, lorazepam, clonazepam, clobazam ACIDI CARBOSSILICI acido valproico

Farmaci efficaci sulle assenze SUCCINIMIDI etosuccimide

Cause di Epilessia

Genetica dell’epilessia umana 200 difetti di un singolo gene = 1% dei casi di epilessia la maggior parte sono sintomatiche,

poche le idiopatiche. I fattori genetici sono responsabili

del 40% dei casi di epilessia trasmissibilità “poligenica” o

“complessa”.

2006;12(3):307-9.

LIVELLI DI GLUTAMATO DURANTE CRISI PARZIALI COMPLESSE CON SECONDARIA GENERALIZZAZIONE

0

200

400

600

800

1000

-10,5 -7,5 -4,5 -1,5 0 1,5 4,5 7,5 10,5 13,5 16,5

Tempo (minuti di crisi)

IPPOCAMPO EPILETTOGENO

IPPOCAMPO NON EPILETTOGENO

Inizio della crisi

(Spencer et al., The Lancet, 1994)

% d

i Con

cent

razi

one

basa

le d

i Glu

tam

mat

o

LIVELLI DI GABA DURANTE CRISI PARZIALI COMPLESSE SECONDARIAMENTE GENERALIZZATE

0

100

200

300

400

500

600

700

-10,5 -7,5 -4,5 -1,5 0 1,5 4,5 7,5 10,5 13,5 16,5

Tempo (minuti di crisi)

IPPOCAMPO EPILETTOGENO

IPPOCAMPO NON EPILETTOGENO

Inizio della crisi

(Spencer et al., The Lancet, 1994)

% d

i Con

cent

razi

one

basa

le d

i GA

BA

Elettrofisiologia delle Epilessie Modificazioni dei canali ionici K+, Na+, Ca++. Modificazioni della trasmissione inibitoria

(GABA). Modificazioni della trasmissione eccitatoria

(Glutammato). Modificazioni dei neurotrasmettitori. Modificazioni nelle connessioni sinaptiche.

Neuronal Ion Channels and Idiopathic Epilepsy

Voltage-gated ion channel subunits Sodium GEFS+, Dravet, infantile seizures Potassium neonatal seizures, absence epilepsy Calcium absence epilepsy

Ligand-gated ion channel subunits Nicotinic receptors Frontal lobe epilepsy GABA receptors GEFS+, absence epilepsy, JME

A = activation gate I = inactivation gate

McNamara JO. Goodman & Gilman’s. 9th ed. 1996:461-486.

Anticonvulsivanti:

Meccanismso di Azione

Na+ Na+

Carbamazepine Phenytoin

Lamotrigine Valproate Na+ Na+

I

A

I

A

Voltage-gated sodium channel

Open Inactivated

IDANTOINE: fenitoina o difenilidantoina 1938, ricerca di analoghi non sedativi del fenobarbitale

Usi terapeutici crisi parziali crisi tonico-cloniche

generalizzate stato epilettico (i.v.) non è indicata per le

assenze! Effetti collaterali iperplasia gengivale (20%) sedazione inferiore a

quella indotta dal fenobarbitale

nistagmo, diplopia, atassia, vertigini

raramente: rash cutanei, discrasie ematiche

Meccanismo d’azione blocca i canali Na+ in modo

voltaggio- e frequenza- dipendente

blocco selettivo della scarica neuronale ad alta frequenza; non interferisce con la scarica neuronale fisiologica

La fenitoina è assorbita lentamente sia per OS che IM; si distribuisce rapidamente ed è altamente lagata alle proteine plasmatiche; viene metabolizzata a livello epatico; viene escreta nella urine.

– Interazioni farmacologiche (CYP2C9, 2C19) Cimetidina Cloramfenicolo Disulfram Isoniazide riduce l’emivita della chinidina del 50%

– Altri eventi avversi

Deficit di Folati “Fetal hydantoin syndrome”

FENITOINA: INTERAZIONI FARMACOCINETICHE

IMINOSTILBENI: carbamazepina 1960: nevralgia del trigemino 1974: efficacia antiepilettica

Usi terapeutici farmaco di prima scelta per: crisi parziali crisi tonico-cloniche

generalizzate non è indicata per le

assenze!

Effetti collaterali sonnolenza inferiore a

quella indotta dalla fenitoina

vertigini, atassia, diplopia rash cutanei discrasie ematiche (rare)

Meccanismo d’azione “fenitoino-simile” di blocco

dei canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente

Struttura triciclica. Si trasforma in un epossido, metabolita attivo

Carbamazepina La carbamazepina è assorbita lentamente sia per OS; si

distribuisce rapidamente ed è altamente lagata alle proteine plasmatiche; viene metabolizzata a livello epatico; viene escreta nella urine.

– Reazioni allergichel comunemente rash, febbre, SLE – Può produrre un aumento delle crisi convulsive – Fenomeni di induzione enzimatica – Può aumentare la velocità di metabolizzazione di altri

anticonvulsivanti

– Interazioni farmacologiche (CYP3A4) ↓ Acido Valproico, Clonazepam, Etosuccimide,

Lamotrigina, Topiramato, Tiagabina, Felbamato, ↓ Antidepressivi triciclici, antipsicotici Anticoncezionali, glucocorticoidi, anticoagulanti,

ciclosporina, chemioterapici e farmaci cardiovascolari – Altri eventi avversi

Deficit di Folati Rush cutanei Variazioni della funzionalità Tiroidea (la carbamazepina

aumenta il catabolismo degli ormoni tiroidei )

INTERAZIONI FARMACOCINETICHE DELLA CARBAMAZEPINA

● Carbamazepine induce il suo metabolismo e diminuisce la sua efficacia. ● Perciò è richiesto un aggiustamento della dose un mese dopo l’inizio della terapia.

