Epatopatia medicamentosa R. Bertoli Caso della settimana 15 novembre 2006 Centro Regionale di...

Epatopatia medicamentosa R. Bertoli Caso della settimana 15 novembre 2006 Centro Regionale di Farmacovigilanza Ospedale Civico

Caso clinico

Uomo, 1928 Noto per cardiopatia ischemica, diabete mellito tipo II, ipotireosi, BPCO, dislipidemia, obeso 2.3.06: ricovero per nausea, vomito, anoressia, urine ipercromiche, feci acoliche, ittero da 2 sett sindrome influenzale con mialgia e febbre in peggioramento negli ultimi giorni Labor: bili 157.5umol/l, gGT 154U/L, ALAT 364U/L, ASAT 110U/L, FA 136U/L Sierologie virali: negative per epatite C, pregressa epatite B, sierologie per EBV e CMV negative Tac addome: fegato senza lesioni focali, vie biliari non dilatate Funzione tiroidea nella norma

Danno epatico dorigine medicamentosa? Terapia allentrata del paziente: Glucovance (glibenclamide, metformina) Terapia da 1 anno, recente aumento del dosaggio Da anni sotto: Tenormin (atenololo), Fositen (fosinopril), Aspirina Cardio (acido acetilsalicilico), Plavix (clopidogrel), Euthyrox (levothyroxin) Nitrolingual (nitroglicerina) Stop Glucovance -> progressivo miglioramento test epatici, regressione nausea, feci e urine normocromiche, Dimesso l8.3.06

stop aumento dosaggio

Glibenclamide - epatotossicit Glibenclamide - epatotossicit Rischio epatotossicit per le sulfoniluree varia da farmaco a farmaco e in funzione del dosaggio, in genere rara Glibenclamide: rialzo transitorio test epatici, epatite citolitica anitterica, ittero colestatico, epatiti granulomatose - Colestasi: INCIDENZA: Rara (meno del 0.1%) OUTCOME: Anche grave, casi di mortalit (Krivoy et al, 1996; Clarke et al, 1974) In genere per i pazienti si riprendono dopo sospensione del trattamento nel corso di alcune settimane (Tholakanahalli et al, 1998) SINTOMI ASSOCITI: stanchezza, malessere, nausea, ittero, urine scure, perdita peso, epatomegalia,.. ONSET: 4 sett - 4 anni CORRELAZIONE CON IL DOSAGGIO: si (Krivoy et al, 1996)

Glibenclamide - epatotossicit Glibenclamide - epatotossicit In alcuni casi la reazione si sviluppata diversi anni dopo linizio del trattamento con glibencalmide e si manifestata dopo un aumento del dosaggio. (Tholakanahalli et al, 1998; Krivoy et al, 1996) MECCANISMO PROBABILE: Idiosincrasia (Tipo B) Il meccanismo non chiaro (Tholakanahalli et al, 1998) Alcuni casi di ittero colestatico sono accompagnati da ipersensibilit generalizzata (rash, febbre, eosinofilia,..) -> ci suggerisce una componente immunoallergica Un allergia pu essere responsabile del danno epatico da glibencalmide -> Reazioni crociate e farmaci sulfamidici !

e gli altri farmaci? e gli altri farmaci? Metformina Anche per la metformina sono descritti rari problemi epatici, tuttavia dai dati sembra essere un danno indotto nelle settimane seguenti linizio della terapia Fosinopril Gli ACE-inibitori sono noti per causare danni epatici di tipo colestatico o misto, piu raramente epatocellulare. I tempi di latenza descritti variano da 5 giorni a 3 anni; non sembra trattarsi di un danno dose correlato. In alcuni reports il danno epatico era accompagnato da febbre, rash ed eosinofilia Acido acetilsalicilico I FANS sono noti per causare dei danni a livello epatico. In genere si tratta di un danno epatocellulare acuto, ma sono stati descritti anche casi simili a delle epatiti croniche; meno del 5% dei casi sono di tipo colestatico. In genere i pazienti si riprendono rapidamente dopo linterruzione della terapia. Danni epatici indotti da Aspirina si manifestano soprattutto nei bambini. In genere si ha un rialzo delle aminotransaminasi reversibile dopo sospensione del farmaco, ma sono descritti anche gravi casi di necrosi epatiche. Sono stati pure riportati alcuni casi depatiti croniche. Clopidogrel Vengono descritti rari casi di rialzo della bilirubina, rialzo delle transaminasi e fegato grasso non meglio specificati Levotyhroxin, atenololo e nitroglicerina non sono stati descritti danni di questo tipo

