HEPATITIS FULMINANTE(INSUFICIENCIA HEPÁTICA

AGUDA GRAVE, FALLO HEPÁTICO FULMINANTE)

Antoni MasUCI del IMDM

Consultor SeniorServicio Hepatología

Hospital Clínic de Barcelona

IV Curso para Médicos Residentes, AEEHBarcelona, Octubre 2013

INTERVALO ICTERICIA ENCEFALOPATIA – DIFERENTESCURSOS CLÍNICOS (fulminante/subfulminante, hiperagudo,agudo, subagudo)

Insuficiencia Hepática Aguda GraveDEFINICIÓN

Deterioro agudo (< 26 semanas) y grave de la función hepática en un hígado previamente sano. Se caracteriza por: Ictericia Alteración de la fx hepática (TP<40%, INR1.5) Encefalopatía hepática (cualquier grado) (no exigible en

niños) Elevada mortalidad espontánea (40-90%) Potencialmente reversible

VHB28.1%28.1%

OtrasDesconocida

13.5%13.5%

32.6%32.6%

VHA (1.9%)

VHC (1.9%)

VHB+VHD (4.1%)Anti-TBC

(4.9%)

Amanita (3.7%)

Autoinmune (4.9%)

Paracetamol (2.2%)

Isquémica (2.2%)

IHAG EN ESPAÑA (n=267). ETIOLOGÍA

Liver Transplantation, 2007

VHB28.1%28.1%

Desconocida

13.5%13.5%

32.6%32.6%

VHA (1.9%)

VHC (1.9%)

VHB+VHD (4.1%)Anti-TBC

(4.9%)

Amanita (3.7%)

Autoinmune (4.9%)

Paracetamol (2.2%)

Isquémica (2.2%)

IHAG EN ESPAÑA 1992-2000 (n=267). ETIOLOGÍA Otros fármacos

Infiltración neoplásicaEsteatosis embarazoEnfermedad de Wilson

Liver Transplantation, 2007

ETIOLOGY OF ALF IN EUROPEAN COUNTRIES

Ichai & Samuel, Liver Transpl 2008

Lee et al, Hepatology 2008

ETIOLOGIA DE LA IHAG EN USA (Acute Liver Failure Study Group)

Cambios en la etiología de la IHAG en Francia (1987-2005) (Ichai, 2008)

Period 11988-92

Period 2 1992-2000

Period 32000-10

Origin, n (%):European Community (EC)Non-EC

60 (97%)60 (97%)2 (3%)2 (3%)

260 (97%)260 (97%)7 (3%)7 (3%)

66 (76%)66 (76%)21 (24%)21 (24%)

Etiology, n (%):ViralToxicUnknownOther

26 (42%)26 (42%)

5 (8%)5 (8%)27 (44%)27 (44%)

4 (6%)4 (6%)

98 (37%)98 (37%)52 (19%)52 (19%)86 (32%)86 (32%)31 (12%)31 (12%)

25 (29%)25 (29%)27 (31%)27 (31%)21 (24%)21 (24%)14 (16%)14 (16%)

Viral FH, n (%):HBV (±HDV)HAVOther viruses

25 (96%)25 (96%)1 (4%)1 (4%)

00

86 (88%)86 (88%)5 (5%)5 (5%)7 (7%)7 (7%)

21 (84%)21 (84%)3 (12%)3 (12%)1 (4%)1 (4%)

Toxic FH, n (%):ParacetamolNon paracetamol

005 (100%)5 (100%)

6 (12%)6 (12%)46 (88%)46 (88%)

8 (30%)8 (30%)19 (70%)19 (70%)

CAMBIOS EPIDEMIOLOGICOS 1988-2010

IHAG EN ESPAÑA 1992-2000. CARACTERISTICAS AL INGRESO

• Centros participantes: 15 (población atendida 21.6 millones)

• Número de casos: 267 (varones 44%)• Edad media: 36.9 + 18.7 años (el 57% < 40 años)• Curso:

– 63 % fulminante, 32 % subfulminante– 43 % hiperagudo, 40% agudo, 17 % subagudo

• Grado de encefalopatia: 0 (7.5 %), I (39.3 %), II (25.5 %), III (16.5 %), IV (10.9 %)