La Carbamazepina è un Forte agente induttore: induce il citocromo p450 che metabolizza:

• fenitoina, primidone, fenobarbital, acido valproico , •clonazepam, etosuccimide, •contraccettivi orali, •warfarin

diminuendo la loro efficacia

CARBAMAZEPINA

warfarin,

sulfonamidici

valproato

Farmaci che inducono il metabolismo della carbamazepina:

fenitoina, fenobarbitale ,

anticoncezionali orali, anticoagulanti orali

(dicumarolici), rifampicina

+

CARBAMAZEPINA: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

Farmaci associati Interazioni CYP3A4 Eritromicina e analoghi Fluoxetina Fluvoxamina Isoniazide Aumentano i livelli di carbamazepina Verapamil Diltiazem Fenobarbital Fenitoina Diminuiscono i livelli di carbamazepina Primidone Aloperidolo Clonazepam Fenitoina Valproato Carbamazepina ne diminuisce i livelli Cumarinici Warfarina

Mutated Nicotinic Receptors Responsible for Autosomal Dominant Nocturnal Frontal Lobe Epilepsy are More Sensitive to Carbamazepine F. Picard, S. Bertrand, "0. K. Steinlein, and D. Bertrand

1999; 40(9):1 19)-1209,

carbamazepine valproate

OXCARBAZEPINA E’ una molecola strutturalmente correlata alla carbamazepina, della quale condivide il meccanismo d’azione. Si trasforma in un metabolita attivo diverso. Lo spettro d’azione è sovrapponibile a quello della carbamazepina. Meno effetti collaterali, migliore farmacocinetica, scarse interazioni farmacologiche.

OXCARBAZEPINA

Glutamate GABA

Excitatory Inhibitory

Na

K

Cl

Na Channel

X OXC

Pb, BZD Ca channel X

K Channel +

OXC

OXC

OXCARBAZEPINA Vantaggi:

Ridotte interazioni farmacologiche Basso legame alle proteine plasmatiche (40%) Bassa induzione degli enzimi microsomiali epatici MHD eliminato attraverso il rene (96%)

Effetti collaterali: Molto comuni nei bambini

CNS – Sonnolenza – Cefalea – Vertigini

GI – Nausea/ vomito

Rash (4-5%) Potenzialmente gravi – Forme reversibili – 27% reattività crociata con la carbamazepina

• CYP2C19: EFFETTO INIBENTE

• CYP3A4/5: DEBOLE ATTIVITÀ INDUCENTE, TRANNE CHE PER LE ISOFORME CHE METABOLIZZANO I CONTRACCETTIVI STEROIDEI SULLE QUALI HA INVECE POTENTE EFFETTO INDUCENTE

Concentrazioni plasmatiche (media geometrica) di Etinilestradiolo e Levonorgestrel in 16 donne sane che assumono contraccettivi orali (50 μg di etinilestradiolo e 250 μg di Levonorgestrel) durante co-medicazione con Oxcarbazepina (1200 mg/die) o placebo (Pl).

Oxcarbazepina e Citocromo P450

ESLICARBAZEPINA ACETATO (BIA 2-093)

• ESL è un potente bloccante dei canali Na+ in modo voltaggio- dipendente mediante un’interazione con 2 siti del canale (Bialer et al., 2004).

• ESL blocca preferenzialmente la scarica neuronale ad alta frequenza e non interferisce con la scarica neuronale fisiologica (Bonifacio et al., 2001).

• Attualmente in Fase III di trial clinico come terapia aggiuntiva nella terapia dell’epilessia parziale ed in Fase II di trial clinico ne l disturbo bipolare.

• ESL è attivo nei riguardi dei modelli del maximal electroshock (MES) e del kindling amygdaloideo nei roditori, che sono predittivi di efficacia nelle epilessie tonico-cloniche generalizzate e nelle parziali (Benes et al., 1999).

Interazioni farmacologiche: Eslicarbazepina

acetato

• Effetti deboli o nulli sull’attività delle isoforme CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 e 4A9/11, dell’uridina difosfato-5 glucuronosiltransferasi (UGT) UGT1A1 e UGT1A6, e epossido idrolasi (EH) nei microsomi epatici dell’uomo.

• Uno studio condotto in vitro su epatociti umani dimostra che ESL non dovrebbe influenzare il metabolismo di quei farmaci che sono metabolizzati attraverso i CYP1A2, CYP3A4 e gli enzimi epatici di fase II.

BARBITURICI

Meccanismo d’azione primario è rappresentato dal potenziamento della neurotrasmissione GABAergica

– Prolunga l’apertura dei canali del cloro Il principale effetto collaterale è la sedazione

– Disturbi delle funzioni cognitive – Sonnolenza, vertigini, atassia

Può inoltre indurre gli enzimi microsomiali epatici interagendo con i CYP in maniera analoga alla fenitoina

GABA

Il GABA esercita la sua azione mediante due recettori:

• GABAA , di tipo ionotropo • GABAB , di tipo metabotropo,

accoppiato a proteine G.