e gli altri farmaci? e gli altri farmaci? Metformina Anche per la metformina sono descritti rari problemi epatici, tuttavia dai dati sembra essere un danno indotto nelle settimane seguenti linizio della terapia Fosinopril Gli ACE-inibitori sono noti per causare danni epatici di tipo colestatico o misto, piu raramente epatocellulare. I tempi di latenza descritti variano da 5 giorni a 3 anni; non sembra trattarsi di un danno dose correlato. In alcuni reports il danno epatico era accompagnato da febbre, rash ed eosinofilia Acido acetilsalicilico I FANS sono noti per causare dei danni a livello epatico. In genere si tratta di un danno epatocellulare acuto, ma sono stati descritti anche casi simili a delle epatiti croniche; meno del 5% dei casi sono di tipo colestatico. In genere i pazienti si riprendono rapidamente dopo linterruzione della terapia. Danni epatici indotti da Aspirina si manifestano soprattutto nei bambini. In genere si ha un rialzo delle aminotransaminasi reversibile dopo sospensione del farmaco, ma sono descritti anche gravi casi di necrosi epatiche. Sono stati pure riportati alcuni casi depatiti croniche. Clopidogrel Vengono descritti rari casi di rialzo della bilirubina, rialzo delle transaminasi e fegato grasso non meglio specificati Levotyhroxin, atenololo e nitroglicerina non sono stati descritti danni di questo tipo -> Tuttavia la correlazione causale con questi farmaci da giudicare improbabile visto il miglioramento dei parametri epatici malgrado che la terapia sia stata proseguita

Allergia ai sulfamidici Allergia ai sulfamidici antiinfettivi Anamnesi dallergia ai sulfamidici in genere si usa per riferire unipersensibilit agli antiinfettivi sulfamidici con amina aromatica al N4. Incidenza dallergia agli antiinfettivi sulfamidici: ca. 3% della popolazione in USA, mentre tra i pazientei HIV positivi stimata al 60%. In genere i pazienti si presentano con febbre e rash maculo- papulare 7-14 giorni dopo linizio della terapia. Reazioni piu gravi come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica sono rare.

Reazioni crociate Farmaci sulfamidici Reazioni crociate Farmaci sulfamidici uno stato da reazione d ipersensibilit e quindi una predisposizione ad allergie di certi pazienti, il fattore pi importante per la probabilit di nuove reazioni allergiche che non un analogia strutturale chimica anche chimicamente strutturalmente diverso ! ->Pazienti che hanno presentato reazioni allergiche ad antiinfettivi hanno un rischio di 10 volte maggiore di ripresentare una reazione ad un altro antibiotico anche chimicamente strutturalmente diverso ! Un allergia agli antiinfettivi sulfamidici non implica un allergia allo zolfo, solfati inorganici o sulfiti Fonti comuni di sulfiti nel cibo e bibite: avocado, birra, cocco, frutta secca, succo limone, lattuga, succo d uva,...

