i TC SAĞLIK BAKANLIĞI ĐSTANBUL EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA ...

i

TC

SAĞLIK BAKANLIĞI

ĐSTANBUL EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ

3. DAHĐLĐYE KLĐNĐĞĐ

Şef Dr. A. Cüneyt Müderrisoğlu

TEDAVĐ ALTINDA OLMAYAN KRONĐK HEPATĐT C HASTALARINDA

ĐNSÜLĐN DĐRENCĐ

ĐÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZĐ

Dr. Ahmet Ercan Taş

ĐSTANBUL-2009

i

ĐÇĐ�DEKĐLER ĐÇĐNDEKĐLER................................................................................................... i TEŞEKKÜR....................................................................................................... ii TABLOLAR....................................................................................................... iii GRAFĐKLER..................................................................................................... iv KISALTMALAR............................................................................................... v 1. GĐRĐŞ VE AMAÇ ........................................................................................ 1 2. GE�EL BĐLGĐLER ..................................................................................... 2

3. MATERYAL ve METOD ........................................................................... 27 4. BULGULAR ............................................................................................... 29

5. TARTIŞMA ................................................................................................. 47 6. SO�UÇLAR ................................................................................................ 53 7. ÖZET............................................................................................................ 55 8. SUMMARY.................................................................................................. 57 9. KAY�AKLAR ............................................................................................ 59

i

TE�EKKÜR

Asistanlığım süresince yetişmemde ve kendimi geliştirmemde büyük emeği olan

saygıdeğer hocalarım Emekli Şefim sayın Dr. Burhan Bedir’e, 1.Dahiliye Klinik Şefi sayın

Dr.A.Cüneyt Müderrisoğlu’na ,4.Dahiliye Klinik Şefi sayın Dr.Füsun

Erdenen’e,2.Dahiliye Klinik Şefi sayın Mecdi Ergüney’e,5.Dahiliye Klinik Şefi sayın

Dr.Esma G. Altunoğlu’na,

Bilgi ve deneyimlerini bizimle paylaşan, üzerimde emekleri olan Şef Yardımcısı sayın

Dr.Emin Pişkinpaşa’ya ve Şef Yardımcısı sayın Dr. Fettah Sametoğlu’na,

Emekli Şef Yardımcısı sayın Dr.Đskender Dik Hocam’a,

Uzmanlarımız sayın Dr.Faruk Tekin, sayın Dr.Ayşe Kubat Üzüm, sayın Dr.Şebnem Đzmir

Güney,sayın Dr.Mutlu Niyazoğlu,sayın Dr.Abdullah Sığanık’a,

Nefroloji uzmanlarımız sayın Dr.Sinan Trablus ve sayın Dr.Mine Besler’e,

Rotasyonlarım süresince desteklerini esirgemeyen Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon

Hastalıkları Klinik Şefi Dr. Muzaffer Fincancı ve Biyokimya Klinik Şefi Dr.Güvenç

Güvenen’e,

5 yıllık asistanlık eğitimini beraber paylaştığım tüm asistan arkadaşlara,

Tezimin hazırlanması aşamasında ve çevirilerimde bana yardımcı olan sevgili kardeşim

Halil Ruhan Taş’a,

Manevi desteğini esirgemeyen Ayhan Bulut ağabeyime,

Sonsuz sevgi,saygı ve teşekkürlerimi sunarım.

i

TABLOLAR Tablo 1 : Gruplar arası yaş dağılımı

Tablo 2 : Gruplar arası antropometrik ölçümlerin karşılaştırılması

Tablo 3 : Gruplar arası lipid profili

Tablo 4 : Gruplar arası biyokimyasal parametreler

Tablo 5 : Gruplar arası insülin direnci parametreleri

Tablo 6 : Gruplara göre HOMA-IR ile QUICKI değerleri karşılaştırılması

Tablo 7 : Gruplar arası açlık kan şekeri değerine göre antropometrik ölçümler

Tablo 8 : Gruplar arası açlık kan şekerine göre lipid profili

Tablo 9 : Gruplar arası açlık kan şekerine göre biyokimyasal parametreler

Tablo 10 : Gruplar arası insülin düzeyine göre antropometrik ölçümler

Tablo 11 : Gruplar arası insülin düzeyine göre lipid profili

Tablo 12 : Gruplar arası insülin düzeyine göre biyokimyasal parametreler

Tablo 13 : Gruplar arası HOMA-IR’ye göre antropometrik ölçümler

Tablo 14 : Gruplar arası HOMA-IR’ye göre lipid profili

Tablo 15 : Gruplar arası HOMA-IR’ye göre biyokimyasal parametreler

Tablo 16 : Gruplar arası QUICKI’ye göre antropometrik ölçümler

Tablo 17 : Gruplar arası QUICKI’ye göre lipid profili

Tablo 18 : Gruplar arası QUICKI’ye göre biyokimyasal parametreler

v

GRAFİKLER Grafik 1 : Gruplara arası açlık kan şekeri

Grafik 2 : Gruplar arası insülin düzeyleri

Grafik 3 : Gruplar arası c-peptid düzeyleri

Grafik 4 : Gruplar arası HOMA-IR değerleri

Grafik 5 : Gruplar arası QUICKI değerleri

Grafik 6 : Gruplar arası HOMA-IR oranları

Grafik 7 : Gruplar arası QUICKI oranları

Grafik 8 : HOMA-IR ile bel çevresi ilişkisi

Grafik 9 : QUICKI ile bel çevresi ilişkisi

v

KISALTMALAR

ALT : Alanin transaminaz AST : Aspartat transaminaz BMI : Body mass index CRP : C- reaktif protein DM : Diabetes Mellitus EIA 1 : 1. Kuşak elisa kitleri EIA 3 : 3. Kuşak elisa kitleri GLUT : Glukoz transport molekül HCC : Hepatosellüler cancer HCV : Hepatit C virüs HDL : High dancity lipoprotein HIV : Human Immun Deficiency Virüs HOMA : Homeostazis model assesment IRS : Đnsulin reseptor substrat LDL : Low dancity lipoprotei ORF : Open reading frame PCR : Polimeraz change reaksiyon QUICKI : Kantitatif insulin duyarlılığı kontrol indeksi

1

1. GĐRĐŞ VE AMAÇ

HCV infeksiyonu tüm dünyada yaygın, oldukça ciddi bir sağlık sorunudur. Tüm

dünyada 170 milyon kişinin HCV ile infekte olduğu bilinmektedir.Bir baska deyişle dünya

nüfusunun yaklasık %3' ü kronik HCV tasıyıcısıdır. Bu oran HIV enfeksiyonu oranının 4

katı olup önümüzdeki birkaç yılda HCV orjinli karaciğer hastalığından ölenlerin sayısı

AIDS 'den ölenlerden daha yüksek olacaktır. HCV akut hepatit enfeksiyonlarının

%20'sinden kronik hepatitlerin ise %70’inden sorumludur (1).

Đnsülin direnci; kas, karaciğer ve yağ dokusu gibi hedef dokuların insüline olan

biyolojik yanıtının azalması olarak tanımlanabilir. Teorik olarak insülin direncine yol açan

hücresel anormallik insülin üretimi, insülinin reseptöre bağlanması veya intraselüler sinyal

iletimini kapsayan insülin sinyal kaskadı basamaklarından herhangi birisinde olabilir(2).

Đnsülin direncinin pek çok hastalıkla birlikteliği rapor edilmiştir. Obezite, insülin

direnci ile birlikte gözlenen durumlardan en sık rastlanılanıdır(3,4).

Bu çalışmanın amacı, ilaç almayan kronik hepatit C olguları ile kontrol grubu

arasında insülin direnci parametrelerinin araştırılması ve bu parametrelerin antropometrik

ve laboratuar sonuçları ile ilişkisinin araştırılmasıdır.

2

2. GE�EL BĐLGĐLER

2.1 HEPATĐT C

Hepatit C virüs enfeksiyonu tüm dünyada yaygın, oldukça ciddi bir sağlık

sorunudur. Dünya genelinde 170 milyon insanın HCV ile enfekte olduğu bildirilmektedir.

Bir başka ifade ile dünya nüfusunun yaklaşık %3’ü kronik HCV taşıyıcısıdır. Akut hepatit

enfeksiyonlarının %20’sinin, kronik hepatitlerin ise %70’inin nedeni HCV

enfeksiyonlarıdır. Akut enfeksiyonların yaklaşık %85’inin kronikleşmesi hastalığın

ciddiyetinin en önemli göstergelerinden birisidir. Kronik hepatit C enfeksiyonu, siroz ve

HCC’nin en sık nedenleri arasındadır (5).

Ayrıca HCV enfeksiyonu seyri sırasında çeşitli ekstrahepatik hastalıklar da

gelişebilmektedir. Bu ekstrahepatik hastalıklar, immün disregülasyon sonucu gelişen

otoantikorlar ve immunkompleksler ile ilişkilidir. Bazı hastalarda ekstrahepatik bulgular

HCV enfeksiyonunun ilk sinyali olabileceği gibi ekstahepatik semptomlar karaciğer

hastalığından yıllar sonra da ortaya çıkabilir (6).

Gönüllü kan donörleri arasında anti-HCV prevalansı Kuzey Avrupa ve ABD’ de

%0,2’ den düşük, Avustralya'da 0,5-0,8 arasında, Güney Avrupa ve Japonya 'da %1-1,5

arasında, Brezilya ,Güney Amerika Ülkeleri ve Çin'de %5’ in üzerinde, Kuzey ve Orta

Afrika'da ise %10’ un üzerindedir. Đtalya'da %2,9, Mısır'da ise %24 olarak bildirilmistir.

Ülkemizde kan donörleri arasında HCV sıklığı %1 olarak bildirilmistir. Diyarbakır Đli'nde

88844 kan donörü arasında yapılan bir HCV seroprevalans çalışmasında %0,62’ lik bir

oran tespit edilmiştir(7). Son 10 yılda HCV’ nin bulaş yolları ile ilgili bilgilerimiz önemli

ölçüde artmıştır. HCV kan transfüzyonu esnasında veya enjeksiyonluk ilaç ekipmanlarının

ortak kullanımı ile kontamine kandan direkt temas sonucu ve tıbbi girişimlerle de

bulaşabilmektedir. Ayrıca HCV, seksüel partnerden diğerine, anneden yeni doğana da

bulaşabilmektedir(8)

3

2.2 HEPATĐT C VĐRÜSÜ

Hepatit C virüsü (HCV) küremsi, zarflı ve yaklaşık 50 nm büyüklüğünde bir RNA

virüsüdür. Flaviviridae ailesinde Hepacivirus adıyla ayrı bir cins olarak sınıflandırılmıştır

(9,10).

Hücre kültürlerinde üretilememesi ve serumda düşük titrede bulunmasından dolayı

virionun özellikleri ayrıntılı olarak bilinmemektedir. Hepatit C virüsünün genomu tek

zincirli pozitif sens bir RNA molekülüdür. Yaklaşık 9700 kilobaz uzunluğundadır ve tek

bir open reading frame (ORF) içerir (6). Hepatosite girdikten sonra partikülden RNA

salınır, ribozomlara bağlanır ve translasyona uğrar. Virion tümüyle bir haberci RNA

(mRNA) olarak işlev görür. Memeli mRNA’larına benzemez. HCV ORF’si yaklaşık 3000

aminoasitlik bir poliproteini kodlar. Bu protein konak peptidazları ve virüs proteazları ile

en az 10 ayrı ürüne dönüştürülür. Bunların bir bölümü yapısal proteinlerdir ki RNA

genomunun enfeksiyöz ve dış ortamda stabil bir yapı halinde korunmasını sağlarlar.

Yapısal olmayan proteinler ise baslıca genomun enfekte hücreler içerisinde replikasyonunu

düzenlerler (11,12).

Đnfeksiyözitesi +4 °C’de göreceli -70 °C de kesinlikle stabildir. Đnfekte plazmanın

inaktivasyonu için 100 °C’de 5 dakika, 82 °C’de 72 saat ısıtılma, pastörizasyon, eter,

kloroform, formalin veya solvent/deterjan ile muamele gibi yöntemler gereklidir (13).

Bugün kimi araştırmalara göre 6, kimine göre 11 ana HCV tipi bulunmaktadır.

Genotip 1, 2, 3’ün tüm dünyada yaygın bir şekilde görüldüğü, genotip 1b’nin Japonya,

Güney ve Doğu Avrupa ile Güneydoğu Asya’da ana genotipi oluşturduğu bugün

genotiplerle ilgili söylenebilecek en önemli gözlemdir. Ülkemiz kaynaklı HCV suşlarının

genotiplendirilmesi ile ilgili yapılmış çalışmalardan elde edilen sonuçlara göre en sık

genotip 1b görülmektedir (6).

2.3 EPĐDEMĐYOLOJĐ

Duyarlı testlerin geliştirilmesinden sonra yapılan anti-HCV seroprevalans

çalışmaları HCV enfeksiyonunun tüm dünyada yaygın olarak görülebildiğini fakat benzeşir

olmadığını göstermiştir. Enfeksiyonun dünyadaki genel prevalansı %3’tür. Fakat dağılım

homojen değildir. Đngiltere ve Đskandinavya’da prevalans %0.01-0.1 iken Mısır’da %17-26

4

oranında bildirilmiştir. Günümüzde dünyada 170 milyon kişinin HCV ile enfekte olduğu

tahmin edilmektedir. Ülkemizde anti-HCV pozitifliği %0.3-1.7 arasında değişmektedir

(14,15).

2.4 BULASMA YOLLARI

HCV’nin baslıca bulaşma yolu parenteral olup bu yol vakaların %50’sinden

fazlasında sorumludur. Non parenteral yolla bulaşmalar tanımlanmasına rağmen, %30

vakada bulaşma yolu açıklanamamıştır.

2.4.1 Parenteral Bulaşma :

Kan ve kan ürünleriyle bulaşma en iyi tanımlanmış bulaşma şekillerinden biridir.

Anti-HCV taramaları yapılmadan önce en önemli bulaşma şekli bu yolla olmaktaydı.

Şimdiki risk oranı her transfüze edilen 103. 000 ünitede 1’in altına düşmüştür. Plazma

kaynaklı pıhtılaşma faktörleri, preparatları solvent/deterjan ya da ısı ile inaktivasyon

işlemleri uygulanmaya başladıktan sonra bu yolla bulaş hemen tamamen ortadan

kalkmıştır. Intravenöz immunoglobulin preparatlarıyla bulaşma bildirilmiş fakat

intramüsküler immunoglobulin preparatlarıyla bulaşma ilişkisi kurulamamıştır.

Hemodiyaliz hastaları anti-HCV prevalansının yüksek olduğu hastalardır. Solid organ

transplantasyonları ile HCV bulaşması iyi belgelenmiştir. Öte yandan damarsız bir organ

olan korneanın naklinde HCV bulaşmamaktadır. Damar içi uyuşturucu bağımlılığına bağlı

HCV enfeksiyonu %80’lere varan oranda bütün dünyada yüksektir. Ülkemizde de

bağımlıların yarısından fazlasında anti-HCV pozitif bulunmuştur (16,17).