Recettori GABAA Sono localizzati postsinapticamente. Il canale associato è selettivamente

permeabile al cloro. L’aumento della conduttanza al cloro

provoca iperpolarizzazione della cellula (il potenziale diviene minore di quello a riposo, ovvero si negativizza ulteriormente) e rende la cellula meno responsiva ad uno stimolo eccitatorio.

Recettori GABAA

Sono pentameri composti da 3 diverse subunità (α β γ) che formano un gran numero di α eliche attorno ad un poro centrale (il canale ionico) con una porzione extracellulare che contiene il sito di legame per il GABA, situato nella subunità β.

Cl-

Recettori GABAA

I recettori GABAA sono il bersaglio di molti farmaci importanti, come le benzodiazepine e i barbiturici.

Le BENZODIAZEPINE aumentano la

frequenza di apertura del canale. I BARBITURICI aumentano il tempo di

apertura del canale.

Recettori GABAA

Le BENZODIAZEPINE, inoltre, necessitano della presenza del GABA per poter agire.

I BARBITURICI, invece, esplicano la

propria azione indipendentemente dal GABA e presentano un letale potenziamento di effetto se associati all’alcool.

Recettori GABAA

Su questo recettore agiscono anche dei neurosteroidi sintetici, come l’alfaxolone, sviluppato come agente anestetico ed il ganaxolone in fase II di sviluppo come agente antiepilettico.

Una mutazione in una piccola regione

della subunità γ condiziona la responsività alle benzodiazepine.

Recettori GABAA

Un importante antagonista del sito modulatorio di questo recettore, che trova impiego clinico nella terapia delle intossicazioni da benzodiazepine, è il flumazenil.

Se ne iniettano 0,2 mg e.v., ripetibili fino ad una dose massima di 3 mg

Recettori GABAB

Sono di tipo metabotropo e sono localizzati sia pre- che postsinapticamente e presentano notevoli analogie con i recettori del glutammato.

Sono stati clonati nel 1997.

Recettori GABAB

Mediante l’accoppiamento con le proteine G, provocano:

• l’inibizione della formazione di cAMP • il blocco dell’apertura dei canali del Ca++

voltaggio-dipendenti (VOCCs) [meccanismo inibitorio presinaptico]

• l’aumento della conduttanza al K+

[meccanismo inibitorio postsinaptico]

Recettori GABAB

Un importante agonista di questo recettore, non influenzato dalla picrotossina, che ha trovato impiego nel trattamento della spasticità (anche con impianti di pompe sottocutanee ricaricabili) è il baclofen, introdotto nel 1972.

GABAA Receptors

FELBAMATE BARBITURATES BENZODIAZEPINES FLUMAZENIL TOPIRAMATE LORECLAZOLE

+

Inhibitory PRE-SYNAPTIC TERMINAL

POST-SYNAPTIC NEURON

Glutamate

GABA

Succinic Semi-aldehyde

GABA

Glial cell

GABA Succinic Semi-aldehyde

GABA-T

VIGABATRIN

GABA transporter

TIAGABINE

- -

- -

GABA transporter

GAD

α β

β α

α β

β α

ALPIDEM ZOLPIDEM

γ γ

Cl-

Zn++

Major metabolic pathways of enzyme-inducing AEDs in man

BARBITURICI

Il Fenobarbital è stato uno dei farmaci più utilizzati come anticonvulsivante.

Il suo utilizzo si è ridotto per i suoi effetti sedativi.

Trova utilizzo nel trattamento dello stato di male epilettico.

Efficace nel trattamento delle crisi parziali, tonico-cloniche e nelle convulsioni febbrili.

DEOSSIBARBITURICI: primidone Usi terapeutici E’ oggi scarsamente utilizzato crisi tonico-cloniche

generalizzate, anche secondariamente

Effetti collaterali sedazione nistagmo, atassia, vertigini reazioni psicotiche raramente: rash, tossicità

midollare Meccanismo d’azione analogo a quello del

fenobarbitale

Viene metabolizzato a fenilmetilmalonamide (PEMA) e a fenobarbitale, entrambi metaboliti attivi

ACIDO VALPROICO anni ‘60: veicolo durante la sperimentazione di molecole ad attività antiepilettica

Usi terapeutici crisi parziali e tonico-

cloniche generalizzate Crisi miocloniche assenze

Effetti collaterali aumento di peso dispepsia, nausea epatopatia, in rari casi

epatite fulminante controllare la funzionalità epatica!

Meccanismi d’azione

stimolo della sintesi e/o inibizione della degradazione di GABA

blocco “fenitoino-simile” dei canali Na+

inibizione di canali al Ca2+ e riduzione del rilascio di glutammato

ACIDO VALPROICO Interazioni farmacologiche: Inibizione del metabolismo del fenobarbitale a

livello epatico. Reazioni avverse: Deve essere utilizzato con cautela nei bambini

eed in pazienti in politerapia con anticonvulsivanti. Può determinare epatotossicità con esiti fatali , questo rischio ne può limitare l’utilizzo

– Altre ADR: – Difetti del tubo neuronale – Alopecia

ACIDO VALPROICO

Interazioni farmacologiche: L’acido Valproico inibisce il metabolismo di diversi farmaci : • fenobarbital, • primidone, • carbamazepina, • Fenitoina portando ad un aumento del livello plasmatico di questi farmaci.