Reazioni crociate Farmaci sulfamidici Reazioni crociate Farmaci sulfamidici SULFONAMIDE con amine aromatiche: Antiinfettivi (sulfacetamide, sulfadiazine, sulfamethoxazole,...) SULFONAMIDE senza amine aromatiche: Inibitori anidrasi carbonica (es. acetazolamide, metazolamide) COX-2 inibitori (es. celecoxib) Diuretici (es. bumetanide, clortalidone, furosemide, idroclorotiazide) Agenti per malattie infiammatorie intestinali (es. sulfasalazine) Agonisti selettivi del recettore serotonina-1 (es. sumatriptano) Sulfonylurea (clorpropamide, glipizide, glibenclamide,..) Uricosurici (es. probenecide)

Reazioni crociate Farmaci sulfamidici Reazioni crociate Farmaci sulfamidici classibassaLincidenza di reazioni crociate tra classi di sulfamidici bassa, probabilmente per via delle differenze strutturali e delle differenze nel metabolismo delle diverse classi. -> Importante tener conto della bassa incidenza e bassa probabilit di reazioni crociate tra antiinfettivi sulfamidici e altre classi di sulfamidici e valutare il rischio/beneficio nel singolo caso prima di scartare un trattamento con un farmaco contenente un sulfonamide. -> Ricordarsi che pazienti con un anamnesi di allergia a farmaci presentano un rischio elevato di nuova allergia ad altri farmaci anche non sulfamidici. Strom BL; et al., N Engl J Med 2003 Oct 23;349(17):1628-35.

Epatotossicit da farmaci

1 reazione avversa su 10 colpisce il fegato In USA > 50% delle insufficienze epatiche acute sono dovute a farmaci paracetamolo: il farmaco pi implicato con un overdose intenzionale o non Incidenza generale 1:10000 - 1:100000 pazienti esposti Epatotossicit -> principale motivo del ritiro di farmaci dal mercato ricordate: troglitazone, ximelagatran, kava-kava, trovafloxacina.. Ostapowicz G, et al. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:4808 Larrey D, J Hepatol 2000;32:77-88

Top 10 farmaci riportati nella bancadati WHO associati con danno epatico letale (WHO databases 1968-2003) Bjornsson E, et al. Dig Liver Dis 2006;38(1):33-8

Meccanismi di tossicit TIPO A: tossicit intrinseca prevedibile dose dipendente ad alta incidenza Necrosi epatocellulare, causata direttamente dal farmaco o da metaboliti per es. paracetamolo: formazione di un metabolita epatotossico reattivo, che a dosi terapeutiche il fegato riesce a detossificare, mentre a dosi elevate eccede la sua capacit di detossificazione In genere individuabili durante gli studi preclinici

Meccanismi di tossicit TIPO B: tossicit idiosincratica imprevedibile spesso indipendente dal dosaggio bassa incidenza, -> se lincidenza pari o superiore a 1:1000 difficilmente individuabili durante gli studi clinici nella fase pre-marketing Diversi quadri clinici: necrosi acuta epatocellulare, epatite acuta, steatosi, colestasi con o senza epatite, epatite cronica attiva, fibrosi e cirrosi, colestasi cronica, epatiti granulomatose, sindrome di budd-chiari e tumori epatici

Meccanismi di tossicit TIPO B, idiosincratica: Metabolica: formazione metabolita tossico Es. isoniazide, acido valproico Immunoallergica Immunoallergica: spesso accompagnata da eosinofilia, rash e febbre, a volte anche da anticorpi contro proteine modificate dal farmaco Es. halotane, fenitoina

I danni farmaco indotti possono mimare tutto lo spettro delle malattie epatiche! I danni farmaco indotti possono mimare tutto lo spettro delle malattie epatiche!

Tempo di latenza molto variabile tossicit pu comparire anche dopo mesi o anche con farmaci gi sospesi da qualche tempo (es epatite colestatica da Augmentin , 14 giorni dopo sospensione)

Definizione del tipo di danno epatico medicamentoso Alterazione test epatici: aumento isolato dell ASAT, bilirubina o FA Danno epatocellulare: ALAT >2 x ULN (limite superiore della norma) oppure ALAT/FA >5 Danno colestatico: PA > 2 x ULN oppure ALAT/FA 2 2 x ULN Riconoscere il tipo di danno importante poich alcuni farmaci sono noti per un certo tipo di danno pi che per un altro J Hepatol 1990; 11:272-276