2.4.2 �onparenteral Bulaşma :

Bilinen parenteral risk faktörlerini taşımayan sporadik veya toplumdan kazanılmış

HCV enfeksiyonlu olgulardaki enfeksiyondan sorumludur. HCV enfeksiyonunun cinsel

yolla bulaşabileceğine ilişkin veriler elde edilmiştir ancak bu tür bulaşmanın başlangıçta

sanıldığı gibi çok etkin olmadığı anlaşılmıştır. HCV’nin vertikal/perinatal bulaşma oranı

ortalama %6 dolaylarındadır.

5

2.4.3 Öteki Bulaşma Yolları :

HCV enfeksiyonu belgelenmiş hastaların idrar, dışkı ve vagina sekresyonlarında

HCV-RNA gösterilememiştir. Kimi çalışmalar aile içi bulaşmaya ilişkin veriler

sağlamışken başka çalışmalarda bu ilişkinin etkinliği gösterilememiştir (18). HCV ile

infekte bir kaynaktan perkutan temas sonrasında ortalama anti-HCV serokonversiyonu

insidansı %1.8 (%0-7) olarak bildirilmiştir. HCV ile infekte hastalarla iğne batması teması

olan sağlık personelinin %3-8’ine HCV bulaşmaktadır.

2.5 KRO�ĐK HEPATĐT C

Hepatit C virüsünün inkübasyon periyodu ortalama 15-180 gündür. Semptomlar

genellikle belirgin olmamakla birlikte, 2 ile 12 hafta içinde görülmektedir. Birkaç

çalışmada akut hepatit C enfeksiyonu geçiren hastanın virüsten temizlendiği gösterilmiştir.

Ancak bunların oranı tam olarak bilinmemektedir (19). Enfekte hastaların

%80’inde hepatit C enfeksiyonu kalıcı olarak devam eder. Sonuç olarak yıllar içinde

değişik derecelerde hepatit tablosu gelişir. Kronik C hepatitinde 10 ile 20 yıllık

takiplerinde vakaların %20’si siroza ilerlemektedir (19).

Kronik C hepatiti olan vakalarda karaciğer hastalığının ilerleme ihtimali yaşlılarda,

enfeksiyon süresi uzun olanlarda, histolojik evresi yüksek olanlarda, genotip 1’de ve

hepatik demiri yüksek olanlarda daha fazladır (20).

2.5.1 Klinik Özellikler :

Akut hepatit C’nin kronikleşme oranı çok kesin bilinmemekle birlikte % 70’den

fazladır. Birçok faktör kronikleşme oranının düşük olması ile ilgilidir. Bunlar; bayan

cinsiyet, beyaz ırk, genç yaşta enfeksiyona maruz kalma, akut enfeksiyon süresince sarılık

gelişmemesidir. Đmmünolojik yetmezliği olanlarda hepatit C’nin kronikleşme oranı

fazladır(21).

Hepatit C virüs enfeksiyonun akut fazında nadiren tanı konulur. Klinik belirtiler

genellikle hepatit C virüsüne maruz kalmadan sonraki 7 ile 8 hafta (2 ile 26 hafta

aralığında) içinde görülür. Hastaların büyük çoğunluğunda ya semptom yoktur ya da hafif

6

semptom vardır. Fulminan hepatit nadir olmasına rağmen bu süre içinde

tanımlanmıştır(22).

Akut hepatit C’de klinik bulgular akut hepatit A ve B’ye göre daha

hafiftir.Çoğunlukla asemptomatik olmakla beraber halsizlik, iştahsızlık, bulantı, kas ağrısı,

sağ üst kadran ağrısı, idrar renginde koyulaşma gibi semptomlar görülebilir. Sarılık

%20’den az olguda görülür. Serum ALT, AST ve biluribin düzeyleri fazla yükselmez.

ALT düzeyi genellikle normalin 3 katını geçmez . Karakteristik olarak dalgalı seyir

gösterir. ALT normalleşmesi hastanın virüsten temizlendiğini göstermez. Hastaların %15-

20’si tam olarak iyileşir. Akut hepatit C vakalarının çoğu kronikleşir. Kronik enfeksiyon

vireminin uzamış periyoduyla karakterizedir. Vireminin kalıcı olduğu hastaların oranı

(kronikleşme oranı) çok sensitif testler kullanılarak hesaplanmış olup, bu oran % 74–86

arasındadır. Kronik enfeksiyon geliştikten sonra spontan viremi klirensi çok nadirdir.

Hepatit C virüs enfeksiyonunda, akut enfeksiyonun başlangıç dönemi genellikle

sessiz ve kronik enfeksiyonunun da erken dönemlerindeki semptomlar yetersiz

olduğundan, hepatit C virüs enfeksiyonunun doğal gidişini değerlendirmek zor olmuştur.

Kronik enfeksiyonların çoğu, yorgunluk gibi nonspesifik semptomların eşlik ettiği,

hepatite ve değişik derecede fibrozise neden olur(24).

Kronik hepatit C enfeksiyonun komplikasyonları: Đnfekte insanlar arasında önemli

biyolojik farklılıklar olmasına rağmen kronik hepatit C’ li hastalarda, siroz, hepatosellüler

karsinom gibi çeşitli komplikasyonlar gelişmektedir. Bu farklılık hepatit C virüsünün doğal

seyri ile ilgili çalışmalarda anlaşılmıştır. Transfüzyon sonucu hepatit C enfeksiyonu

bulaşan hastalar arasında yapılan bir çalışmada ortalama 21 yıl sonra siroz, 28 yıl sonra da

HCC tanısı konulmuştur(24). Bazı hastalarda kısa sürede siroz ve HCC gibi

komplikasyonlar ortaya çıkar iken; bazı hastalarda da uzun dönem sonucunda bu

komplikasyonlar ortaya çıkmamaktadır. Kronik hepatit C ‘li hastalarda 20 yıl sonra siroz

gelişme riski % 20 civarındadır. Birçok komplikasyon ve ölüm siroz gelişmiş hastalarda

olmaktadır(25). Biyolojik farklılıklar kronik hepatit C’nin sonuçlanmasında önemli katkıda

bulunmaktadır. Çok merkezli 2200’ den fazla kronik hepatit C’ li hasta üzerinde yapılan

bir çalışmada bu biyolojik farklılıklar ortaya konulmaya çalışılmıştır. Sonuç olarak

fibrozise ilerleme oranıyla ilişkili 3 adet farklılık tanımlanmıştır. Bu farklılıklar; a) 40

yaşından sonra hepatit C ile infekte olma, b) Erkek cinsiyet c) Günlük alkol tüketiminin 50

gramdan fazla olması(26).

7

Karaciğer hastalığının ilerlemesi ile ilişkili faktörler arasında, serum HCV RNA

seviyesi ve HCV genotipi yoktur(26). Diğer bir çok çalışmada kronik hepatit C’nin

ilerlemesi ile ilgili faktörler tespit edilmiştir. Bunlar ırk( siyah ırktan hastaların siroza

ilerleme olasılığı daha azdır) ve kronik hepatit C’nin diğer enfeksiyonlarla birlikte olması

dır(27). Hepatit C virüsü ile infekte kişilerde, infekte olmayanlara göre 17 kat daha fazla

HCC gelişme riski vardır.

Kronik hepatit C’de, HCC siroz zemininde gelişmektedir. Sirozlu hastalar arasında

HCC gelişme insidansı %1 ile 4 arasındadır.

Hepatit C enfeksiyonlu hastalarda, HCC’nin bulgularının yokluğunda dahi, virüs ile

infekte hastalar 6 aylık aralıklarla alfa-feto protein seviyesi ve karaciğer ultrasonografisi

ile takip edilmelidir(28). Tartışmalı bir konu olmakla birlikte, interferonla yapılan antiviral

tedavi ile HCC gelişme riski azalır.

2.5.2 HCV Enfeksiyonunun Karaciğer Dışı Belirtileri :

Öteki viral hepatitler gibi HCV enfeksiyonu da sistemik bir enfeksiyondur. HCV

otoimmun bozuklukları tetiklemeye ileri derecede eğilimlidir. Olgularda farklı klinik

belirtilerin genetik veya çevresel faktörlerin yönlendirmesiyle ortaya çıktığı

düşünülmektedir.

HCV enfeksiyonunun karaciğer dışı belirtilerinden başlıcaları

Anormal B hücre/immunglobulin üretimi ya da depolanması Antifosfolipid sendromu B hücre lenfoması Glomerulonefrit Kriyoglobulinemi Lökositoklastik vaskülit Mukozayla ilişkili lenfoid tümörler Otoantikorlar Plazmasitoma Hyde'ın prurigo nodularis'i Liken planus Mooren kornea ülseri Sialoadenit Tiroidit Trombositopeni Vitiligo Porfiriya kutanea tarda

8

2.6 TA�I

2.6.1 Serolojik Testler :

Bugün için kullanılan en pratik yöntem antikor aranmasıdır. Baslangıçta N3 ve

NS+2’yi içeren C100-3 antijenine dayalı 1. kusak ELISA kitleri kullanılmıştır (EIA 1) Bu

testlerin akut ve kronik enfeksiyonda özgüllük ve duyarlılıkları düşüktür. Daha sonra

bunların yerini cor (c22-3) ve NS3 (c33c) rekombinant proteinler içeren 2. kuşak ELISA

testleri almıştır. EIA’nın özgüllük ve duyarlılıkları hayli yüksektir. 1997’de 3. kuşak

ELISA (EIA 3) kullanıma girmiştir. Bu testte NS3 antijeni yeniden düzenlenmiş ve NS5

bölgesine ait bir antijen de eklenmiştir. Bundan başka ELISA ile yanlış pozitiflik saptanan

yerleri belirlemek için HCV spesifik ve non-spesifik reaksiyonları birbirinden ayıran ek bir

test olarak strip immunuassay (RIBA) geliştirilmiştir. HCV’ye özgül IgM yapısındaki

antikorlar enfeksiyonun herhangi bir döneminde saptanabilmekte ve dalgalanmalar

göstermektedir (29,30).

2.6.2 �ükleik Asit Testleri :

1. Kalitatif testler

HCV-RNA’nın tespitinde RT-PCR testi kullanılmaktadır. Ticari olarak yarı

otomatik Amplicor ve tam otomatik COBAS Amplicor HCV testi mevcuttur. Đlkinin

duyarlılık ve özgüllüğü %95’e %100, ikincisinin %96’ya %100 bulunmuştur.

VERSANT HCV testinde duyarlılık %100 özgüllük >%98 bulunmuştur. Bu

testlerin tanı laboratuarlarında kullanılabilmeleri için standardize edilmeleri zorunludur

(30).

2. Kantitatif testler

HCV miktarını kantitatif ölçen sinyal çoğaltıcı yöntemi olan dallanmış problar

(bDNA) ve PCR testleri bulunmaktadır. Sonuç bDNA yönteminde Eq/ml , PCR

9

yönteminde kopya/ml olarak verilir. Son zamanlarda bazı laboratuarlarda HCV-RNA için

real-time PCR testi uygulanmaktadır.

2.7 TEDAVĐ

Kronik hepatit C tedavisinde ana hedef hepatit C kökenli ölümleri, dekompanse siroz ve

hepatosellüler kanser gelişimini önleyebilmektir. Henüz hepatit C viral tedavisinin ömrü

uzattığına dair yapılmış prospektif randomize bir çalışma yoktur(31). Buna rağmen

günümüzde tüm kronik hepatit C hastaları antiviral tedavi için aday olarak

düşünülmektedir. Đlk kez 1990 yılında interferon monoterapisi ile başlanılan tedavilerden

sonra,1998 yılında “Đnterferon ve Ribavirin kombine tedavisi” yanıtı daha etkili bulunarak

kombinasyon tedavisine geçilmiştir. Son 5 yıldır “Peginterferon ve Ribavirin kombinasyon

tedavisi”kronik hepatit C için standart tedavi olarak uygulanmaktadır. Bu tedavi ile genotip

1 hastalarında %50-60,genotip 2 ve 3 hastalarında ise %80-90 tedavi yanıtlarına

ulaşılabilmiştir.(32)

2.7.1 Peginterferon ve Ribavirin Kombinasyon Tedavisi : Son 5 yıldır kronik hepatit C tedavisinde peginterferon ve ribavirin kombinasyonu

standart tedavi olarak uygulanmaktadır. Bunun istisnası kronik böbrek hastalığı gibi

nedenlerle ribavirine karşı kontrendikasyon bulunmasıdır. Tedavi süresi ve tedavi yanıtı

genotipe bağlı olarak değişmektedir. Tedavi süresi için “12. hafta yanıtı kuralı”

kullanılmaktadır. Tedavinin 12. haftasında HCV-RNA negatifleşmesi veya en az iki log

düşmesi “Erken viral yanıt” olarak değerlendirilir. Tedavinin 12. haftasında yanıt alındığı

taktirde tedavi süresi genotip 1 hastalarında 48 haftaya tamamlanırken genotip 2 ve 3

hastalarında 24 haftalık tedavi yeterli görülmektedir.12.haftada HCV-RNA

negatifleşmemiş fakat 2 log düşmüş hastalarda da tedaviye devam edilerek 24.haftada

HCV-RNA değerine tekrar bakılır. Bu hastaların tedavilerinin 24.haftasında HCV-RNA

halen pozitif ise kalıcı yanıt beklenmemektedir. Tedavinin 12.haftasında HCV-RNA 2 log

düşen hastaların tedavilerinin 24.haftasında HCV-RNA negatifleştiyse genotip 1 hastaların

tedavileri 48 haftaya tamamlanır. Genotipe bağlı 24 veya 48 haftalık tedavilerin sonunda

HCV-RNA düzeyi halen negatif olan hastalar “tedavi sonu yanıtı”elde edilen hasta

grubunu oluşturur. Tedavi sonu viral yanıt elde edilen bu olgularda, tedavinin bitiminden

10

24 hafta sonra yine HCV-RNA değerine bakılır. HCV-RNA negatif kalmaya devam eden

hastalarda”kalıcı viral yanıt”varlığından bahsedilir(31,32). 12.haftada yanıt almayan

hastaların kalıcı viral yanıt şansı sadece %3 olmaktadır. Tedavinin devamı bu pahalı tedavi

için maliyet-etkin görülmemektedir(33).

Günümüzde uygulanan peginterferon molekülleri(α-2a ve α-2b) iki ticari firma

tarafından üretilmektedir. Her iki molekülün etkinliğini karşılaştırmak üzere devam eden

çalışmalar mevcut olup önümüzdeki yıllarda daha özgün veriler elde

edilebilecektir.Peginterferon α-2a dozu 180 µg/hafta olup, hastaya göre ayarlanmaktadır.

Kombinasyon tedavisinde ribavirin dozu genotip 1 için 1000 mg/gün (<75 kg hasta) veya

1200 mg/gün(>75 kg hasta) önerilmektedir. Genotip 2 ve 3 için sabit 800 mg/gün ribavirin

tedavi dozu uygulanır. Peginterferon α-2b dozu 1.5 µg/kg/hafta ve 800-1200 mg/gün

ribavirin dozu ile kombinasyon tedavisi önerilmektedir. Mevcut kombinasyon tedavisi ile

kalıcı viral yanıt genotip 1 hastalarında % 42-46 iken, genotip 2 ve 3 hastalarında % 76-82

olmaktadır. Yanıt farklılığı yüksek viral yük veya düşük viral yük ile de değişmektedir(34).