Ad alte dosi, l’acido valproico può inibire il proprio metabolismo. L’acido valproico può spostare la fenitoina dal sito di legame sulle proteine plasmatiche, con un aumento della fenitoina non legata e un aumento della tossicità della fenitoina.

BENZODIAZEPINE

Usi terapeutici convulsioni miocloniche assenze epilettiche spasmi infantili

Effetti collaterali • sedazione • rallentamento psicomotorio • amnesia • alterazioni comportamentali (infanzia) • tolleranza e dipendenza! Meccanismo d’azione: potenziamento della trasmissione gabaergica

tramite interazione allosterica con il recettore GABAA (aumento della frequenza di apertura del canale).

BENZODIAZEPINE

Uso terapeutico i. v. nello stato epilettico

Meccanismo d’azione: potenziamento della trasmissione gabaergica tramite interazione allosterica con il recettore GABAA(aumento della frequenza di apertura del canale).

BENZODIAZEPINE

Benzodiazepine principalmente utilizzate:

diazepam e lorazepam (parenterale) - status epilepticus

clonazepam – trattamento a lungo termine di varie epilessie

clorazepate – terapia aggiuntiva delle epilessie parziali

Le benzodiazepine sono assorbite rapidamente per OS e per via parenterale; si distribuiscono rapidamente, il loro legame alle proteine plasmatiche è molto vario; vengono metabolizzate a livello epatico ed escrete nella urine.

Possiede effetti antiansia, sedativo-ipnotici e rilassanti muscolari.

BENZODIAZEPINE

BENZODIAZEPINE Il loro utilizzo si è ridotto per la comparsa di

tolleranza Effetti sedativi. Trovano utilizzo nel trattamento dello stato di

male epilettico. Aumentano gli effetti sedativi e depressivi

quando assunti contemporaneamente a farmaci deprimenti il SNC.

Efficace nel trattamento delle crisi parziali, tonico-cloniche e nelle convulsioni febbrili.

SUCCINIMIDI: etosuccimide

Usi terapeutici farmaco di prima scelta

nelle assenze

Effetti collaterali anoressia, nausea, vomito sonnolenza o euforia rare reazioni

idiosincrasiche

Meccanismo d’azione

blocca selettivamente i canali al Ca2+ voltaggio-dipendenti di tipo T

sopprime gli spikes dei neuroni talamici in un circuito talamo-corticale coinvolto nella genesi delle assenze epilettiche

Association between genetic variation of CACNA1H and childhood absence epilepsy Yucai Chen, Jianjun Lu, Hong Pan, Yuehua Zhang, Husheng Wu, Keming Xu, Xiaoyan Liu, Yuwu Jiang, Xinhua Bao, Zhijian Yao, Keyue Ding, Wilson H. Y. Lo, Boqin

Qiang, Piu Chan, Yan Shen, Xiru Wu

2003; 54: 239-43

Anticonvulsivanti: Meccanismo d’azione

Canali del Calcio Voltaggio Dipendenti

McNamara JO. Goodman & Gilman’s. 9th ed. 1996:461-486.

Sottotipi Tipo L Tipo T Tipo N Tipo P

Ca2+ Ca2+

Ca2+ Ca2+ Valproato

DimetadioneEtosuccimide Lamotrigina Topiramato

Inhibition of human 1G T-type Ca2 channels by ethosuximide.

VIGABATRIN FDA 1997 E’ stato il primo farmaco antiepilettico disegnato sulla base del meccanismo d’azione presunto, introdotto in clinica in Europa nel 1989. Derivato sintetico strutturalmente simile al GABA, inibitore irreversibile dell’enzima GABA-transaminasi, previene la degradazione del neurotrasmettitore aumentandone i livelli sinaptici. Indicato nelle crisi parziali refrattarie ad altri farmaci e negli spasmi infantili. Effetti collaterali di tipo psichiatrico e neurologico; in particolare, provoca restrizione del campo visivo, che ne limita l’uso. TIAGABINA FDA 1997 Inibitore irreversibile del trasportatore del GABA, blocca il reuptake del neurotrasmettitore a livello neuronale e gliale, aumentandone la disponibilità sinaptica. Indicato nelle crisi parziali refrattarie ad altri farmaci. Effetti collaterali di tipo neurologico (vertigini).

FELBAMATO FDA 1993 Antagonizza l’attività dei recettori NMDA interagendo in modo allosterico con il sito della glicina. Altri meccanismi d’azione: inibisce i canali al Na+ e al Ca2+ tipo L, riducendo il rilascio di glutamato. Ha un ampio spettro di attività antiepilettica. Provoca perdita di peso; possibile tossicità epatica o ematologica. LAMOTRIGINA FDA 1995 Blocca i canali al Na+ e inibisce il rilascio di glutamato, anche tramite l’inibizione di canali al Ca2+ tipo N e P. Lo spettro di efficacia antiepilettica sembra essere più ampio di quello di fenitoina e carbamazepina (attiva anche sulle assenze). Può causare vomito e rashes: importante aumentare gradualmente le dosi. TOPIRAMATO FDA 1997 Sono descritti diversi possibili meccanismi: blocco di canali al Na+ e al Ca2+, blocco dei recettori AMPA/kainato, facilitazione GABAergica. Ha quindi un ampio spettro di attività antiepilettica. Provoca perdita di peso e alterazioni cognitive insidiose; ben tollerato.