(Navarro VJ et al., NEJM,2006)

Il danno epatico generalmente viene indicato con il rialzo delle transaminasi, ma questo rialzo, anche pi di 3 volte il valore norma, non sempre correlato con un danno epatico clinicamente rilevante -> questo dovuto alle buone capacit di rigenerazione del fegato I test epatici non sempre sono utili per la prognosi del danno epatico e non sempre ne rappresentano la gravit Daiuto possono essere: la bilirubina totale o coniugata che riflette le capacit del fegato di rimuovere la bilirubina dal plasma nella bile sintesi proteica, riflessa nella concentrazione dellalbumina e nel tempo di protrombina (INR)

Diagnosi desclusione Flow-chart per la diagnosi (Navarro VJ et al., NEJM,2006) la comparsa di sintomi, da una anoressia aspecifica alla stanchezza o alla comparsa di ittero in un paziente che assume farmaci da prescrizione, da banco o anche erbe medicinali o supplementi dietetici, deve far sospettare una epatotossicit da farmaci importanza di un anamnesi medicamentosa dettagliata ! escludere una causa virale, ricerca di anticorpi IgM per epatite A, antigene di superficie per epatite B, anticorpi o RNA per epatite C escludere unostruzione o uninfezione biliare

Diagnosi desclusione (2) escludere una tossicit epatica etilica escludere una malattia autoimmune, sospettata se la tossicit epatica insorge in associazione ad anticorpi antinucleari, anti- muscolo liscio o ad aumento delle gammaglobuline accertarsi che il paziente non abbia disordini genetici o metabolici che possano aver causato lepatotossicit: innalzamento dei livelli di ferritina e di ferro, livelli bassi di ceruloplasmina o di alfa-1 antitripsina escludere cause emodinamiche: ipotensione, shock, insufficienza cardiaca

Fattori di rischio et: incidenza pi elevata negli anziani e le reazioni sono pi gravi sesso: donne pi suscettibili dell'uomo fattori genetici interazioni tra farmaci: es. rifampicina e isoniazide patologie concomitanti: insufficienza renale, diabete, HIV/AIDS,.. alcol: tossicit epatica da paracetamolo, metotrexate e isoniazide aumenta negli alcoolisti cronici stato nutrizionale: maggior rischio di epatotossicit negli obesi patologia epatica pre-esistente abilit del paziente di riprendersi non sulla probabilit -> Le malattie epatiche pre-esistenti possono contribuire maggiormente sullabilit del paziente di riprendersi dal danno epatico che non sulla probabilit di svilupparlo

Trattamento Nella maggior parte dei casi non esiste un trattamento efficace se non quello di sospendere la terapia con il farmaco sospettato ed effettuare una terapia generale di supporto Eccezioni: - N-acetilcisteina nell'overdose da paracetamolo - Somministrazione endovenosa di carnitina nel danno mitocondriale da valproato Corticosteroidi per la maggiorparte dei danni non hanno effetto, anche se sembra possano per giocare un ruolo nelle reazioni dipersensitivit

Concludendo Se un paziente in trattamento con un farmaco lamenta sintomi vaghi quali nausea, anoressia, malessere, affaticamento e dolore addominale nel quadrante superiore dx, ma anche sintomi specifici quali prurito e ittero pensare allepatotossicit -> effettuare i test di funzionalit epatica Importanza di unanamnesi dettagliata sulluso di farmaci da prescrizione e da banco, erbe medicinali, specificando le date di somministrazione Navarro VJ et al., NEJM,2006

Concludendo Sospendere la terapia con i prodotti sospettati, in particolar modo se ci sono sintomi o se la bilirubina o il tempo di protrombina sono elevati Littero che compare in seguito a danno epatico di tipo epatocellulare suggerisce che si di fronte ad un problema epatico grave e potenzialmente fatale ! Segnalare la reazione ai centri di farmacovigilanza Navarro VJ et al., NEJM,2006

http://farmacovigilanza.epatologia.ch

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