Ribavirin renal yolla atılan bir ilaç olduğu için böbrek yetmezliğinde kan düzeyi

yükselmektedir. Ribavirin kan düzeyini ölçebilen doğru ve güvenilir bir test halen mevcut

değildir. Kreatinin düzeyi normalin üst sınırının iki katını aşan hastalarda ribavirin

kullanılmamalıdır. Kreatinin düzeyi iki katın altında kalan yetmezlikte ribavirinin düşük

dozlarda kullanılması da düşünülmüş fakat özellikle genotip 1 hastalarda yanıt daha düşük

olduğundan çoğunlukla tedavi önerilmemiştir(32).

A-Tedavinin Endikasyonları(35)

•Tespit edilebilir HCV-RNA düzeyli hasta

•18 yaş ve üzeri hasta

•ALT değeri yüksek hasta

•Karaciğer biopsisi belirgin fibroz gösteren kronik hepatit

•Kompanse karaciğer hastalıklı(total bilirubin < 1.5 g/dL, INR<1.5,

albumin>3.4 g/dL, trombosit sayısı>75000 ve ensefalopati veya asit kliniği

olmaması)

•Kabul edilebilir biyokimyasal ve hematolojik değerli (hemoglobin erkekte >

13 g/dL ve kadında 12 g/dL kreatinin < 1.5 g/dL

•Tedavi olmayı arzu eden ve tedavi gereklerine uymayı kabul eden hasta

11

B-.Tedavinin Kontrendikasyonları(35)

•Majör ve kontrol edilemeyen depresyonlu hasta

•Böbrek, kalp veya akciğer transplantasyonlu hasta

•Otoimmün hepatit veya interferon ve ribavirin tedavisiyle alevleneceği bilinen

bir hastalığa sahip kronik hepatit C hastası

•Tedavi edilmemiş hipertroidili hasta

•Hamile veya uygun kontrasepsiyonu istemeyen ya da uyum sağlayamayacak

hasta

•Birlikte ciddi bir diğer hastalığı olan hasta(ciddi hipertansiyon,kalp yetmezliği,

ciddi koroner arter hastalığı, kontrolsüz diyabet hastalığı, obstrüktif pulmoner

hastalık

•3 yaşından küçük hasta

•Hepatit C tedavi ilaçlarına karşı bilinen hipersensitivitesi bulunan hasta

2.7.2 Kronik Hepatit C Tedavi Đlaçlarının Yan Etkileri :

Peginterferon ve ribavirin kombinasyon tedavisi alan hastalarda bu ilaçlardan

birinin en az bir yan etkisi hastaların % 75’inde ortaya çıkar. Peginterferon ilişkili

yan etkiler; nötropeni, trompositopeni, hipertiroidi, hipotiroidi, baş ağrısı, bulantı,

kusma, hafif dereceli ateş, kilo kaybı, tinnitus, irritabilite, konsantrasyon ve hafıza

bozuklukları şeklinde sıralanır. Grip benzeri tablo ve depresyon klasik interferon ve

ribavirin tedavisine göre daha az gelişmektedir. Ribavirin ilişkili yan etkiler

hemolitik anemi, halsizlik, kaşıntı, döküntüler, sinüzit, gut hastalığı ve teratojenite

olarak sayılabilir. Özellikle ribavirin nedeniyle gelişebilen doğumsal anomaliler

nedeniyle tedavi sırasında ve tedaviden 6 ay sonrasına kadar gebelikten

korunulmalıdır. Yan etkiler özellikle tedavinin ilk haftalarında belirgin olmakta ve

analjezikler, nonsteroid anti-inflamatuar ilaçlar ve anti-depresanlar ile kontrol altına

alınabilmektedir(36).

12

2.8 Đ�SÜLĐ� DĐRE�CĐ

2.8.1 Đnsülin :

Đnsülin pankreastaki Langerhans adacıklarının beta-hücreleri tarafından üretilen

polipeptit yapıda bir hormondur. Molekülü iki aminoasit zincirinden oluşmaktadır.

Zincirler birbirlerine iki disülfür köprüsüyle bağlanmıştır. Bu hücreler pankreas kütlesinin

yaklaşık % 1’ini oluştururlar.

Đnsülin, dokular tarafından enerji kullanımını düzenleyen en önemli hormonlardan

biridir. Metabolik etkileri anabolik olup glikojen, triaçilgliserol ve protein sentezini

desteklemektedir(37). Bunların dışında membran enzimlerini aktive ve inaktive edebilir;

birçok proteinin ve mRNA’nın sentez veya yıkım hızını değiştirebilir; hücre büyüme ve

farklılaşmasını etkileyebilir(38).

Đnsülinin bir kısmı dolaşıma proinsülin olarak verilir. Dolaşımdaki insülin benzeri

immün reaktivitenin %20’sini teşkil eder. Proinsülinin biyolojik etkinliği insülinin % 10’u

kadardır(39).

C-peptit insülin sekresyonunun periferik göstergesidir. C-peptit düzeyleri stabil

olmayan klinik durumlarda bile insülin sekresyon hızını doğru gösterir. C-peptit insülin

gibi karaciğer tarafından tutulmaz(39).

Đnsülin sentez basamakları 1. Nükleusta insülin kodlayan genlerden mRNA transkripsiyonu olur. 2. mRNA sitoplazmaya gelir ve kaba endoplazmik retikuluma bağlı polizom ile

translasyona uğrar. 3. Polipeptit sentezi, N-Terminal sinyal polipeptidi oluşumuyla başlatılır ve endoplazmik

retikulum membranı içine penetre olur. 4. Polipeptit zinciri, kaba endoplazmik retikulum lümeni içine doğru uzar, sonuçta

preproinsülin oluşur. 5. Sinyal peptidi ayrılır ve sisternada proinsülin oluşur. 6. Proinsülin kaba endoplazmik retikulumdan golgi komleksine taşınır, orada proteazların

etkisiyle C-peptid segmentini kaybederek insüline dönüşür. Dönüşüm golgi aparatından kopma sonucu oluşan insülin depo veziküllerinde devam eder.

7. Đnsülin parsiyel ekzositozla salgılanırken onunla birlikte ekimolar miktarda C-peptid de sağlanır

13

Đnsülin sekresyonunu uyaran en önemli maddeler glikoz, aminoasitler (özellikle

arginin) sekretin, gastrin, vazoaktif intestinal peptit, kolesistokinin gibi gastrointestinal

hormonlar, büyüme hormonu, glukokortikoidler, prolaktin, plesantal laktojen, glukagon,

cinsiyet hormonları ve parasempatomimetik ajanlardır. Hipertroidi, β hücrelerinin glikoza

duyarlılığını arttırır. Parathormon düşük dozlarda beta hücresini uyarırken yüksek dozlarda

inhibe eder. Somatostatin ve epinefrin ise insülin sekresyonunu inhibe ederler(39).

Đnsülin karaciğer, kas ve yağ dokusu gibi çoğu dokuda, hücre membranlarında

bulunan yüksek affiniteli özgün reseptörlerine bağlanır. Đnsülin reseptörü tek bir polipeptit

olarak sentezlenir, glikozillenir ve alfa-beta subünitlerine ayrılır. Alfa-beta subünitleri daha

sonra disülfit bağlarıyla bağlı bir tetramer oluşturmak üzere bir araya gelirler. Her beta

subunitinin hidrofobik bölümü plazma membranı içinde yer alır. Beta subunitinin sitozolik

bölümü bir tirozin kinazdır ve insülin ile aktive olur. Hücre dışında bulunan alfa subüniti

insülin bağlanma bölgesi içerir. Đnsülinin kendi reseptörünün alfa subünitlerine bağlanması

konumsal değişikliklere neden olur. Bu değişiklikler beta subünitlerine iletilir ve beta

subünitindeki özgün bir tirozin biriminin hızlı otofosforilasyonuna neden olur. Ancak,

reseptör tirozin kinazın insülinin hücre içi etkileriyle bağlantısını sağlayan moleküller

kesin olarak belirlenememiştir.

Birçok dokuda insülin glikozun hücre içine taşınımını arttırmaktadır. Đnsülin, glikoz

taşıyıcılarının (glikoz transport molekülleri, GLUT) hücre içi vezikül havuzundan hücre

yüzeyine devamlı hareketini sağlamaktadır. Çizgili kas ve yağ dokusunda insülin GLUT-4

yardımıyla transloke olur. Đnsülin bağlandıktan sonra, hormon reseptör kompleksi hücre

içine alınır. Hücre içinde, insülin lizozomlarda yıkılır. Reseptörlerde yıkılabilir fakat çoğu

hücre yüzeyine geri döner. Ancak ortamda yüksek insülin düzeyleri varlığında reseptör

yıkımı artar. Böylece yüzey reseptörlerinin sayısı azaltılır (down regülasyon)(39).

Đnsülinin glikoz metabolizması üzerine etkileri belirgin olarak üç dokuda gözlenir:

Karaciğer, iskelet kas dokusu ve yağ dokusu. Karaciğerde glikoneogenez ve glikojen

yıkımını inhibe ederek glikoz üretimini azaltır. Kas ve karaciğerde glikojen sentezini

arttırır. Kas ve yağ dokusunda, hücre membranlarındaki glikoz taşıyıcılarını arttırarak

glikoz alımını arttırır.

Đnsülin yağ dokusunda hormon duyarlı lipaz’ın aktivitesini inhibe ederek

dolaşımdaki yağ asitlerini azaltır. Đnsülin verilmesinden birkaç dakika sonra, yağ

14

dokusundan yağ asidi salınmasında belirgin düşme görülür. Çoğu dokuda aminoasitlerin

hücre içine girişini ve protein sentezini uyarır (37) .

Đnsülinin reseptörüne bağlanması ile gelişen en erken yanıt glikozun hücre içine

girişinin artmasıdır. Bu olay membran reseptörüne bağlandıktan sonra saniyeler içinde

olmaktadır. Đnsülinin neden olduğu enzimatik aktivite değişikleri ise dakikalar ve saatler

içinde meydana gelir (varolan proteinlerin fosforilasyon durumlarındaki değişiklikleri

gösterir). Đnsülin aynı zamanda bir çok enzimin miktarını da arttırır ve bunun için saatler

veya günler gereklidir(37-39).

Đnsülin başta karaciğer, böbrek ve çizgili kaslar olmak üzere yağ dokusu, monosit,

eritrosit, granülosit ve plasentada yıkılır. Pankreastan salındıktan sonra yaklaşık %50’si

hepatositlerde yıkılır. Böbreklerde glomerüllerden süzülür ve proksimal tubulusta

reabsorbsiyona uğrar. Tübulus hücrelerinde kısmen yıkılır. Đnsülinin hücre içinde

yıkımında başta “glutation insülin transhidrojenaz” olmak üzere birçok enzim rol alır(39).

2.8.2 Đnsülinin Endokrin Etkileri :

Đnsülin besin alımından sonra pankreastaki Langerhans adacıklarında bulunan beta

hücreleri tarafından salgılanır.Glikojenoliz ve glukoneogenezisi engelleyerek karaciğerden

glukoz çıkısını azaltarak ve özellikle çizgili kas hücrelerine ve adipoz dokuya glukoz

alınımını arttırarak glukoz homeostazını sağlar . Karaciğer ve yağ hücrelerinde yağ

sentezini arttırır. Kas ve yağ dokusunda bulunan trigliseridlerden sirkülasyona serbest yağ

asidi salınımını azaltır. Aynı zamanda güçlü bir anabolik hormondur.

2.8.3 Đnsülin Direnci :

Đnsülin direnci, normal konsantrasyondaki insülinin normalden daha az biyolojik

yanıt oluşturması glikoz kullanımını uyarma etkisinin azalmasıdır. Đn vivo ortamda, plazma

insülini belirli kan şekeri düzeyine göre bulunması gereken konsantrasyonun çok üzerinde

(hiperinsülinemi) ise insülin direncinden bahsedilir (40,41).

Metabolik açıdan ise insülin direnci insülinin hücre düzeyindeki metabolik olaylara

etkisinin veya insüline karşı hücre düzeyindeki normaldeki duyarlılığın azalması olarak

ifade edilebilir.

15

Klinik açıdan insülin direnci kişinin günlük metabolik faaliyetlerini optimal

düzeyde sürdürebilmesi için pankreas adacık sisteminin salgılamak zorunda olduğu insülin

miktarını aşan düzeyde insülin üretimi ve kullanımının zorunlu olduğu durum olarak ifade

edilebilir.

Normalde insülin karaciğerde glukoneogenezi ve glikojenolizi inhibe ederek

hepatik glikoz üretimini baskılar. Ayrıca glikozu kas ve yağ dokusu gibi periferik dokulara

taşıyarak burada ya glikojen depolanmasını ya da enerji üretmek üzere okside olmasını

sağlar.

Đnsülin direncinde insülinin karaciğer, kas ve yağ dokusundaki bu etkilerine karşın

direnç oluşarak hepatik glikoz supresyonu bozulur. Kas ve yağ dokusunda da insülin

aracılığı ile olan glikoz kullanımı azalır. Bu durumda insülin salgısının arttırılması ile

metabolik durum kompanse edilir. Böylelikle hipergliseminin önlenebilmesi için beta

hücreleri sürekli olarak insülin salgısını arttırır. Sonuçta normoglisemi sağlanırken insülin

düzeylerinde de normale oranla 1.5-2 kat yüksek bir seviye oluşur (42). Bu

hiperinsülinemik kompensasyon sürecindeki beta hücrelerinde başlangıçta herhangi bir

bozukluk yoktur. Fakat beta hücresinde fonksiyon kaybı başladığında insülin salgısı da

giderek azalmakta ve diyabet ortaya çıkmaktadır. Prospektif çalışmalar insülin direnci olan

bireylerde sonunda glikoz intoleransı veya insüline bağımlı olmayan diyabetin geliştiğini

göstermektedir.

Đnsülin direnci, Tip 2 diyabet ve obezitede sık görülmekle birlikte obez olmayan ve

normal oral glikoz tolerans testi (OGTT) olan sağlıklı bireylerin % 25’inde (42) ve

esansiyel hipertansiyonlu hastaların da % 25’inde saptanmıştır (43).

Đnsülin rezistansının iyi bir şekilde tanımlanmamış oluşu klinikte kullanımını

sınırlandırmaktadır (44). Đnsüline karşı duyarlılık, normal glikoz toleranslı ve görünürde

sağlıklı insanlarda bile çok geniş bir aralıkta dalgalanmaktadır (45). Ayrıca insülin

duyarlılığının önemli bir belirleyicisi olan vücut yağı olguların sadece üçte birinde insülin

direnci ile ilişkili bulunurken, intra abdominal yağ dokusu olguların büyük bir

çoğunluğunda insülin direnci ile ilişkili bulunmuştur. Birçok kalıtsal ve edinilmiş faktör

insülin duyarlılığını etkileyebilir (46).