Liver Transplantation, 2007

Diagnóstico etiológico en la IHAG

1. Valor pronóstico

-VHA o paracetamol supervivencia >50%

- Wilson, fármacos mortalidad 90-100%

2. Tratamientos especificos

3. Indicaciones específicas de Trasplante hepático (y contraindicaciones)

4. Interés académico, epidemiológico, detección de nuevas causas,...

IHAG. PRONÓSTICO SEGÚN ETIOLOGIA

Lee W, 2012

IHAG. PRONÓSTICO SEGÚN ETIOLOGIA

Lee W, 2012

DIAGNÓSTICO, ETIOLOGIA, INDICACIÓN DE TRATAMIENTO

ESPECÍFICO, VALORACION DE TRASPLANTE URGENTE

Exploraciones a realizar en la IHAG• Historia clínica y exploración física• Pruebas standard de función hepática• Serologías virales: virus hepatotropos, CMV,

EBV, HSV, Parvovirus...• Inmunologia: Autoanticuerpos• Tóxicos: paracetamol, amanitinas• Metabolismo del Cu • Evaluación cardiorespiratoria• Pruebas de imagen (ecografía-doppler)• Hematología: anemia hemolítica, plaquetopenia,.. • Biopsia hepática (vía transyugular)

Zona central

Zona portal

Necrosis masiva

CD 20

IHAG por Linfoma difuso B

Diagnóstico etiológico en la IHAG. Ejemplos

basados en datos clínico-analíticos

• Dolor abdominal, hepatomegalia, ascitis: S. de Budd-Chiari agudo

• Anemia hemolítica Coombs -, individuo joven, Ratio FA/Bil, GPT poco altas: Enf. de Wilson

• Fiebre muy alta, GPT extraordinariamente elevadas: Infección por HSV o VZH

• Curso subfulminante, ingesta de fármacos nuevos en los 2-3 meses previos, fiebre, eosinofilia: IHAG por hipersensibilidad

• Cuadro diarreico, fase de quiescencia, deterioro de función hepática y renal: Amanita phalloides

Por qué es tan importante enviar al paciente a un

centro de trasplante hepático?

Existen medios para establecer el diagnóstico

etiológico Permite la aplicación de tratamientos específicos

dirigidos al hígado Permite evaluar e iniciar un posible TOH

Benhamou:Benhamou: En la IHAG, el hígado falla antes En la IHAG, el hígado falla antesde que aparezca la encefalopatía.de que aparezca la encefalopatía.Wendon:Wendon: Debe considerarse la encefalopatía Debe considerarse la encefalopatía como un síntoma tardio de la IHAG.como un síntoma tardio de la IHAG.

CRITERIA FOR IMMEDIATE TRANSFER TO A LIVER UNIT WITH OLT FACILITIES IN PATIENTS WIH ACUTE LIVER DISEASE (NON-P) AND COAGULOPATHY WITHOUT HE

PT 30-50 % - Children < 15 years

- Adults > 40 years and unfavorable etiology

- Fever > 38 ºC or uncommon etiology

- Postoperative

- Pregnancy

- ALD superimposed on chronic liver disease

- Comorbidities: diabetes mellitus, HIV infection, previous cured cancer, malaria, severe ARF

- Hyperbilurrubinemia > 250 umol/L

PT < 30 % - Any patient (especially if age > 40 years or unfavorable etiology)

Bernuau et al, J Hepatol, 2009

COMPLICACIONES EXTRAHEPÁTICAS DE LA IHAG

Insuficiencia renal aguda

Insuficiencia circulatoria

Alteraciones metabólicas

Coagulopatía

SIRS / Sepsis (bacteriana y/o fúngica)

Hipertensión intracraneana CO

MP

LIC

AC

ION

ES

CO

MP

LIC

AC

ION

ES

EX

TR

AH

EP

ÁT

ICA

SE

XT

RA

HE

PÁ

TIC

AS

TRATAMIENTO ETIOLÓGICO DE LA IHAG

Parar cualquier fármaco !!!N-acetilcisteína (sobredosis de paracetamol) Provocar el parto (esteatosis aguda del embarazo)Corticoides (hepatitis autoinmune)Antídotos en la intoxicación por Amanita PhalloidesAciclovir si se sospecha infección por herpes virus Antivirales orales en la reactivación de una infección

crónica por VHB (e incluso en la primoinfección)D-penicilamina y recambio plasmático en la enfermedad

de Wilson

¡¡¡PRECOCIDAD (ANTES EH) FUNDAMENTAL !!!