GABAPENTIN FDA 1994 Molecola strutturalmente simile al GABA, che non interagisce con i recettori GABA ma si lega a siti specifici nel SNC (canali al Ca2+ tipo L). Inibisce la trasmissione glutamatergic? Potenzia l’inibizione GABAergica, stimolando la sintesi e/o inibendo il metabolismo del GABA? Efficace nelle crisi parziali, anche secondariamente generalizzate. Ha pochi effetti collaterali e scarse interazioni farmacologiche. LEVETIRACETAM il più recente: FDA 1999 Analogo strutturale del piracetam, farmaco nootropo. Il meccanismo d’azione è tuttora oscuro: non interagisce con i consueti target molecolari. Efficace nelle crisi parziali, anche secondariamente generalizzate. Farmaco ben tollerato: lievi effetti collaterali di tipo neurologico.

Lamotrigina

La lamotrigina è un farmaco antiepilettico della classe delle feniltriazine

Il suo nome chimico è 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-as-triazina,

Meccanismo d’azione della lamotrigina (ipotesi possibili)

• Inibizione di alcuni canali del sodio voltaggio sensibili

• stabilizzazione delle membrane neuronali • modulazione del trasmittore presinaptico

nel rilascio di amino acidi eccitatori (come il glutammato e l’aspartato)

• inibizione delle correnti del calcio diidropiridinico sensibili

Binding site of lamotrigine

S5–S6 transmembrane elements forming the ion-selective pore

domains III and IV showing the gating hinge or “inactivation lid”

α subunit of a voltage-gated Na+ channel and auxiliary β1 and β2 subunits

Farmacocinetica

Viene assorbita nel tratto gastrointestinale.

È legata per il 55% alle proteine plasmatiche

E’ eliminata mediante glucurono-coniugazione.

L’emivita è di circa 25 ore

Principale metabolita:2-N-glucuronide coniugato

Indicazioni cliniche

La lamotrigina possiede un ampio spettro di attività ed è efficace

• nelle crisi parziali e nelle crisi tonico-cloniche sia

primariamente sia secondariamente generalizzate (in monoterapia o come trattamento aggiuntivo)

• nelle crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.

LAMOTRIGINA

• Efficace nel Disturbo Bipolare associato a depressione

• Migliora la cognitività, ben tollerato, rash autoimmuni talora gravi

Tossicità da Lamotrigina Effetti dose correlati Vertigini Cefalea Diplopia Atassia Nausea Insonnia Rash cutanei

Reazioni idiosincratiche

Rash cutanei (maggiore rischio in

associazione con valproato)

Insufficienza epatica (raramente)

Interazioni con altri farmaci

• I farmaci (fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, primidone, o i contraccettivi) che inducono gli enzimi epatici

accelerano il metabolismo della LMG • Il valproato di sodio, che inibisce gli enzimi

epatici, rallenta il metabolismo della LMG.

LAMOTRIGINA • Vantaggi

– Ampio spettro di attività – Basso potenziale di teratogenicità (Assenza di

malformazioni fetali nei roditori) – Non ha effetti sedativi, migliora la cognitività,

eccellente tollerabilità, – interazioni con il valproato – depressione bipolare (monoamine)

• Svantaggi • - rash cutanei gravi su base autoimmune

Results: LTG induced worsening in 17 (80%) patients, no change in three, and improvement in one. There was >50% increase in convulsive seizures in eight (40%) of 20 patients. Myoclonic seizures worsened in six (33%) of 18 patients. Of five patients improving in at least one seizure type, four had concomitant worsening of more invalidating seizures. Clear-cut worsening appeared within 3 months in most patients but was insidious in some. LTG was suspended in 19 patients after 15 days-5 years (mean, 14 months) with consequent improvement in 18.

LAMOTRIGINA Effetti avversi

LAMOTRIGINA Rash

Una sindrome da ipersensibilità o sindrome di Steven Johnson si verifica in 1/100 dei bambini

Complessivamente , rashes si verificano nel 10% dei pt che iniziano un trattamento con LTG, di solito entro le prime 8 settimane

Maggiore incidenza del fenomeno si riscontra dopo titrazione rapida o nell’associazione LTG + VPA

LAMOTRIGINA Svantaggi

Lento incremento della posologia fino a giungere alla dose opportuna

Tests di laboratorio Nessuna raccomandazione specifica

GABAPENTIN • Meccanismo d’azione:

– Lega alcuni siti cerebrali selettivi (canali del calcio) – - α2δ subunità del canale del calcio di L-tipo

• Vantaggi: • Non è metabolizzato, non è legato alle proteine

plasmatiche e non interagisce con farmaci è escreto attraverso il rene

• Utile se é presente ansia, insonnia, terapia del dolore • Modesti e rari effetti collaterali: sonnolenza, astenia,

tremore, diplopia, vertigini, atassia, cefalea, nausea, aumento di peso.

• Svantaggi: • Anticonvulsivante, poco efficace • Può produrre sedazione

Farmacodinamica Gabapentin e pregabalin sono due aminoacidi non

naturali che presentano alcune analogie strutturali con il GABA. Tuttavia nessuna delle due molecole ha effetti sui sistemi GABAergici neuronali. La loro efficacia analgesica è dovuta all’inibizione dei canali voltaggio-dipendenti del calcio di tipo N, attraverso un legame ad alta affinità con una componente essenziale di tali canali: la subunità α2δ. I canali del calcio di tipo N sono diffusamente distribuiti a livello dei neuroni dove tra le loro funzioni principali vi è quella di controllare il rilascio di neurotrasmettitori.