16

Bunlardan bazıları örneğin cinsiyet kaçınılmazdır. Yine de bölgesel adipozite,

iskelet kası kitlesi ve fizik kondisyon durumu ile bağıntılı bazı faktörler modifiye

edilebilecek özelliklerdir.

Puberte ve gebelik (ikinci ve üçüncü trimestr) ile ilişkili hormonal değişmeler

insülin gereksiniminde sıklıkla önemli artışlara neden olurlar. Yaşlanmanın insülin

duyarlılığı üzerine etkisi tartışmalıdır(47).

2.8.4 Đnsülin Direncinin Patofizyolojisi :

Teorik olarak insülin direncine yol açan hücresel anormallik insülin üretimi,

insülinin reseptöre bağlanması veya intrasellüler sinyal iletimini kapsayan insülin sinyal

kaskadı basamaklarından herhangi birisinde olabilir.

Đnsülin molekülünü kodlayan gende meydana gelen mutasyon azalmış biyolojik

etkinliği olan anormal bir beta hücre ürünü sentezlenmesine neden olacaktır. Đnsülin

reseptörüne bağlanan bölgede meydana gelen tekli aminoasit değişimleri molekülün

reseptöre azalmış affinite ile bağlanmasına neden olarak biyolojik etkinliği azaltacaktır.

Đnsülin direnci ile ilgili kazanılmış defektlere bir örnek insülin antikorlarıdır. Bu durumda

antikorlar insülin ile kompleks oluşturarak hedef reseptörlere bağlanan insülin miktarını

azaltırlar.

Đnsülin direnci ile karşıt hormonların aşırı miktarda üretildiği durumlarla da sıkça

karşılaşılır. Akromegali, Cushing sendromu veya feokromositoma insülin etkisinde

azalma ile karakterizedir ve karbonhidrat metabolizması bozulmuştur.

Bunlar prereseptör defektler olup klinikte en sık rastlanan postreseptör defektlere

bağlı insülin direncidir. Bu durumda insülin bağlandıktan sonraki sinyal yollarında ya da

effektif glukoz transportunda bozukluk vardır.

Đnsülin direncinin hücresel düzeydeki nedenleri arasında üzerinde en fazla çalışılanı

defektif insülin bağımlı glukoz transportu ve kullanımıdır. Bu defektler kas ve karaciğerde

glikojen sentezinde azalma ile kendini gösterir. Hücresel glukoz metabolizmasında hız

kısıtlayıcı basamağın plazma membranından glukoz transportu olduğu göz önüne

alındığında GLUT-4 ön plana çıkmaktadır. Gen ekspresyonunda azalma, azalmış

17

fonksiyonel kapasite veya plazma membranına azalmış translokasyon, azalmış hücre içi

glukoz alınımına neden olabilir.

Đnsülin direnci gelişimde intrasellüler sinyal yolaklarında anormallikler olabileceği

düşünülmüşse de, insülin direncine neden olabilecek spesifik bir defekt henüz

gösterilememiştir. Buna karsın insülin direncinin moleküler defekti büyük olasılıkla

poligenik olup herhangi bir sinyal yolu defektinin rölatif etkisi kişiler arasında fark

göstermektedir. Sinyal transdüksiyonu yolaklarında izlenen pek çok hafif değişikliğin

additif etki ile insülin direncine neden olması da olasıdır.

Doku düzeyinde yapılan in vitro çalışmalarda insülinin hücre türüne göre değişen

vasküler korunma ya da zedelenmeye katkıda bulunan doğrudan etkileri olduğu

anlaşılmıştır.

Đnsülin direncine yol açan etkenler iki ana grupta incelenebilir:

a) Kalıtsal Faktörler

b) Edinsel Faktörler

a)Kalıtsal Faktörler

Đnsülin duyarlılığının belirleyicileri arasında genetik faktörler önemli bir yer

tutmakta ve sayıları her geçen gün artan çeşitli gen defektleri tespit edilmektedir (Tablo-1)

(48). Tip 2 DM’luların birinci derece yakınlarında insülin direncini belirleyen tek bir

otozomal kodominant genin olabileceği ileri sürülmüştür (49). Đnsülin reseptör genine ait

mutasyonların insülin direncinde önemli bir rolü gösterilememiştir. Bu mutasyonlar sadece

ağır insülin direnci sendromlarına neden olabilmektedir. Tip 2 DM’lu hastalarda reseptör

gen mutasyonları nadirdir. Son yıllarda insülin sinyalini ileten aracıları ve periferik glikoz

metabolizmasında rol alan enzimleri kodlayan bazı genler klonlanabilmiştir. Dolayısıyla

dikkatler glikoz taşıyıcısı-4 (GLUT-4), hekzokinaz-2, glikojen sentetaz gibi molekülleri

kodlayan genler üzerine çevrilmiştir. Genetik kökenli insülin direncinin en sık rastlanan

şekli glikojen sentetaz geni mutasyonu olmakla birlikte, glikoz taşıyıcı proteinlere ait gen

mutasyonlarına bağlı gelişen insülin direncinin nadir olduğu kabul edilmektedir. Đnsülin

reseptör substrat-1 (IRS-1) ve protein fosfataz- 1’in regülatör alt ünitelerini kodlayan

genlerin bazı mutasyonları Tip 2 DM ile ilişkili bulunmuştur. Bu tür defektlerin teorik

18

olarak Tip 2 DM’a yatkınlığın poligenik kalıtımsal özelliğine katkıda bulunmasına rağmen

etyolojik önemi tam olarak ortaya konulamamıştır.

Ayrıca yağ asidi bağlayan protein-2 (FABP-2) düzeyleri Tip 2 DM’un sık

görüldüğü Pima yerlilerinde insülin direnci ile ilişkili bulunmakla birlikte beyaz ırkta bu

ilişki saptanmamıştır. Lipoprotein lipaz geni lokalizasyonunda genetik varyasyon

olmasının insülin direnci sendromunun özellikleriyle ilişkisi gösterilmekle birlikte bu

gende mutasyonlar henüz tanımlanmamıştır.

Son yıllarda, insülin direncine yol açan önemli faktörlerden biri olan obezitenin de

genetik bir temeli olduğu düşünülmektedir. Halen insandaki obezitenin spesifik genetik

nedeni tam olarak bulunamamışsa da bu konudaki iki gelişme ilgi çekmeye başlamıştır.

Bunlardan birisi insandaki ob geni ve leptin bir diğeri ise lipoliz ve termogenezde önemli

rol oynayan ve Tip 2 DM ve obeziteye yatkınlık oluşturan beta-3 adrenerjik reseptör

genindeki mutasyondur (50). Ailesel geçiş özelliği Pima yerlileri, Meksika kökenli

Amerikalılar ve Kafkas ırkına mensup bireylerin birinci derece yakınlarıyla yapılan

çalışmalarda gösterilmiştir (51,52).

b) Edinsel Faktörler

Günümüz sanayileşmiş toplumlarında özellikle sağlıksız beslenme, sedanter yaşam

sekli ve obezite başta olmak üzere pek çok faktörün çeşitli mekanizmalarla insülin direnci

ve bununla ilişkili klinik tablolara zemin hazırladığı kabul edilmektedir.

Đnsülin direnci ile ilgili edinsel faktörler şu şekilde özetlenebilir(53).

Fizyolojik �edenler: 1) Puberte 2) Yaşlılık 3) Hamilelik 4) Uzun süreli yatak istirahati 5) Đlaçlar (Steroid, beta blokerler, diüretik, oral kontraseptif) Metabolik �edenler: 1) Tip 2 DM 2) Kontrolsüz Tip 1 DM 3) Diyabetik ketoasidoz 4) Ağır malnütrisyon

19

5) Obezite 6) Hiperürisemi 7) Aşırı alkol kullanımı 8) Dislipidemi 9) Đnsülin tedavisi sonrası gelişen hipoglisemi Endokrin �edenler 1) Tirotoksikoz 2) Hipotiroidi 3) Cushing sendromu 4) Feokromositoma 5) Akromegali 6) Polikistik over sendromu Endokrin Dışı �edenler 1) Esansiyel hipertansiyon 2) Kronik üremi 3) Kronik karaciğer yetmezliği 4) Romatoit artrit 5) Kronik kalp yetmezliği 6) Myotonik distrofiler 7) Neoplastik kaşeksi 8) Kronik inflamasyon 9) Travma 10) Yanık 11) Sepsis 12) Cerrahi 13) Sigara kullanımı 14) Enfeksiyonlar 15) Sedanter yaşam Eksperimental �edenler 1) Kısa süreli hiperglisemi 2) Kısa süreli hipoglisemi 3) Kısa süreli hiperinsülinemi 4) Kısa süreli hipoinsülinemi 5) Aşırı miktarda parenteral yağ infüzyonu 6) Aşırı miktarda parenteral aminoasit infüzyonu 7) Kontraregülatuar etkili ilaç/hormon infüzyonu 8) Asidoz 2.8.5 Đnsülin direncinde rol alan gen defektleri : 1. Anormal beta hücre ürünleri (Hatalı insülin veya proinsülin yapımı) a) Değişik yapıda insülin molekülleri

20

b) Proinsülinin insüline dönüşümünde hatalar 2. Hekzokinaz (Glikokinaz) gen defektleri a) Enzimi kodlayan genlerde hata: GCK (7p; MODY -2) b) Hepatosit nükleer faktör (HNF) gen polimorfizmi i . HNF-4 alfa (20q; MODY-1) ii. HNF-1alfa (12q; MODY-3) 3. Đnsülin reseptör kompleksini kodlayan genlerde polimorfizm 4. Glikoz taşıyıcılarına ait moleküler biyolojik hatalar 5. Glikojen sentetaz geni mutasyonu 6. Glukagon reseptör geni mutasyonu 7. Lipid metabolizması bozukluğu ve obezite ile ilgili gen hataları a) Đntestinal yağ asidi bağlayan protein (IFABP-2) mutasyonu b) Beta-3 adrenerjik reseptör gen defekti c) Leptin ve reseptörü defektleri d) Nöropeptid Y e) Tümör nekrozis faktör- alfa (TNF-α) 8. Mitokondriyal DNA hastalıkları Đnsülin direncine neden olan mekanizmalar başlıca 4 grupta toplanabilir: 1. Prereseptör nedenler:Anormal insülin ve insülin antikorları, kan akım bozukluğu. 2. Reseptöre ait nedenler: Azalmış reseptör sayısı ve affinitesi 3. Post reseptör nedenler: Anormal sinyal iletimi ve fosforilasyon 4. GLUT 4’ün azalması

2.8.6 Kas ve Yağ Dokusunda Đnsülin Direnci :

Kas ve yağ doku hücrelerinde saptanan insüline bağlı glikoz taşınmasındaki

bozukluk, insüline bağlı glikojen sentezindeki azalmada suçlanmıştır(46). Yağ hücresinde

GLUT-4 ekspresyonu, bozulmuş glikoz toleransı, tip 2 diyabet ve obezitede azalmıştır. Kas

hücresinde ise GLUT-4 ekspresyonu azalmamış olup, GLUT-4’ü taşıyan veziküllerin

plazma membranına translokasyonunda ve füzyonunda bozukluk vardır. (54)

Đnsülinin reseptörüne bağlanması, intrinsik tirozin kinaz aktivasyonuna neden

olur(42). Tip 2 DM’li hastalarda tirozin kinaz aktivitesi % 50 oranında azalmıştır(55).

Đnsan insülin reseptörünün, ekson 11’i taşıyan izoform B tipinin iskelet kasında artmış

ekspresyonunu, hiperglisemi ve hiperinsülinemi ile pozitif korelasyon göstermiş olup, iki

izoformun hedef dokulardaki kısmi artışının, insülin direncine katkıda bulunabileceği öne

sürülmüştür. Đzoform B, obez nondiyabetik veya tip 2 diyabetiklerde, nonobezlerle

karşılaştırıldığında, yağ dokusu ve iskelet kasında daha fazla bulunur. Đzoform B’nin

artmış ekspresyonu, beden-kitle indeksi, açlık glisemisi ve açlık insülin düzeyleri ile

koreledir(54).

21

Đnsülin direncinde, kas ve yağ dokusunda, insülinin reseptörüne bağlanmasında,

reseptör fosforilasyonu, tirozin kinaz aktivitesi ve IRS fosforilasyonunda azalma olur(56).

Fosfotirozin fosfataz (PTPaz), insülin reseptör ve substratlarının

defosforilasyonuyla insülin sinyalini engeller. Kas dokusunda PTPaz aktivitesi, tip 2 DM’li

hastalarda artmış olup, insülin reseptörü ve IRS fosforilasyonunu negatif olarak

düzenler(57).

2.8.7 Karaciğerde Đnsülin Direnci :

Đnsülinin karaciğer glikoz üretimi üzerindeki direk etkisine dair kanıtlar, kas ve yağ

dokuda insülin reseptörü bloke edilen ve karaciğerde normal insülin sinyalizasyonu olan

fare modellerinden elde edilmiştir. Bozulmuş glikoz toleransına rağmen bu modellerde

diyabet gelişmemiş olup, aşikar diyabet için hepatik insülin direncinin gerekliliğine dikkat

çekilmiştir(58). Karaciğerde, insülin direncinde artmış glukoneogenez ve/veya

glikojenoliz ile beraber, karaciğerin glikoz alımında bozukluk söz konusudur.

Đnsülinin, glikoneojenik prekürsörler, serbest yağ asitleri ve glukagonu baskılayarak

hepatik glikoz üretimini baskıladığı ve tip 2 diyabetlilerde açlık hiperglisemisi gelişiminin,

hepatik glikoz üretimindeki artıştan kaynaklandığı bilinmektedir. Karaciğerde insülin etkisi

engellenirse ağır bir glikoz intoleransı ve insülinin kan şekerini düşürücü etkisine karşı

direnç gelişecektir. Kronik hiperinsülinemi, karaciğerde IRS-2 ekspresyonunda azalma

sonucunda artmış glikoneogenez ve trigliserid üretimine neden olur(59).

2.8.9 Beyinde Đnsülin Direnci :

Glikozun dolaşımdan serebral hücre içine geçişi GLUT-1’lerle olur ve insülinden

bağımsızdır. GLUT-1’ler kan beyin bariyerinde mikrodamarlarda yerleşmiştir(60).

Hipotalamus ve diğer bazı özel beyin bölgeleri, insüline duyarlı GLUT-4’leri eksprese

ederler. Bunların harabiyeti, diyetle indüklenen insülin direnci ve gıda alımını

arttırmıştır(57)

22

2.8.10 Beta Hücresinde Đnsülin Direnci :

Periferik insülin direnci, metabolik sendromda erken ve temel sorun olsa bile,

hiperglisemiyi belirleyen faktör, ß -hücresinin yeterliliğidir. ß -hücresinde bir anormallik

yok ise, insülin direnci hiperinsülinemi ile aşılacak ve hiperglisemi gelişmeyecektir. ß-

hücre fonksiyonunda yetersizlik başladığında, glikoz tolerans bozukluğu da başlar. ß -

hücre insülin reseptör gen ablasyonu yapılan farelerde, ß -hücre fonksiyonlarında ilerleyici

bozulma ve tip 2 diyabettekine benzer insülin sekresyon bozukluğu ortaya çıkar. Bunun

glukokinaz enzim ekspresyonundaki bozukluktan kaynaklandığı düşünülmektedir(59).