Conseguir la estabilidad hemodinámica en el shock (como causa de IHAG).

QTA en caso de infiltración neoplásica masiva.TIPS precoz en el síndrome de Budd-Chiari agudo.

TIPSTIPSRestauración del drenaje hepático

TRATAMIENTO ETIOLÓGICO DE LA IHAG

Intravenous NAC Improves Spontaneous Survival in Early Stage Non-Acetaminophen ALF

AASLD 2007

0

25

50

75

100Supervivencia Espontánea

(sin trasplante)Supervivencia

Global

Serie Globaln=173

Serie Globaln=173

EH I-IIn=114

EH III-IVn=59

70% 66%

40% 27% 52% 30% 9% 22%

p=0.02NS NS

NS

%

Lee, AASLD 2007Controles

NAC

Larsen et al, Curr Op Crit Care 2011

EL DILEMA DEL TOH URGENTEEN LA IHAG

DEMASIADO PRONTO (TOO EARLY) • Situación reversible (restitutio ‘ad integrum’ en los

supervivientes)• Gasto innecesario de un órgano, útil para otro paciente• Nueva enfermedad (por los inmunosupresores)

DEMASIADO TARDE (TOO LATE)• Paciente con sepsis incontrolable, shock, con lesiones

cerebrales irreversibles,...• Gasto innecesario de un órgano, útil para otro paciente

The old OLT criteria for ALF (80’s)

proceed with OLT when three expert hepatologists consider that the patient will die without an urgent trasplant

The newest comment about OLT criteria forALF (O’ Grady, Postgrad. Course, EASL, 2010)

in most programms, a pragmatic case by case evaluation of the risk/benefit profile is employed

No criterios de TOHNo criterios de TOHn=55n=55

Criterios de TOHCriterios de TOHn=212n=212

Muerte en listaMuerte en listan=11n=11

ContraindicadoContraindicadon=51n=51

TrasplantadosTrasplantadosn=150n=150

VivosSobrevida

4786%

00%

48%

10469%

SUPERVIVENCIA EN LA IHAG SEGUN CRITERIOS DE TOH URGENTE

meses

12010896847260483624120

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

colestásicas

hepatocelulares

insuficiencia hepática aguda grave

p = 0.03

p = 0.02

p = 0.03

Hospital Clínic

Supervivencia comparativa de pacientes s/ indicación principal

Trasplante Hepático

IHAG Y TRASPLANTE HEPATICO URGENTE ALTERNATIVAS AL TRASPLANTE CONVENCIONAL

• Trasplante auxiliar: más complejo, problemas técnicos, pero evita inmunosupresión de por vida

• Trasplante de donante vivo: rapidez en la evaluación del donante, problemas éticos, básicamente pediátrico, útil en países con largo tiempo de espera

• Sistemas de soporte hepático artificial o bioartificial

• Trasplante de hepatocitos

Results of CoPrimary endpointTransplant free survival / Etiology (ITT analysis)

85.0%

68.5%

Non Paracetamol Paracetamol

Saliba 2008

Predictive factors of survival free of transplantation

Results of the multivariate analysis

RR IC95 p

MELD score < 40 7.6 2.2 - 26.2 0.001

Treatment with MARS® ≥ 3 sessions

6.3 1.4 - 27.4 0.01

Fibrinogen(normal or high)

3.2 1.3 - 8.2 0.01

Saliba 2009

Característica n=10

Sexo (H/M)Sexo (H/M) 9/1

Edad (aEdad (añños) (mediana y os) (mediana y llíímites)mites)

54 (32-66)

EtiologEtiologíía:a:

•• VHBVHB

•• TTóóxicaxica

•• FarmacolFarmacolóógicagica

•• DisfunciDisfuncióón primaria n primaria postTOHpostTOH

•• PostPost--hepatectomhepatectomííaa

2

2

2

1

3

Contraindicaciones al TOH*:Contraindicaciones al TOH*:

•• Enfermedades Enfermedades concomitantesconcomitantes

•• Necrosis tubular agudaNecrosis tubular aguda

•• Infecciones activasInfecciones activas

5

2

3

Característica n=10

Sexo (H/M)Sexo (H/M) 9/1

Edad (aEdad (añños) (mediana y os) (mediana y llíímites)mites)

54 (32-66)

EtiologEtiologíía:a:

•• VHBVHB

•• TTóóxicaxica

•• FarmacolFarmacolóógicagica

•• DisfunciDisfuncióón primaria n primaria postTOHpostTOH

•• PostPost--hepatectomhepatectomííaa

2

2

2

1

3

Contraindicaciones al TOH*:Contraindicaciones al TOH*:

•• Enfermedades Enfermedades concomitantesconcomitantes

•• Necrosis tubular agudaNecrosis tubular aguda

•• Infecciones activasInfecciones activas

5

2

3

MARS EN INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE Y CONTRAINDICACIONES PARA EL TRASPLANTE

EXPERIENCIA HOSPITAL CLÍNIC

Característica Vivos (n=5) Muertos (n=5) p

Edad*Edad* 60±7 44±10 0.02

Tipo (fulminante/subaguda) (n)Tipo (fulminante/subaguda) (n) 3/2 4/1 0.49

Bilirrubina mBilirrubina mááxima (xima (mgmg//dLdL)*)* 27.4±22.5 24.6±7.6 0.80

INR mINR mááximo*ximo* 2.5±1.4 4.2±1.9 0.19

EncefalopatEncefalopatíía al ingreso a al ingreso (si/no) (n)(si/no) (n)

0/5 4/1 0.01

EtiologEtiologíía (n):a (n):

•• VVííricarica

•• TTóóxicaxica

•• FarmacolFarmacolóógicagica

•• PosthepatectomPosthepatectomííaa

•• OtrosOtros

0

0

1

2

0

2

2

1

1

1

0.25

Tipo contraindicaciTipo contraindicacióón (n):n (n):

•• Enfermedad concomitanteEnfermedad concomitante

•• SituaciSituacióón actualn actual

3

2

2

3

0.53

Sesiones de MARS*Sesiones de MARS* 5±1.4 2.8±1.1 0.02

Característica Vivos (n=5) Muertos (n=5) p

Edad*Edad* 60±7 44±10 0.02

Tipo (fulminante/subaguda) (n)Tipo (fulminante/subaguda) (n) 3/2 4/1 0.49

Bilirrubina mBilirrubina mááxima (xima (mgmg//dLdL)*)* 27.4±22.5 24.6±7.6 0.80

INR mINR mááximo*ximo* 2.5±1.4 4.2±1.9 0.19

EncefalopatEncefalopatíía al ingreso a al ingreso (si/no) (n)(si/no) (n)

0/5 4/1 0.01

EtiologEtiologíía (n):a (n):

•• VVííricarica

•• TTóóxicaxica

•• FarmacolFarmacolóógicagica

•• PosthepatectomPosthepatectomííaa

•• OtrosOtros

0

0

1

2

0

2

2

1

1

1

0.25

Tipo contraindicaciTipo contraindicacióón (n):n (n):

•• Enfermedad concomitanteEnfermedad concomitante

•• SituaciSituacióón actualn actual

3

2

2

3

0.53

Sesiones de MARS*Sesiones de MARS* 5±1.4 2.8±1.1 0.02

MENSAJES IMPORTANTES PARA RECORDAR

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE: El cuadro más grave de la Hepatología Importancia de la etiología (pronóstico, tratamiento) Intervalo ictericia-encefalopatía Aparición muy frecuente de problemas extrahepáticos,

causa frecuente de muerte El trasplante hepático urgente ha modificado su

pésimo pronóstico Traslado urgente a un centro de trasplante hepático Existen alternativas al trasplante convencional que en

el futuro quizás consigan evitarlo

In ALF,

-Work quickly-Stay paranoid-Expect the worst

Lee, Postgraduate Course, AASLD 2009