GABAPENTIN • Indicazioni

– Epilessie partiali • Utilizzato sia in monoterapia che in add-on • Posologia

– Dose target iniziale è 30 mg/kg/die (pochi giorni)

– Dosi 2-3 x più alte spesso necessarie per raggiungere benefici terapeutici

– Max 1800 mg/day – TID dosing

GABAPENTIN

• Svantaggi – TID dosing – Non è considerato molto potente

• Tests di laboratorio – Nessuna raccomandazione specifica

ANTICONVULSIVANTI Epilessia Dolore neuropatico Dolori parossistici di tipo trafittivo Disestesie persistenti CARBAMAZEPINA (TEGRETOL) FENITOINA (DINTOINA) VALPROATO SODIO (DEPAKINE) CLONAZEPAN (RIVOTRIL) GABAPENTINA (NEURONTIN) PREGABALIN (LYRICA)

89

90

A. Inhibition of voltage-sensitive Na+ or Ca2+ channels B. Potentiation of GABA-induced chloride currents C. Inhibition of the NMDAR.

Some studies reported that felbamate binds to the strychnine-insensitive glycine site (McCabe et al., 1993; White et al., 1995)

Others have suggested that felbamate binds to a site within the NMDAR channelpore and acts as an open channel blocker (Rho et al., 1994).

There is also evidence that felbamate is a non-competitive, allosteric inhibitor with some modest selectivity for NR2B-containing receptors that might also be associated with the channel pore (Kleckne et al.,1999; Harty et al., 2000).

Currently, felbamate is not used as a first-line AED and generally is used only for patients with intractable partial seizures, infantile spasms, or Lennox–Gastaut syndrome.

Two rare but serious adverse effects related to felbamate, aplastic anemia and hepatotoxicity, have limited the use of this AED to patients for whom the potential benefits outweigh the risks. 91

• AMPA is the main receptor mediating rapid effects of glutamate1

– Underlies fast component of EPSP1,2

• NMDA receptor does not normally contribute to fast neurotransmission1,2

– Underlies slow component of the EPSP1,2

– Involved in synaptic plasticity such as long-term potentiation, long-term depression, learning and memory1,3

1Rogawski MA. Epilepsy Currents; 2011;11:56–63; 2Meldrum BS. J Nutr 2000;130:1007S–1015S; 3Meldrum BS, Rogawski MA. Neurotherapeutics 2007;4:18–61.

92

Fast

Slow

EPSP

• AMPA receptors are the most abundant ionotropic glutamate receptors in the mammalian brain • They are localized at excitatory synapses, post-synaptically • AMPA receptors mediate the fast response to glutamate

– Generate the fast component of EPSPs – If sufficient EPSPs result, these summate and result in firing of an action potential

Rogawski MA. Epilepsy Currents; 2011;11:56–63. 93

EPSP

Action potentials

Farmacologia del Topiramato: Studi di Elettrofisiologia

Recettore/canale Effetto farmacologico MEC*(µM)

AMPA/Kainate modulazione negativa ~1

GABAA** modulazione positiva ~1

Canali Na+ ** modulazione negativa ~3

HVA-L Ca2+ modulazione negativa >1<10

Canali K+ ** modulazione positiva <10

NMDA No effetti fino a 100 µM

*MEC, minima concentrazione effticace ** Influenza solo alcuni sottotipi

Interazione del TPM con i siti di fosforilazione del recettore AMPA

Defosforilato (Bassa Conduttanza ionica) Mixed Fosforilato

(Elevata Conduttanza ionica)

Controllo

OH OH OH OH OP OH OH OP OP OP OP OP

TPM (T)

OT OT OT OT OP OT OT OP OT OP OP OP

Modulazione del topiramato sul recettore GABAA

GABAA Subunits

Localization Effect on Gaba currents

α1 β2 γ2 S Whole brain Inhibition α2 β2 γ2 S Dentate gyrus of

Hippocampus Inhibition

α4 β2 γ2 S Cerebral Cortex - Hippocampus

No effects

α6β2 γ2 S Cerebellum Increase

Gordey et al., 2000 Epilepsia 41: S25-S29

Studio in acuto (topo) Nessun effetto sui livelli cerebrali di GABA,

glutammato o glutammina Trattamenti ripetuti Riduce la glutammina (topo) sintetasi cerebrale Studi nell’uomo Aumento dei livelli di GABA nella corteccia occipitale

Topiramato: studi biochimici in vivo

TOPIRAMATO

Glutamate GABA

Excitatory Inhibitory

Na

K

Cl

Na Channel

X TPM

+ Carbonic Anhydrase Inhibitor

TPM TPM

• Assorbimento rapido e completo • Facilmente distribuito nel compartimento

corporeo acquoso • Farmacocinetica prevedibile e lineare • Basso legame alle proteine plasmatiche

(~15%) • Metabolizzato non rapidamente (~20%) • Prevalente escrezione renale

Caratteristiche farmacocinetiche

TOPIRAMATO

• Indicazioni: – Monoterapia o Add-on terapia – Epilessie parziali – Epilessie tonico-cloniche generalizzate senza

origine focale – Sindrome di Lennox-Gastaut

TOPIRAMATO

• Utilizzato nel disturbo bipolare, nella emicrania, nelle neuropatie

• Ha effetti negativi sulla cognitività e può produrre parestesie

• Produce perdita di peso non facilmente prevedibile (LOOKING GOOD !!!!!!)