2.9 Đ�SÜLĐ� DĐRE�CĐ�Đ� ÖLÇÜLMESĐ

Bugün insülin direncini ölçmek amacıyla birçok araştırmacılar tarafından dolaysız

ya da dolaylı olarak birçok yöntem geliştirilmiştir. Bunlardan en yaygın olarak

kullanılanlarını kısaca şöyle özetleyebiliriz:

2.9.1 Đndirekt Metodlar : Đnsülin direncinin kalitatif değerlendirilmesi: -Açlık insülin düzeyi -Açlık insülin/glisemi oranı -Açlık insülin/C-peptid oranı -OGTT de 1. saat insülindüzeyi -OGTT de 1. saat insülin/glisemi oranı

2.9.2 Direkt Metodlar :

Đnsülin direncinin kantitatif değerlendirilmesi: Đnsülin Direncini ve Sekresyonunu Birlikte Ölçen Metodlar - Homeastasis model assesment (HOMA) - Continuous infusion of glucose with model assestment (CIGMA) - Minimal model (sık aralıklı IVGTT) - Hiperglisemik klemp

23

Sadece Đnsülin Direncini Ölçen Metodlar - Öglisemik hiperinsülinemik klemp - Đnsülin tolerans testi

2.9.3 Đnsülin Direncinin Đndirekt Ölçümü

Açlık Đnsülin Düzeyleri

Son yıllarda yapılan gözlemler, açlık insülin düzeyinin de tek başına insülin

direncini doğruya yakın olarak yansıtabileceğini göstermektedir. Normal glikoz toleranslı

bireylerde, açlık insülin düzeyi 13mU/ml’ den büyük olanların %74’ünde; 18 mU/ml’ den

büyük olanların da tümünde insülin direnci saptanmıştır.

Đnsülin, Glikoz ve C-Peptid Oranlarına Göre Đnsülin Direnci

Klinikte, pratik günlük kullanımda, geniş vaka gruplarını içeren toplum

çalışmalarında, hastalardan elde edilen açlık insülin, c peptid ve glikoz değerlerini

birbirleri ile oranlayarak, insülin direnci varlığı hakkında fikir edinilebilir. Oranlar,

periferik insülin direnci ölçümünde, altın standart olan hiperinsülinemik öglisemik klemp

testi ile karşılaştırıldıklarında güçlü bir korelasyon gösterirler (p<0.01).

Đnsülin (açlık)/glisemi (açlık) oranı > 22 veya

Glisemi (mg/dl)/ insülin (mU/ml) oranı< 6 veya

Đnsülin (açlık) / C- peptid (açlık) oranı > 0.1

bulunması, hastada periferik insülin direnci olduğunu göstermektedir.

OGTT’de 1. Saat Đnsülin Düzeyi

Normal bireylerde OGTT’de, glikoz verilmesinden 1 saat sonra insülin düzeyi 80

mU/ml’nin altındadır. Bunun üzerindeki insülin değerleri insülin direncini gösterir.

Đnsülin tolerans testi

Đnsülinin ĐV verilmesini izleyerek lineer olarak azalan glisemi düzeyi, insülin

duyarlılığını yansıtır. 12 saat açlık sonrası, bazal kan örneği alınıp, 0.05 – 0,1 IU/kg

24

dozunda, kısa etkili insülin ĐV verildikten sonra 0, 3, 6, 9, 12 ve 15. dakikalarda alınan

glikoz değerlerinden glikoz yarılanma zamanı (t ½), Least Square Analysis yöntemi ile

bulunur.

2.9.4 Đnsülin Direncinin Direkt Ölçümü :

Homeostazis Model Assesment (HOMA)

Bireyden alınan, glisemi ve insülinemi değerlerinin kullanımı ile, beta hücre

sekresyon fonksiyonunu ve insülin direncini değerlendirebilen, özellikle geniş hasta

populasyonlarını pratik bir şekilde inceleme imkanı sağlayabilen bir testtir.

10 saat mutlak açlık sonrası, alınan kan örneğinde glikoz mmol/litre, insülin

mU/ml, C-peptid mmol/litre birimlerine dönüştürülerek yapılan hesaplamalarda, beta hücre

fonksiyonlarında azalma (% B) ve insülin direnci (R) hakkında bir bilgi verir. HOMA,

HECT ile normal bireylerde ve diyabetik hastalarda güçlü korelasyon gösterir. Testin en

önemli dezavantajı, varyasyon katsayısının yüksek oluşudur.

Kantitatif Đnsulin Duyarlılığı Kontrol Đndeksi (Quantitative Insulin Sensitivity

Check Index (QUICKI)

HOMA’ya benzer şekilde normoglisemik ve hiperglisemik kişilerde uygulanabilir.

Kantitatif insülin duyarlılığı kontrol indeksi (QUICKI), Katz ve arkadaşları tarafından

bildirilen formüle dayanarak QUICKI =1/ log açlık insülin (mU/l) +log açlık glisemi

(mg/dl) hesaplanır. Birçok araştırmacı QUICKI’nın insülin duyarlılığını tanımlamada

HOMA’dan daha üstün olduğunu düşünmesine rağmen her iki sonuç birbirleri ile iyi

şekilde koreledir(61).

Glikozun Sürekli Đnfüzyon Modeli (CIGMA)

Hem glikoz intoleransı, insülin rezistansı, hem de beta hücre fonksiyonları

hakkında bilgi veren bir testtir. Kan örneklerinin alınacağı ven kanı arteriyelize edilir

(60°C sıcaklıktaki sıvı olmayan ortamda, 30 dakika bekletilerek). Diğer koldan, 5 mg/ideal

kilo dozunda glikoz infüzyonu başlatılır. Testin 50, 55, ve 60. dakikalarında kan örnekleri

alınır. Bu üç değerin ortalamasından elde edilen rakamlar, (glikoz, mmol/l’ ye; insülin,

25

mU/ml’ e; C-peptid, mmol/l’ ye dönüştürülerek), hastanın beta hücre fonksiyonunu, insülin

direncini değerlendirmek amacıyla kullanılır. CIGMA ile HECT arasında oldukça güçlü

bir korelasyon vardır(62).

Minimal Model (Sık Aralıklı ĐVGTT)

Đntavenöz glikoz tolerans testi yapılarak elde edilen, glikoz ve insülin (veya C-

peptid) değerlerinden, glikoz duyarlılığını saptayabilen bir testtir. 08.00’de 10 saatlik açlık

sonrası başlatılır. -15,-10,-5,-1 ve 0.dakikalarda kan örnekleri alındıktan sonra

2,3,4,5,7,8,10,12,14,16,19,22,24,25,27,30,40,50,60,70,80,90,100,120, 160 ve 180.

dakikalarda kan örnekleri tekrar alınır.

Bergman ve ark. tarafından geliştirilen bir bilgisayar programı (MINMOD)

yardımıyla glikoz duyarlılığı ve beta hücre fonksiyonları hakkında bilgi edinilir.

Minimal model, daha az invaziv oluşu, yapılımı için çok kompleks donanım ve özel

eğitim görmüş kişi gerektirmemesi, test sonuçlarının oldukça duyarlı olması nedeniyle

özellikle bilimsel çalışmalarda yaygın kullanılan değerli bir testtir.

Öglisemik Hiperinsülinemik Klemp

Periferik insülin direncini belirlemede “altın standart” olarak kabul edilir. Testin

temel prensibi hiperinsülinemik bir ortam yaratarak, bu ortamda normoglisemi sağlamak

amacıyla verilen glikozun kullanılma hızını saptamaya dayanır. Diğer testlerde olduğu gibi

10 saatlik açlık sonrası teste başlanır. Eğer hasta insülin kullanıyorsa 24 saat öncesinden

orta etkili insülinler kesilir. Normoglisemi insülin infüzyonu ile sağlanır. Testten 2 saat

sonra infüzyona son verilir. Kan örneklerinin alınacağı ven, arteriyalize edilir. Bu damara

retrograd yönde 18-20 numara musluklu anjiokat takılır. Diğer damardan hem insülin, hem

de glikoz infüzyonu yapılacak şekilde sistem hazırlanır ve testin ilk 10 dakikasında 127.6

mU/m²’den başlayıp 1 dakikalık azalan periyodlar halinde 40 mU/ml dozunda sabit

kalacak şekilde insülin infüzyonu başlatılır. Testin 4. dakikasında glikoz infüzyonu 2

mg/kg/dk hızında başlatılır. 10.dakikadan sonra test bitimine kadar insülin hızı sabit kalır,

ancak 5-10 dakikalık peryodlarla hastadan glisemi ölçümü yapılarak normoglisemi

sağlanacak şekilde glikoz infüzyon miktarı gerektiğinde değiştirilir. Test süresi 120-180

dakikadır. Normal bireylerde glikoz kullanım hızı 4.7-8.8 mg/kg/dk olarak bulunmuştur.

Periferik insülin rezistansı olan bireylerde glikoz kullanım hızı azalmış olarak bulunur.

26

Đnvaziv, özel ekipman ve bu konuda deneyimli kişilerin varlığı gerektiğinden,

rutinde değil, araştırma amacıyla kullanılan çok değerli bir testtir (62).

Hiperglisemik Klemp

Hasta, HECT’de olduğu gibi teste hazırlanır. Glisemi düzeyini, 210 mg/dl

düzeyinin üzerine çıkarabilmek amacıyla, testin ilk dakikasında, 9,622 mg/m dozunda hızlı

glikoz infüzyonu yapılır. Daha sonra 5–10 dakika aralarla alınan, arteriyelize edilmiş

venöz kan örneğinde saptanan glisemi değerini, bu düzeyde tutabilmek amacıyla verilecek

glikoz infüzyon dozları, yeniden belirlenir. Bu test de nisbeten invaziv ve pahalı bir testtir

ve pek yaygın değildir.

27

3. MATERYAL ve METOD

Çalışmaya Ocak-Haziran 2008 döneminde Đstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Hepatoloji Polikliniğinde kronik hepatit C tanısı alan ve ilaç kullanmayan 58 hasta ile 42

kontrol grubu olgusu alındı. Her iki grupta da DM’li olgular dışlandı. DM olmayan

hastalar daha önceden DM öyküsü olmayan ve açlık kan şekeri <100 mg/dl olan hastalar

olarak tanımlandı.

Tüm hastaların başvuru anında bel ve kalça çevresi, boy ve kiloları ölçüldü ve BMI

hesaplandı Ayrıca hastaların insülin direnci ile ilişkilendirmek üzere yaş ve cinsiyetleri,

insülin değeri, açlık kan şekeri, total kolesterol, LDL ve HDL kolesterol, trigliserid

değerleri ölçüldü ve kaydedildi.

Đnsülin direnci HOMA-IR ve QUICKI metodları ile değerlendirildi.

HOMA-IR: açlık insülin (mU/ml)x açlık glukoz (mmol/l) / 22.5 formülü ile

hesaplandı.2.2’nin üzerindeki değerler insülin direnci açısından anlamlı kabul edildi.

QUICKI: 1 / log açlık insülin (mU/ml) + log açlık glukoz (mg/dl) formülü ile

hesaplandı.0.320’nin altındaki değerler insülin direnci açısından anlamlı kabul edildi.

Tüm biyokimyasal değerlendirmeler Đstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Biyokimya Laboratuarında yapıldı. Hastaların başvuru anında kan örnekleri antekübital

venden travmatize edilmeden alındı.

Plazma insülin seviyeleri Roche E170 cihazında elektrokemoluminesans

immunassay (ECLIA) yöntemiyle çalışıldı. Normal sınırları 2.6-24.9 µU/ml idi. Kan

şekeri, total kolesterol, HDL kolesterol, LDL kolesterol ve trigiserid Abbott Aeroset 2.0

otoanalizöründe çalışıldı.

Serolojik göstergelerden anti-HCV antikoru Triturus mikroelisa cihazı ile, HCV-

RNA Robogene ekstraksiyon kiti ile (Roboscreen,Gearmany) işlemlenerek real time PCR

(gerçek zamanlı PCR) (AIPRISM 7700 Applied Biosystems, Foster City, CA) ile çalışıldı.

28

3.1 Đstatistiksel Çalışmalar

Gruplar arasındaki karşılaştırmalar student’s t, Mann Whitney u ve ki-kare testi ile

analiz edildi. Đnsülin direnci parametreleri ile antropometrik ölçümler, hemogram değerleri

ve biyokimyasal değerler arasındaki ilişki Pearson korelasyon analizi ile araştırıldı. p

değeri 0.05’den küçük olanlar anlamlı olarak kabul edildi.

29

4. BULGULAR

Çalışmaya ilaç tedavisi altında olmayan 58 Kronik Hepatit C olgusu ile 42 kontrol

grubu olgusu alındı. Çalışma grubunda kadın oranı %70.7, kontrol grubunda ise %73.8

olarak bulundu. Gruplar arasında cinsiyet dağılımı bakımından anlamlı bir farklılık yoktur.

p>0.05

Tablo 1. Gruplar arası yaş dağılımı

Çalışma grubu Kontrol grubu toplam

n % n % n % Ki-kare p

CI�SIYET

Erkek 17 29,3 11 26,2 28 28,0

Kadın 41 70,7 31 73,8 72 72,0 0,11 0,732

Çalışma grubununun yaş ortalaması 53.9±9.2, kontrol grubunda ise 49.3±10.9

olarak bulundu. Gruplar arasında yaş ortalaması bakımından anlamlı bir farklılık yoktur.

p>0.05

Grupların antropometrik değerleri incelendiğinde gruplar arasında boy, kilo, BMI,

bel ve kalça çevresi ortalamaları bakımından anlamlı bir farklılık bulunmamıştır.p>0.05

Tablo 2. Gruplar arası antropometrik ölçümlerin karşılaştırılması

Çalışma grubu Kontrol grubu

Ortalama SS Ortalama SS p

YAŞ (yıl) 53,89 9,24 49,25 10,94 ,052

BOY (cm) 162,07 8,76 162,24 8,58 ,924

KILO (kg) 79,91 14,37 78,00 15,11 ,524

BMI (kg/m2) 30,4822 5,5144 29,7024 5,8485 ,500

BELÇEVRE(cm)

94,86 11,68 91,21 15,20 ,180

KALÇA (cm)

109,33 11,14 106,71 16,28 ,344

30

Grupların lipid profilleri incelendiğinde, her iki grubun ortalama değerleri normal

sınırlar içerisindeydi. Gruplar arasında trigliserid, T.kolesterol, HDL, LDL ve VLDL

değerleri ortalamaları bakımından anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. p>0.05

Tablo 3. Gruplar arası lipid profili



Trigliserid

(mg/dl)

125,89 56,83 125,29 51,43 ,957

TKOL (mg/dl)

194,69 39,65 206,29 51,18 ,205

HDL (mg/dl) 50,36 12,52 50,05 14,39 ,908

LDL (mg/dl) 118,69 34,17 130,79 42,69 ,119

VLDL (mg/dl)