TOPIRAMATO Vantaggi

Ampio spettro di efficacia, specialmente nei pts con epilessia refrattaria

Basso legame alle proteine plasmatiche (10-15%)

> 50% è escreto immodificato dai reni Non influenza i livelli plasmatici di altri

farmaci

TOPIRAMATO Effetti avversi

Potenzialmente importanti: Glaucoma acuto ad angolo chiuso Nefrolitiasi Perdita di peso

Comuni CNS correlati

– Cognitivi – Difficoltà a trovare le parole

GI – Anorressia

TOPIRAMATO Lab Monitoring ?HCO3- TPM inibisce l’anidrasi carbonica ---> acidosi

metabolica un evento avverso possibile

VIGABATRIN • Meccanismo d’azione:

– Blocca in maniera irreversibile la GABA-transaminasi

• Vantaggi: • Non è metabolizzato, non è legato alle proteine

plasmatiche e non interagisce con farmaci è escreto attraverso il rene

• Effetti collaterali: sonnolenza, astenia, tremore, diplopia, vertigini, atassia, cefalea, nausea, aumento di peso, modificazioni comportamentali, depressione, psicosi, amnesia.

• Svantaggi – Produce grave restringimento concentrico del

campovisivo (40%)

VIGABATRIN Spasmi Infantili o sindrome di West -

first line Particularly nella Sclerosi Tuberosa

• Levetiracetam

• Retigabina

• Lacosamide

Azione sui canali del sodio voltaggio dipendenti MODULATORE CRMP-2

Legame alla proteina SV2A

AZIONE SUI CANALI DEL CLORO E DEL

POTASSIO

Fenitoina CBZ Lamotrigina Lacosamide

Retigabina

Levetiracetam

Etosuccimide Lamotrigina Gabapentin

Lacosamide

Fenobarbital Topiramato Lamotrigina

Felbamato

Interagisce con i recettori del GABA e con quelli della

glicina

Inibisce le correnti HVA

del Ca++

Sopprime moderatamente le correnti delayed rectifier del K+

Interagisce con una proteina vescicolare sinaptica “SV2A”

LEVETIRACERAM Inefficace nei modelli acuti di epilessia (MES e convulsioni indotte da PTZ) Aumenta la soglia per le convulsioni elettriche, riduce lo sviluppo del kindling ed il

manifestarsi delle crisi in modelli genetici di epilessia (Gower et al., 1993, 1995; Löscher and

Hönack, 1993; Klitgaard et al., 1998; Löscher et al., 1998). Meccanismo d’azione: • Riduce le corrent del K+ dipendenti dal voltaggio (Madeja et al., 2003), riduce le

correnti del Ca2+ di tipo N e parzialmente quelle attivate dall’alto voltaggio (HVA) di tipo P/Q (Niespodziany et al., 2001; Lukyanetz et al., 2002; Pisani et al., 2004) .

• Sopprime le azioni inibitorie dello zinco e delle b-carbolines sui recettori ionotropi GABAA e della glicina (Rigo et al., 2002).

• Si lega alla proteina SV2A delle vescicole sinaptiche coinvolta nella esocitosi neurotrasmettitoriale, stretta correlazione tra affinità di legame e potenza anticonvulsivante di alcuni analoghi del levetiracetam (Lynch et al., 2004).

Viene metabolizzato a livello del gruppo acetamidico, non è legato alle proteine plasmatiche e non interagisce con altri farmaci, è escreto attraverso il rene.

Modesti e rari effetti collaterali: sonnolenza, astenia, infezioni, vertigini, cefalea.

BRIVARACETAM (UCB 34714)

• Brivaracetam è strutturalmente legato al LEV (Crowder et al., 1999).

• Brivaracetam ha maggiore affinità (pKi = 7.1) rispetto al LEV (pKi = 6.1) per la proteina SV2A (Kenda et al., 2004) e agisce sulle correnti al Na+ voltaggio-dipendenti (Zona et al., 2004).

• In vitro, brivaracetam (1-10mM) dimostra una potenza 10 volte superiore a quella del LEV (3.2 M versus 32 M) (Margineanu et al., 2003). In vivo è apparso più attivo in vari modelli animali.

• Brivaracetam (3.2 M) riduce le burst spontanee verso le quali LEV (32 M) si è dimostrato inattivo.

• meno effetti neurotossici e nessun effetto cardiovascolare, respiratorio e gastrointestinale.

BRIVARACETAM:FARMACOCINETICA

• Brivaracetam è rapidamente e completamente assorbito dopo somministrazione orale. Farmacocinetica lineare per dosi comprese tra (10-600 mg).

• Alla dose di 400 mg/die, vi sono evidenze di un aumento tempo-dipendente della clearance metabolica.

• Steady-state raggiunto entro 1 settimana. • Legame farmaco-proteico (≤20%), volume di distribuzione vicino a

quello dell’acqua corporea (0.6 L/kg). Emivita di eliminazione circa 8 h .

• Metabolismo epatico e bassa clearance renale (0.06 mL/min/kg).

• La via metabolica principale è la idrolisi del gruppo acetamide e l’idrossilazione mediata dal CYP2C8. I metaboliti sono farmacologicamente inattivi e sono eliminati per via renale.

SELETRACETAM (UCB 44212)

• Strutturalmente legato al LEV (Crowder et al., 1999).