25,98 11,40 25,69 11,15 ,901

Gruplar arasında üre, CRP, Fibrinojen, Kreatinin, ürik asit GGT ve LDH düzeyleri

ortalamaları bakımından anlamlı bir farklılık bulunmamıştır.p>0.05

Çalışma grubunda ALT ve AST değerleri Kontrol grubuna göre anlamlı derecede

daha yüksektir. p<0.05

31

Tablo 4. Gruplar arası biyokimyasal parametreler



ÜRE (mg/dl) 29,02 8,86 28,38 8,55 ,721

CRP (mg/l) ,25 ,20 ,33 ,27 ,077

Fibrinojen (g/dl)

298,16 70,29 322,98 60,48 ,072

Kreatinin (mg/dl)

,88 ,15 ,90 ,19 ,558

ALT (U/l) 31,61 28,92 21,81 11,53 ,041*

AST (U/l) 30,53 26,02 21,67 8,95 ,037*

ÜASIT (mg/dl)

4,54 1,50 4,19 1,02 ,205

GGT (U/l) 35,04 36,03 23,50 14,58 ,053

LDH (U/l) 196,68 39,55 184,79 38,49 ,138

Gruplar arasında Açlık kan şekeri düzeyleri bakımından anlamlı bir farklılık

bulunmamıştır.p>0.05

Buna karşılık çalışma grubunda insülin ve HOMA değerleri Kontrol grubuna göre

anlamlı derecede daha yüksektir. p<0.01

Kontrol grubunda QUICKI değerleri çalışma grubuna göre anlamlı derecede daha

yüksektir. p<0.01

Gruplar arasında C-peptid düzeyleri bakımından anlamlı bir farklılık

bulunmamıştır. p>0.05

32

Tablo 5. Gruplar arası insülin direnci parametreleri



AKS (mg/dl) 97,43 12,60 94,90 10,22 ,288

INSÜLIN (mU/ml)

14,17 9,00 9,39 4,26 ,002**

HOMA (U) 3,49 2,36 2,23 1,15 ,002**

CPEPTID (ng/ml)

3,02 1,21 2,84 1,77 ,552

QUICKI (U) ,33 ,03 ,35 ,02 ,006**

(mg/dl)Kontrol grubuÇalışma grubu

Açl

ık k

an

şe

keri

140

120

100

80

60

40

GRAFĐK 1. Gruplar arası açlık kan şekeri

33

Kontrol grubuÇalışma grubu

İnsü

lin

30

25

20

15

10

5

0

(mU/ml) GRAFĐK 2. Gruplar arası insülin düzeyleri


C-p

ep

tit

6

5

4

3

2

1

0

(ng/ml) GRAFĐK 3. Gruplar arası c-peptid düzeyleri

34


HO

MA

-IR

6

5

4

3

2

1

0

(ünite) GRAFĐK 4. Gruplar arası HOMA-IR değerleri


QU

ICK

I

,4

,3

,2

(ünite) GRAFĐK 5. Gruplar arası QUICKI değerleri

35

Çalışma grubunda HOMA-IR değerleri normal sınırlar üzerinde olanların oranı

%72.4 iken kontrol grubunda bu oran %47.6 olarak bulunmuştur. Aralarındaki bu fark

istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. p<0.05

QUICKI düzeyleri araştırıldığında çalışma grubunda normal sınırların altında

olanların oranı %39.7 iken Kontrol grubunda bu oran %7.1 olarak bulunmuştur.

Aralarındaki bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.p<00.5

Tablo 6. Gruplara göre HOMA-IR ile QUICKI değerleri karşılaştırılması

Çalışma grubu Kontrol grubu toplam

n % n % n % Ki-kare p

HOMA-IR

Normal 16 27,6 22 52,4 38 38,0

2.2< 42 72,4 20 47,6 62 62,0 6,35 0,012*

QUICKI

Normal 35 60,3 39 92,9 74 74,0

<0,32 23 39,7 3 7,1 26 26,0 13,38 0,000***

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Normal 2.2<

Çalışma grubu

Kontrol grubu

%

GRAFĐK 6. Gruplar arası HOMA-IR oranları

36

0

20

40

60

80

100

Normal <0,32

Çalışma grubu

Kontrol grubu

%

GRAFĐK 7. Gruplar arası QUICKI oranları

Tablo7. Gruplar arası açlık kan şekeri değerine göre antropometrik ölçümler

AKS Toplam Çalışma grubu Kontrol grubu

(mg/dl) r p r p r p

YAŞ (yıl) ,281 ,007*** ,252 ,063 ,319 ,058

BOY (cm) ,007 ,944 ,083 ,542 -,118 ,455

KILO (kg) ,289 ,004** ,244 ,068 ,355 ,021*

BMI (kg/m2) ,301 ,002** ,195 ,147 ,462 ,002**

BELÇEVRE (cm)

,344 ,000*** ,290 ,029* ,416 ,006**

KALÇA (cm)

,238 ,018* ,143 ,287 ,353 ,022*

Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde açlık kan şekeri ile yaş, kilo, boy, BMI,

Bel ve kalça çevresi arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=0.28

p<0.01, r=0.29 p<0.01, r=0.30 p<0.01, r=0.34 p<0.001 ve r=0.24 p<0.05

Çalışma grubunda ise açlık kan şekeri ile yalnızca bel çevresi arasında zayıf

derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.29 p<0.05 diğer parametreler arasında anlamlı bir

korelasyon yoktu.

Kontrol grubunda ise açlık kan şekeri ile kilo, boy, BMI, bel ve kalça çevresi

arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=0.35 p<0.05, r=0.46 p<0.01,

r=0.42 p<0.01, r=0.35 p<0.05

37

Tablo 8. Gruplar arası açlık kan şekerine göre lipid profili


(mg/dl) r p r p r p

Trigliserit (mg/dl)

,222 ,028* ,311 ,019* ,054 ,737

TKOL (mg/dl)

,121 ,231 ,125 ,351 ,161 ,309

HDL (mg/dl)

-,050 ,624 -,107 ,423 ,031 ,848

LDL (mg/dl) ,116 ,251 ,106 ,428 ,182 ,247

VLDL (mg/dl)

,193 ,060 ,309 ,023* ,013 ,933

Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde açlık kan şekeri ile trigliserid düzeyleri

arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.22 p<0.05 diğer parametreler arasında

anlamlı bir korelasyon yoktu.

Çalışma grubunda ise açlık kan şekeri ile Trigliserid ve VLDL düzeyleri arasında

zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.31 p<0.05 diğer parametreler arasında anlamlı

bir korelasyon yoktu.

Kontrol grubunda ise açlık kan şekeri ile diğer parametreler arasında anlamlı bir

korelasyon yoktu.

38

Tablo 9. Gruplar arası açlık kan şekerine göre biyokimyasal parametreler


(mg/dl) r p r p r p

ÜRE (mg/dl)

,239 ,017 ,280 ,035* ,163 ,301

CRP (mg/l) ,074 ,471 ,226 ,090 -,024 ,883

Fibrinojen (g/dl)

,045 ,660 ,057 ,679 ,075 ,642

Kreatinin (mg/dl)

,139 ,171 ,263 ,048* ,001 ,995

ALT (U/l) ,202 ,045** ,157 ,242 ,351 ,023*

AST(U/l) ,145 ,152 ,095 ,480 ,329 ,033*

C-PEPTID (ng/ml)

,120 ,236 ,314 ,016* -,108 ,494

ÜRĐKASIT (mg/dl)

,276 ,006** ,386 ,003** -,058 ,728

GGT (U/l) ,183 ,071 ,106 ,436 ,458 ,002**

LDH (U/l)) ,177 ,080 ,051 ,708 ,355 ,021*

Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde açlık kan şekeri ile ALT ve ürik asit

düzeyleri arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=0.20 p<0.05 r=0.28

p<0.01 diğer parametreler arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.

Çalışma grubunda ise açlık kan şekeri ile üre, kreatinin, C-Peptid ve ürik asit

düzeyleri arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.28 p<0.05, r=0.26 p<0.05,

r=0.31 p<0.05, r=0.38 p<0.01 diğer parametreler arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.

Kontrol grubunda ise açlık kan şekeri ile ALT, AST, GGT, LDH düzeyleri

arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.35 p<0.05, r=0.33 p<0.05, r=0.46

p<0.01, r=0.35 p<0.05diğer parametreler arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.

39

Tablo 10. Gruplar arası insülin düzeyine göre antropometrik ölçümler

INSÜLIN Toplam Çalışma grubu Kontrol grubu

(mU/ml) r p r p r p

YAŞ (yıl) ,188 ,075 ,052 ,704 ,367 ,028

BOY (cm) -,064 ,531 -,062 ,646 -,080 ,615

KILO (kg) ,223 ,027* ,145 ,282 ,444 ,003**

BMI (kg/m2) ,257 ,010** ,187 ,164 ,469 ,002**

BELÇEVRE

(cm)

,331 ,001*** ,233 ,081 ,585 ,000***

KALÇA (cm)

,262 ,009** ,160 ,236 ,525 ,000***

Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde insülin düzeyi ile kilo, BMI, bel ve kalça

çevresi arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=0.22 p<0.05, r=0.26

p<0.01, r=0.33 p<0.001 ve r=0.26 p<0.01

Çalışma grubunda ise insülin düzeyi ile parametreler arasında anlamlı bir

korelasyon yoktu.

Kontrol grubunda ise insülin ile kilo ve BMI arasında zayıf derecede pozitif

korelasyon, bel ve kalça çevresi arasında orta derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla

r=0.44 p<0.01, r=0.47 p<0.01, r=0.59 p<0.001, r=0.53 p<0.05

.

40

Tablo 11. Gruplar arası insülin düzeyine göre lipid profili


(mU/ml) r p r p r p

Trigliserid (mg/dl)

,120 ,238 ,150 ,266 ,063 ,697

TKOL (mg/dl)

-,061 ,546 -,070 ,602 ,075 ,638

HDL (mg/dl)

-,109 ,278 -,090 ,501 -,227 ,149

LDL (mg/dl) -,067 ,508 -,091 ,496 ,140 ,376

VLDL (mg/dl)

,109 ,291 ,118 ,397 ,113 ,477

Çalışma ve kontrol grubunda insülin düzeyleri ile lipid profili düzeyleri arasında


Tablo 12. Gruplar arası insülin düzeyine göre biyokimyasal parametreler


(mU/ml) r p r p r p

ÜRE (mg/dl)

,057 ,572 -,062 ,646 ,392 ,010*

CRP (mg/l) ,041 ,691 ,128 ,342 ,260 ,105

Fibrinojen (g/dl)

-,026 ,802 -,006 ,965 ,171 ,286

Kreatinin (mg/dl)

,118 ,245 ,172 ,202 ,131 ,409

ALT (U/l) ,094 ,354 ,025 ,856 ,100 ,528

AST (U/l) ,103 ,311 ,052 ,703 -,038 ,810

C-PEPTĐD (ng/ml)

,370 ,000** ,653 ,000*** -,035 ,826

ÜRĐKASIT (mg/dl)

,250 ,013* ,197 ,138 ,358 ,025*

GGT (U/l) ,181 ,075 ,100 ,464 ,338 ,029*

LDH (U7/) ,083 ,415 ,021 ,875 ,091 ,566

41

Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde insülin düzeyleri ile C- peptid ve ürik asit


p<0.05 ; diğer parametreler arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.

Çalışma grubunda ise insülin düzeyleri ile C-Peptid düzeyleri arasında orta

derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.65 p<0.001; diğer parametreler arasında anlamlı bir

korelasyon yoktu.

Kontrol grubunda ise insülin düzeyleri ile üre, ürik asit ve GGT düzeyleri arasında

zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.39 p<0.05, r=0.36 p<0.05, r=0.34 p<0.05;diğer

parametreler arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.

Tablo 13. Gruplar arası HOMA-IR ye göre antropometrik ölçümler

HOMA-IR Toplam Çalışma grubu Kontrol grubu

(ünite) r p r p r p

YAŞ (yıl) ,208 ,048* ,089 ,517 ,349 ,037*

BOY (cm) -,054 ,598 -,047 ,729 -,079 ,621

KILO (kg) ,248 ,013* ,168 ,212 ,470 ,002**

BMI (kg/m2) ,278 ,005** ,199 ,138 ,505 ,001***

BELÇEVRE (cm)

,350 ,000** ,251 ,060 ,606 ,000***

KALÇA (cm)

,269 ,007** ,155 ,250 ,545 ,000***

Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde HOMA IR ile yaş, kilo, BMI, bel ve

kalça çevresi arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=0.21 p<0.05,

r=0.25 p<0.05, r=0.28 p<0.01, r=0.35 p<0.001 ve r=0.27 p<0.01

Çalışma grubunda ise HOMA-IR ile parametreler arasında anlamlı bir korelasyon

yoktu.

Kontrol grubunda ise HOMA-IR ile yaş ve kilo arasında zayıf derecede pozitif

korelasyon, BMI, Bel ve kalça çevresi arasında orta derecede pozitif korelasyon vardı.

42

vardı. Sırasıyla r=0.35 p<0.05, r=0.47 p<0.01, r=0.51 p<0.001, r=0.61 p<0.001, r=0.55

p<0.05

. Tablo 14. Gruplar arası HOMA-IR ye göre lipid profili

HOMA Toplam Çalışma grubu Kontrol grubu


Trigliserid (mg/dl)

,149 ,144 ,197 ,142 ,042 ,794

TKOL (mg/dl)

-,039 ,700 -,040 ,763 ,090 ,572

HDL (mg/dl)

-,118 ,244 -,113 ,400 -,198 ,208

LDL (mg/dl) -,042 ,679 -,059 ,658 ,159 ,314

VLDL (mg/dl)

,132 ,201 ,165 ,233 ,073 ,644

Tablo 15. Gruplar arası HOMA-IR ye göre biyokimyasal değerler

HOMA Toplam Çalışma grubu Kontrol grubu


ÜRE (mg/dl)

,089 ,379 -,010 ,943 ,366 ,017*

CRP (mg/l) ,053 ,609 ,166 ,216 ,215 ,184

Fibrinojen (g/dl)

-,016 ,879 ,013 ,925 ,148 ,354

Kreatinin (mg/dl)

,122 ,229 ,193 ,150 ,095 ,551

ALT (U/l) ,114 ,259 ,042 ,759 ,161 ,308

AST (U/l) ,107 ,290 ,052 ,699 ,011 ,944

C-PEPTID (ng/ml)

,378 ,000** ,666 ,000*** -,023 ,887

ÜRĐKASĐT (mg/dl)

,289 ,004** ,258 ,051 ,308 ,056

GGT (U/l) ,195 ,054 ,109 ,425 ,399 ,009**

LDH (U/l) ,091 ,370 ,018 ,895 ,136 ,392

43

Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde HOMA-IR değerleri ile C-peptid ve ürik

asit düzeyleri arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=0.38 p<0.001

r=0.29 p<0.01 diğer parametreler arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.

Çalışma grubunda ise HOMA IR değerleri ile C-Peptid düzeyleri arasında orta

derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.66 p<0.001 diğer parametreler arasında anlamlı bir

korelasyon yoktu.

Kontrol grubunda ise HOMA-IR değerleri ile üre ve GGT düzeyleri arasında zayıf

derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.36 p<0.05, r=0.39 p<0.05diğer parametreler

arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.

Tablo 16. Gruplar arası QUICKI ye göre antropometrik ölçümler

QUICKI Toplam Çalışma grubu Kontrol grubu

(ünite) r p r p r P

YAŞ (yıl) -,356 ,001 -,225 ,098 -,456 ,005**

BOY (cm) ,088 ,386 ,003 ,982 ,229 ,145

KILO (cm) -,353 ,000 -,318 ,016* -,401 ,008**

BMI (kg/m2) -,405 ,000 -,330 ,012* -,517 ,000***

BELÇEVRE (cm)

-,463 ,000 -,389 ,003** -,544 ,000***

KALÇA (cm)

-,372 ,000 -,289 ,029* -,471 ,002**

Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde HOMA-IR ile yaş, kilo, BMI, bel ve

kalça çevresi arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=-0.36 p<0.001,

r=-0.35 p<0.001, r=-0.40 p<0.001, r=-0.46 p<0.001 ve r=-0.37 p<0.001

Çalışma grubunda ise HOMA-IR ile kilo, BMI, bel ve kalça çevresi arasında zayıf

derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=-0.31 p<0.05, r=-0.33 p<0.05, r=-0.39

p<0.01, r=-0.29 p<0.05

Kontrol grubunda ise HOMA-IR ile yaş kilo ve kalça çevresi arasında zayıf

derecede pozitif korelasyon, BMI ve bel çevresi arasında orta derecede pozitif korelasyon

vardı. Sırasıyla r=-0.46 p<0.01, r=-0.40 p<0.01, r=-0.52 p<0.001, r=0.54 p<0.001, r=0.47 p<0.05

44

Tablo 17. Gruplara arası QUICKI ye göre lipid profili



Trigliserid (mg/dl)

-,191 ,060 -,233 ,081 -,131 ,414

TKOL (mg/dl)

,004 ,967 ,069 ,608 -,163 ,303

HDL (mg/dl)

,128 ,204 ,157 ,241 ,112 ,481

LDL (mg/dl) ,015 ,882 ,095 ,480 -,194 ,218

VLDL (mg/dl)

-,193 ,059 -,220 ,110 -,165 ,296

Çalışma ve kontrol grubunda QUICKI değerleri ile lipid profili değerleri arasında


Tablo 18. Gruplar arası QUICKI ye göre biyokimyasal değerler



ÜRE (mg/dl)

-,230 ,022* -,108 ,425 -,433 ,004**

CRP (mg/l) -,129 ,208 -,215 ,109 -,270 ,092

Fibrinojen (g/dl)

-,029 ,779 -,012 ,928 -,221 ,165

Kreatinin (mg/dl)

-,171 ,091 -,259 ,051 -,122 ,440

ALT (U/l) -,179 ,077 -,128 ,344 -,174 ,271

AST (U/l) -,182 ,071 -,151 ,261 -,096 ,544

C-PEPTID (ng/ml)

-,129 ,202 -,526 ,000*** ,211 ,212

ÜRĐKASIT (mg/dl)

-,343 ,001*** -,331 ,011* -,311 ,054

GGT (U/l) -,229 ,023* -,159 ,242 -,339 ,028*

LDH (U/l) -,231 ,022* -,178 ,184 -,225 ,152

45

Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde QUICKI değerleri ile üre, GGT, LDH ve

ürik asit düzeyleri arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=-0.23

p<0.05 r=-0.34 p<0.001 r=-0.23 p<0.05 r=-0.23 p<0.005 diğer parametreler arasında


Çalışma grubunda ise QUICKI değerleri ile C-Peptid ve ürik asit düzeyleri

arasında orta derecede pozitif korelasyon vardı. r=-0.53 p<0.001 r=-0.33 p<0.05 diğer

parametreler arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.

Kontrol grubunda ise QUICKI değerleri ile üre ve GGT düzeyleri arasında zayıf

derecede pozitif korelasyon vardı. r=0.43 p<0.001, r=0.34 p<0.05diğer parametreler

arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.

HOMA IR

1086420

Bel ç

evr

esi

130

120

110

100

90

80

70

60

Kontrol grubu

Çalışma grubu

(cm) GRAFĐK 8. HOMA-IR ile bel çevresi ilişkisi (ünite)

46

QUICKI

,50,45,40,35,30,25,20

Bel ç

evr

esi

130

120

110

100

90

80

70

60

Kontrol grubu

Çalışma grubu

GRAFĐK 9. QUICKI ile bel çevresi ilişkisi

47

TARTIŞMA

Hepatit C virüsünün (HCV) 1989 yılında bulunmasından sonra, dikkatler kronik

HCV infeksiyonu ile bunu takiben gelişen diyabet arasındaki ilişkinin üzerinde

toplanmıştır. HCV’nin karaciğer üzerindeki başlıca etkileri, inflamasyon, siroz gelişimine

öncülük eden yavaş seyirli karaciğer fibroz ve karsinom gelişmesidir. Günümüzde, HCV

infeksiyonu lipid metabolizması, oksidatif stres, mitokondriyal fonksiyon, gen ekspresyonu

ve uyarı yolaklarını etkileyen sistemik bir infeksiyon olarak tanımlanmaktadır. HCV

infeksiyonu bulunan hastaların yaklaşık %38’inde hastalık süresince en az bir

ekstrahepatik belirti gelişmektedir .

HCV infeksiyonu ile diyabet arasındaki ilişki 1994’ten bu yana birçok çalışmada

bildirilmiştir(63-65).

Ortaya konulan deliller, HCV’nin diyabet gelişimine neden olduğunu

göstermektedir(63-66).

Kronik viral hepatiti bulunan 1117 hastanın, retrospektif analizinde, HCV

infeksiyonu bulunan hastalardaki diyabet oranı, hepatit B virüs (HBV) infeksiyonu

bulunanlara kıyasla, anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (%21’e karşın %12)). Aynı

rapora dahil edilen farklı bir vaka- kontrol çalışmasında, HCV infeksiyonu prevalansı,

diyabeti bulunan bireylerde sağlıklı kontrollerden anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur

(%4.2’ye karşın %1.6)(67).

Amerika Birleşik Devletleri (A.B.D.)’nin geniş kapsamlı Ulusal Sağlık ve

Beslenme Araştırmasında [(National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES

III 1988–1994)], 40 yaş ve daha üzerindeki HCV pozitif kişilerde diyabet için düzeltilmiş

odds oranı 3.8 bulunmuştur(68). Hepatit C infeksiyonu olup siroz bulunmayan hastaların

çok değişkenli analizinde, odds oranının 4.3 bulunması, HCV infeksiyonu ile diyabet

arasındaki ilişkinin siroz gelişiminden bağımsız olduğunu akla getirmektedir(69). En son

yapılan prospektif, kesitsel bir çalışmada, HCV pozitif hastalar ile karşılaştırma yapılan

kontrollerdeki diyabet prevalansı, sırasıyla, %14.5 ve %7.3 olarak bildirilmiştir (70-71).

48

HCV infeksiyonunun interferon tedavisi ile eradike edilmesi sonrası glukoz intoleransının

düzeldiğini bildiren az sayıda çalışma mevcuttur (72-73).

Kr. hepatit C enfeksiyonu ile insulin direnci birbiriyle ilişkilidir. Đnsülin direncinin

gelişiminde konak ve viral faktörler birlikte önemli rol oynamaktadır. Ancak Kr.hepatit B

lerde bu çok net değildir.

M.Enjoji ve arkadaşları non alkolik yağlı karaciğer hastalığı, kronik hepatit C ve

diğer karaciğer hastalığı olan 3 grupta yaptıkları çalışmada insülin direnci sıklığının diğer

karaciğer hastalığı olan gruba göre Hepatit C ve NAYKH olgularda anlamlı derecede daha

fazla olduğunu göstermişlerdir(74).

Maeno ve ark. kronik HCV hepatiti olan 131 hastada 75 gr oral glukoz tolerans testi

ile insülin direncini ve ß hücre fonksiyonlarını değerlendirmişler ve kronik HCV hepatiti

olan hastaların %27,5’inde (36/131) glukoz intoleransı tesbit etmişler ve HOMA-IR

değerlerini yüksek bulmuşlardır (75).

Eguchi ve arkadaşları 87 kronik hepatit C’li hasta ve 125 NAYKH hastada insulin

direnci ve visceral yağ birikimi ilişkisini araştırmışlardır. Sonuç olarak HOMA-IR ve

QUICKI indeksini vissereal yağ birikimi ile anlamlı bulmuşlardır. Ve kronik hepatit C

enfeksiyonunun özellikle visseral obeziteli olgularda, insülin direnci için risk faktörü

olduğunu ortaya koymuşlardır(76).

Kronik hepatit C’li olgularda tip 2 diabet gelişimi ve bozulmuş glukoz toleransı

gelişimi riski olduğu kadar bu olgularda antiviral tedaviye yanıtsızlık riski artmaktadır.

C.Giordino ve arkadaşları ise 202 hastayı izledikleri çalışmada insülin direncinin antiviral

tedaviyi etkilemediğini ifade etmişlerdir(77).

Cua ve arkadaşaları 346 diabeti olmayan ve tedavi altında olmayan kronik hepatit

C’li hastalarda insulin direncinin karaciğer fibrozisi ve yağlanmasında anahtar rol

oynadığını öne sürmüşlerdir. Bu etkinin karaciğer hasarının ciddiyeti ve genotipten

bağımsız olarak insulin direncinin kronik hepatit C’li hastalarda fibrosis için bağımsız risk

olduğunu ortaya koymuşlardır(79).

Okanoue ve ark. haftada 3 kez 6-10 MÜ alfa interferon verdikleri 987 kronik hepatit

C’li hastanın 5’inde DM, 6’sında hipotiroidi, 12’sinde hipertiroidi geliştiğini

bildirmişlerdir (80).

49

Öncül ve ark. kronik HCV infeksiyonlu hastalarda serum insülin seviyelerini

kontrol hastalarına kıyasla yüksek bulmuşlardır (81).

Genel populasyonda Hepatit C seropozitifliği ile karotis arter plak oluşumu

bağımsız olarak birbiriyle ilişkilidir. Đnsülin direncinin de aterosklerozis için bir risk

faktörü olduğu bilinmektedir. FU Adam ve arkadaşları 37 HCV(+) ve 30 HCV(-)

karaciğer hastalığı olan hastalarda yaptıkları çalışmada iki grup arasında insulin direnci ve

damar elastikiyeti bakımından anlamlı bir fark bulamamışlardır(82).

Metabolik faktörler kronik hepatit C’ nin doğal seyrini etkileyebilmektedir. Đnsülin

direnci karaciğer yağlanmasında etkili olabilmektedir. S.Petta ve arkadaşları 201 genotip 1

HCV(+) olguda antropometrik ve metabolik ölçümler ile karaciğer biyopsi ilişkini

değerlendirmişler ve fibrozis ile ilişkili bulmuşlardır(83).

Literatürde kronik hepatit C pozitifliğin insülin direncine yol açtığına ilişkin çok

sayıda çalışma vardır(84,85).

Zein ve ark. (2005)’nın çalışmasına göre, interferon ile tedavi edilmemiş HCV

infeksiyonlu hastalarda histolojik olarak ilerlemiş karaciğer hastalığı, diyabet/bozulmuş

açlık glukozu gelişimini belirlemektedir. Aile öyküsünün, obezite gibi diğer konvansiyonel

faktörlerden bağımsız olan tek belirleyici olduğu da bildirilmiştir. Bu durum HCV ile

indüklenen diyabetin kendine özgü çok etkenli bir patogenezi bulunduğunu

düşündürmektedir(70).

Hepatit C nedeniyle karaciğer nakli yapılan hastalarda, diğer nedenlerle karaciğer

nakli yapılanlara kıyasla, nakil sonrası diyabet gelişimi açısından daha yüksek risk altında

görünmektedirler(86,87) Nakil öncesinde Hepatit C pozitif olan ve nakil sonrası karaciğer

fonksiyonları düzelen hastalarda bile, başka bir karaciğer hastalığı nedeniyle nakil

yapılanlara kıyasla diyabet insidansi daha yüksektir (88). Bigam ve ark. karaciğer

yetmezliği nedeniyle nakil yapılan hastalar arasında, nakil öncesinde Hepatit C pozitif olan

hastalardaki diyabet prevalansının (%29), nakil öncesinde hepaitit B (%6) ve kolestatik

karaciğer hastalığı (%4) bulunanlara kıyasla anlamlı olarak daha yüksek olduğunu

bildirmişlerdir(86). Nakilden 1 yıl sonraki diyabet prevalansı, sırasıyla, %37, %10 ve %5

idi. Nakil sonrası steroid kullanımı insülin direncini arttırabilmektedir. Ancak, birinci yıl

kullanılan steroidin kümülatif dozu, HCV grubunda, kolestatik karaciğer hastalığı grubuna

50

kıyasla anlamlı olarak daha düşüktü. HCV grubunda, 5 yıl sonraki diyabet prevalansı %41

idi(86).

A.B.D. Renal Veri Sistemi (The United States Renal Data System-USRDS)

verilerine göre, HCV infeksiyonu, nakil sonrası diyabet gelişimi açısından bir risk faktörü

olarak tanımlanmaktadır (89,90). HCV infeksiyonu ile nakil sonrası diyabet gelişim

riskinin artması arasındaki özellikle de tacrolimus ile tedavi edilenlerde görülen ilişki

ilginçtir. Nakil öncesinde diyabet bulunmayan hastalarda, Bloom ve ark.nın (2002) yaptığı

retrospektif bir çalışmada, transplantasyon öncesi HCV pozitif hastalardaki renal transplant

sonrası diyabet insidensi %39.4 iken, HCV negatif olanlarda bu oran %9.8 olarak rapor

edilmiştir(89).

Abbott ve arkadaşları HCV pozitif vericiden nakil yapılan böbrek alıcılarında nakil

sonrası diyabet gelişiminin %50 daha yüksek olduğunu tespit etmişlerdir(91). Yapılan ön

çalışmalarda, insan immün yetmezlik virüsü (human immunodeficiency virus--HIV) ile

birlikte HCV infeksiyonu bulunan hastaların diyabet gelişimi açısından daha yüksek risk

altında oldukları ileri sürülmüştür. Proteaz inhibitörlerinin kullanımının glukoz intoleransı

gelişiminde sorumlu oldukları bildirilmektedir. Artmış olan diyabet prevalansının, HIV’in

kendisine mi, yoksa proteaz inhibitörlerinin kullanımına mı bağlı olduğu henüz tam olarak

netlik kazanmamıştır.

Kronik HCV infeksiyonu bulunan hastalarda hepatik lipid ve karbonhidrat

mekanizmasında değişiklikler sıklıkla gözlenmektedir.

Hepatik steatoz, HCV infeksiyonlu hastaların yaklaşık olarak %50’sinde gözlenir

ve HCV genotip 3, steatoz ile en sık ilişkili olan tiptir (92).