• In vitro, seletracetam (1-10mM) dimostra una potenza superiore a quella del LEV (3.2 M versus 32 M) (Margineanu et al., 2003).

• Agisce sulle correnti al Ca2+ voltaggio-dipendenti (Pisani et al., 2005), ma non ha effetti sulle correnti al Na+ e al K+ .

• In vivo è apparso attivo in vari modelli animali.

SELETRACETAM : FARMACOCINETICA

• Rapidamente e completamente assorbito dopo somministrazione orale, Cmax entro 1h. Farmacocinetica lineare per dosi comprese tra (10-600 mg).

• Alla dose di 400 mg/die, non vi sono evidenze di un aumento tempo-dipendente della clearance metabolica come per il brivaracetam.

• steady-state è raggiunto entro 1 settimana.

• Legame farmaco-proteico (≤10%), volume di distributione vicino a quello dell’acqua corporea (0.6 L/kg). Emivita di eliminatione circa 8 h .

• Seletracetam è idrolizzato nel fegato ed eliminato attraverso le urine il 30% in forma immodificata ed il 60% sotto forma di metabolita acidico (ucb-101596-1) farmacologicamente inattivo.

J. Gunthorpe, yCharles H. Large, and zRaman SankarEpilepsia, 53(3):412–424, 2012

RETIGABINA

AGISCE SUI CANALI DEL CLORO

AGISCE SUI CANALI DEL POTASSIO

Martin J. Gunthorpe, yCharles H. Large, and zRaman SankarEpilepsia, 53(3):412–424, 2012

THE MECHANISM OF ACTION OF RETIGABINE (EZOGABINE)

RETIGABINA: FARMACOCINETICA

Non interferisce con i principali isoenzimi del citocromo P450 , il rischio di interazioni farmacocinetiche, è bassa nei pazienti con normale funzionalità renale.

LACOSAMIDE

LACOSAMIDE

LACOSAMIDE: FARMACOCINETICA

• Rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale

• basso legame alle proteine plasmatiche< 15% • scarso metabolismo di primo passaggio con limitata

trasformazione nel suo principale metabolita inattivo O-desmetil (Cawello et al, 2004;. Doty et al, 2007;. Thomas et al., 2006)

• presenta una farmacocinetica lineare (Horstmann et al., 2002).

• picco di concentrazione sierica dopo 1-2 h • emivita di circa 13 h • escreto quasi interamente nelle urine.

RUFINAMIDE Rufinamide è un antiepilettico di terza

generazione indicato per il trattamento della sindrome di lennox-gastaut (Besag FM. Rufinamide for the treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Expert Opin Pharmacother. 2011 ).

È ben assorbito per os , circa il 34% è legato alle proteine .E 'ampiamente metabolizzato nel fegato e piccole quantità di farmaco si ritrovano nelle urine e nelle feci. Circa l'85% del farmaco viene eliminato per via renale.

Lo studio principale, di fase III vs placebo (Glauser

T, Kluger G, Sachdeo R, Krauss G, Perdomo C, Arroyo S. Rufinamide for generalized seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome. Neurology.

2008), ha dimostrato un’efficacia di rufinamide nella diminuzione di crisi epilettiche dopo 28 giorni di trattamento pari a 32,7% rispetto a 11,7% nel gruppo placebo.

Le ADR più frequenti con rufinamide sono state

cefalea, debolezza, sonnolenza e vertigini.

• AMPA receptors are the most abundant ionotropic glutamate receptors in the mammalian brain • They are localized at excitatory synapses, post-synaptically • AMPA receptors mediate the fast response to glutamate

– Generate the fast component of EPSPs – If sufficient EPSPs result, these summate and result in firing of an action potential

Rogawski MA. Epilepsy Currents; 2011;11:56–63. 124

EPSP

Action potentials

125

GluR6 is predominantly expressed in the CA1 and CA3 regions, which are most susceptible to seizure-induced brain damage

126

Normal situation

Wilcox KS et al. In: Epilepsy: a comprehensive textbook. 2008. 127

1. Glutamate binds and activates the receptor

2. Na+ enters through the open channel

Na+ ions

Glutamate

3. Channel returns to resting state when glutamate dissociates

In the presence of a competitive antagonist

Rang HP et al. In: Pharmacology. 1995.

1. Glutamate cannot bind so cannot activate the receptor

2. Glutamate displaces the antagonist...

Na+ ions

Glutamate

Competitive antagonist

3. ...binds to the receptor and activates it, opening the channel and allowing Na+ influx

BUT when glutamate levels are high...

128

In the presence of perampanel1

1Hanada T et al. Epilepsia 2011;52(7):1331–1340; 2Kenakin T. Molecular Interventions 2004;4:222–229.

1. Glutamate binds but cannot activate the receptor1

Na+ ions

Glutamate

Perampanel

AND when glutamate levels are high...

2. ...non-competitive antagonist is not displaced by glutamate2

3. Receptor antagonism is maintained

129

-Scarsissimi dati sulla interazione tra farmaci a livello di GPp -Indicazioni più chiare sull’azione che la overespressione di GPp nell’endotelio e nelle cellule gliali provenienti da tessuto asportato chirurgicamente da pazienti con epilessia intrattabile farmacologicamente

Fattori

di rischio

Polimorfismi Genetici

Fattori

Protettivi

Definire il rischio individuale

Strategie per la terapia preventiva

Profilo Genomico

Identificazione dei responders