Đnsülin direnci HCV’nin neden olduğu steatozun bir sonucu olabilir. Hücre içinde

yağ birikimi insülin direncini indükler ve diyabeti başlatır. Hücre içi trigliserid miktarının

azaltılması insülin duyarlılığını düzeltir (93). Ayrıca, hepatik steatoz, olasılıkla da

hiperinsülinemi interferonun etkisine direnç oluşturduğundan dolayı, anti-HCV tedavisine

alınan cevabı azaltır. Çünkü hiperinsülinemi, interferonun etkisini azaltabilir (94).

HCV infeksiyonu ile ilişkili birçok immun bozukluğun var olması, tip 1 diyabette

gözlenen ve pankreas adacık hücre yıkımına yol açabilen antikorların (anti- insülin, anti-

adacık hücresi, anti- glutamik asit dekarboksilaz antikoru), HCV tarafından indüklenmesi

51

olasılığını düşündürmektedir. Ancak, HCV infeksiyonlu hastalarda yüksek otoantikor

insidensinin bildirildiği bir çalışma henüz mevcut değildir (95).

Akbar ve ark. HCV hastalarında tip II DM’nin HBV hastalarına nazaran daha sık

olduğunu bildirmişlerdir (96).Yapılan bir çalışmada insülin reseptörü ile ilişkili insülin

reseptör substratda (IRS-1) postreseptör düzeyinde bir defekt olduğu, fosfaditil inositol 3

kinaz (PI3 kinaz) sinyalizasyonun bozulduğu ve buna bağlı olarak tip 2 DM gelişme

riskinin arttığı ifade edilmektedir (97).

A.Uludağ ve arkadaşları tedavi sonrası 45 hastanın 16’sında glukoz intoleransı

saptamışlar ve bu 16 hastadan 7 tanesinde diabetik patern bulmuşlardır. Sonuç olarak

kronik HCV hepatitli hastalarda yaygın olarak kullanılmakta olan Peg-IFN + ribavirin

kombinasyon tedavisinin glukoz toleransına olan olumsuz etkilerini ortaya koymaktadır.

Interferon tedavisi planlanan hastaların tedavi öncesi ve tedavi sırasında açlık kan şekeri ve

OGTT değerlerinin yakından takibi önemlidir. IFN tedavisi ile DM gelişebileceği, oral

antidiabetik kullanan hastalarda ise insulin tedavisine gerek duyulabileceği akılda

tutulmalıdır(98).

Đnsülin rezistansı ölçümü için öglisemik hiperinsülinemik klemp testi altın

standarttır. Fakat uygulaması zor, zaman alıcı ve maliyeti yüksek bir testtir. Bu yüzden

sınırlı sayıda hastada yapılabilmektedir.

Bu nedenle, biz çalışmamızda uygulaması kolay olan ve öglisemik

hiperinsülinemik klemp testi ile korelasyon gösteren HOMA-IR testini kullandık. HOMA-

IR testinde insülin rezistansı açısından sınır değer standardize edilmemiştir. Gökçel ve ark.

yaptıkları çalışmada HOMA-IR testinde 2,2’ nin insülin rezistansı varlığı için alt sınır

değer olduğunu ve bu değerin cinsiyet farkı gözetmediğini göstermişlerdir (99). Buradan

hareketle biz de çalışmamızda HOMA-IR değeri > 2,2 olan vakaları insülin rezistansı var

olarak kabul ettik.

Araştırmamızda insülin direnci HOMA-IR’ye göre Kronik Hepatit C olgularında

%72.4, kontrol grubunda ise %47.6, QUICKI indekse göre ise Kronik Hepatit C

olgularında %39.7, kontrol grubunda ise %7.1 olarak bulunmuştur. Her iki yönteme göre

de aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.

Araştırmamızda, kronik Hepatit C li olgularda ALT, AST değerleri kontrol grubuna

göre anlamlı olarak yüksekti. Bu, kronik Hepatit C kliniği ile uyumludur.

52

Araştırmamızda, kronik Hepatit C li olgularda HOMA-IR ile bel çevresi, BMI

arasında pozitif korelasyon bulunmuştur. Bu durum literatürle uyumludur.

Đnsülin düzeyleri, HOMA-IR ve QUICKI indeks değerleri ortalaması da kontrol

grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulunması literatürle uyumludur.

Sonuç olarak Kr.Hepatit C’ li olgularda diabete ve insülin direncine olan meyil

anlamlıdır. Kronik hepatit C’ nin ilaçlı veya ilaçsız takibinde hasta bu bakımdan da

izlenmeli ve tedavisi yapılmalıdır.

53

6. SO�UÇLAR

Çalışmaya ilaç tedavisi altında olmayan 58 Kr.Hepatit C olgusu ile 42 kontrol

grubu olgusu alındı. Çalışma grubunda kadın oranı %70.7, kontrol grubunda ise %73.8

olarak bulundu. Gruplar arasında cinsiyet dağılımı bakımından anlamlı bir farklılık

yoktur.p>0.05

Çalışma grubununun yaş ortalaması 53.9±9.2, kontrol grubunda ise 49.3±10.9

olarak bulundu. Gruplar arasında yaş ortalaması bakımından anlamlı bir farklılık

yoktur.p>0.05

Grupların antropometrik değerleri incelendiğinde gruplar arasında antropometrik

ölçümler, lipid profilleri ortalamaları, açlık kan şekeri, üre, CRP, fibrinojen, kreatinin, ürik

asit , GGT ve LDH düzeyleri bakımından anlamlı bir farklılık bulunmamıştır.p>0.05

Çalışma grubunda ALT ve AST değerleri kontrol grubuna göre anlamlı derecede

daha yüksektir. p<0.05

Çalışma grubunda insülin ve HOMA değerleri kontrol grubuna göre anlamlı

derecede daha yüksektir. p<0.01


yüksektir. p<0.01

Gruplar arasında C-peptid düzeyleri bakımından anlamlı bir farklılık

bulunmamıştır.p>0.05

Çalışma grubunda HOMA-IR değerleri normal sınırlar üzerinde olanların oranı

%72.4 iken kontrol grubunda bu oran %47.6 olarak bulunmuştur. Aralarındaki bu fark

istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. p<0.05

54

QUICKI düzeyleri araştırıldığında çalışma grubunda normal sınırların altında

olanların oranı %39.7 iken kontrol grubunda bu oran %7.1 olarak bulunmuştur. Aralarındaki

bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. p<0.001

Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde HOMA-IR ile yaş, kilo, BMI, Bel ve kalça

çevresi arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=0.21 p<0.05, r=0.25

p<0.05, r=0.28 p<0.01, r=0.35 p<0.001 ve r=0.27 p<0.01

Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde HOMA-IR değerleri ile C peptid ve ürik asit


p<0.01 diğer parametreler arasında anlamlı bir korelasyon yoktu.

Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde HOMA-IR ile yaş, kilo, BMI, Bel ve kalça

çevresi arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=-0.36 p<0.001, r=-0.35

p<0.001, r=-0.40 p<0.001, r=-0.46 p<0.001 ve r=-0.37 p<0.001

Çalışma ve kontrol grubunda QUICKI değerleri ile lipid profili değerleri arasında


Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde QUICKI değerleri ile üre, GGT, LDH ve

ürik asit düzeyleri arasında zayıf derecede pozitif korelasyon vardı. Sırasıyla r=-0.23 p<0.05

r=-0.34 p<0.001 r=-0.23 p<0.05 r=-0.23 p<0.005 diğer parametreler arasında anlamlı bir

korelasyon yoktu.

55

ÖZET

Bu çalışmanın amacı, ilaç almayan kronik hepatit C olguları ile kontrol grubu

arasında insülin direnci parametrelerinin araştırılması ve insülin direnci parametrelerinin

antropometrik ve laboratuar sonuçları ile ilişkisinin araştırılmasıdır.

Çalışmaya Ocak-Haziran 2008 döneminde Đstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Hepatoloji Polikliniğinde kronik hepatit C tanısı ile izlenen ve ilaç kullanmayan 58 hasta

alınmıştır. Kontrol grubu olarak 42 hasta alınmıştır. Her iki grupta da DM’li olgular

dışlanmıştır. DM olmayan hastalar daha önceden DM öyküsü olmayan ve açlık kan şekeri

<110 mg/dl olan hastalar olarak tanımlanmıştır.

Tüm hastaların başvuru anında bel, kalça çevresi, boy, kiloları ve BMI ölçümleri

alınmıştır. Ayrıca hastaların insülin direnci ile ilişkilendirmek üzere yaş ve cinsiyetleri,

insülin değeri, açlık kan şekeri, total kolesterol, LDL ve HDL kolesterol, trigliserid değerleri

ölçülmüştür.

Gruplar arasındaki karşılaştırmalarda student’s t, Mann Whitney u ve ki-kare testi

kullanılarak analiz yapılmıştır. Đnsülin direnci parametreleri ile antropometrik ölçümler ve

biyokimyasal değerler arasındaki ilişki Pearson korelasyon analizi ile araştırılmıştır. p değeri

0.05’den küçük olanlar anlamlı olarak kabul edilmiştir.

Çalışmaya ilaç tedavisi altında olmayan 58 Kronik Hepatit C olgusu ile 42 kontrol

grubu olgusu alınmıştır. Çalışma grubunda kadın oranı %70.7, kontrol grubunda ise %73.8

olarak bulunmuştur. Çalışma grubununun yaş ortalaması 53.9±9.2, kontrol grubunda ise

49.3±10.9 olarak bulunmuştur. Gruplar arasında yaş ve cinsiyet dağılımı bakımından anlamlı

bir farklılık yoktur. p>0.05

Çalışma grubunda insülin ve HOMA-IR değerleri kontrol grubuna göre anlamlı

derecede daha yüksektir. p<0.01


yüksektir. p<0.01

56

Gruplar arasında C-peptid düzeyleri bakımından anlamlı bir farklılık bulunmamıştır.

p>0.05

Araştırmamızda insülin direnci HOMA-IR’ye göre Kronik Hepatit C olgularında

%72.4, kontrol grubunda ise %47.6; QUICKI indekse göre ise Kronik Hepatit C olgularında

%39.7, kontrol grubunda ise %7.1 olarak bulunmuştur. Her iki yönteme göre de aradaki fark

istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.

Đnsülin düzeyleri, HOMA-IR ve QUICKI indeks değerlerinin çalışma grubunda,

kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulunması literatürle uyumludur.

Sonuç olarak Kronik Hepatit C’li olgularda diabete ve insülin direncine olan meyil

anlamlıdır. Kronik hepatit C nin ilaçlı veya ilaçsız takibinde hasta bu bakımdan da

izlenmelidir.

57

SUMMARY

The aim of this study is to search the insuline resistance parameters between the

control group and chronic hepatit C patients who do not take medicine; and to search the

connection of insuline resistance parameters with antropometric and laboratory results.

58 patients who had been followed with chronic hepatit C diagnosis but did not take

medicine in the Hepathology Clinics of Đstanbul Education and Research Hospital were

included this study in the period January-June 2008. As the control group, 42 patients were

taken. In both groups, patients with DM were excluded.Non diabetic patients were defined as

the ones who had not have DM story before and the ones with fasting blood sugar <110

mg/dl.

Waist, hip circumference, height and BMI measures of all the patients were recorded.

Morover, ages and genders, insuline value, fasting blood sugar, total cholesterol, LDL and

HDL cholesterol and triglyceride values of the patients were recoded in order to associate

with their insuline resistances.

Statistical analysis between the groups were performed by using student’s t, Mann

Whitney and ki-square test. Relations between insuline resistance parameters and

antropometric measures and biochemical values were investigated by Pearson corrolation

analysis. Those having a p value less than 0.05 were accepted as significant.

For this study, 58 chronical hepatit C patients without any medication and 42 control

groups were considered. Woman ratio was found as % 70.7 in the study group and %73.8 in

the control group. Average age of the study group was found as 53.9±9.2 and that of control

group was found as 49.3±10.9. There is not a difference between the groups by means of age

and gender.p>0.05

Insulin and HOMA-IR values are significantly higher in the study group with respect

to the control group. p<0.01

QUICKI values are higher in the control group with respect to the study group.

p<0.01

No meaningful difference was found between the groups concerning the C-peptid

levels. p>0.05

58

In our research, insulin resistance was found as %72.4 in the study group and %47.6

in the control groups according to HOMA-IR; that was found %39.7 in the study groups and

%7.1 in the control group with QUICKI index. The difference was found as statistically

significant for both methods.

It is concordant with the literature that the insulin levels, HOMA-IR and QUICKI

index values are higher in the study group with respect to the control group.

As a conclusion, the tendency for the diabetes and insulin resistance in the patients

with chronic hepatit C is important. In the follow up of chronic hepatit C with or without

medicine, the patient should be observed from this point of view too.

59

7. KAY�AKLAR

1. Manns MP, Mc Hatchison JG, Gordon SL et al. Peginterferon alpha 2b plus ribavirin

compared with interferon alpha 2b plus nbavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: A

randomised trial. Lancet 2001; 358-958-965

2. Hunter SJ, Garvey WT. Đnsulin action and insulin resistance: Diseases involving defects in

insulin receptors, signal transduction and the glucose transport effector system. Am J Med

1998; 105: 331-345.

3.Bjorntorp P: Neuroendocrine perturbations as a cause of insulin resistance. Diabetes Metab

Res Rev 1999; 15(6): 427-41.

4. Bjorntorp P, Rosmond R: Neuroendocrine abnormalities in visceral obesity. Int J Obes

Relat Metab Disord 2000; 24(2): 80-5.

5. Ökten A, Türkoğlu S, Akkız H, Şentürk H. HCV enfeksiyonu. Tekeli E, Balık Đ. (Eds)

Viral Hepatit 2003; 184-226.

6. Philippe Merle, Christian Trepo: Treatment of extrahepatic diseases caused by hepatitis B

end hepatitis C Viruses. Viral Hepatitis 3rd ed: Howard Thomas, Stanley Lemon, Arie

Zuckerman. Blackwell Publishing 2005; Chapter 51: 780-782.

7. Kokoğlu OF, Geyik MF, Ucmak H, .Aslan S. Ayaz C. Hosoğlu S. Diyarbakır Đlinde Kan

Donorlerinde HbsAg ve HCV Prevalansı. Viral Hepatit Dergisi 2003 cilt 8 sayı:l s:56-58

8. David L,Thomas MD.HepatitisC EpidemicOuandories. Clin Liver Dis 2001;5(4):225-32

9. Shukla DD ve ark. Evaluation of complete genome sequences and sequences of individual

gene products fort he calssification of hepatitis C viruses. Arch Virol. 1995; 140: 1747-61.

10. Shimuzu Y ve ark. Hepatitis C virus: detection of intracellular virus particles by electron

microscopy. Hepatology 1996; 23: 205-9.

11. Reed KE, Rice CM. Molecular charecterization of hepatitis C virus ‘Reesink HW (Ed) :

Hepatitis C virus, 2. edition. Basel Karger , 1998 ;1-37.

12. Bartholomeusz A, Thompson P. Flaviviridae polymerase and RNA replication. J Viral

Hepat 1999; 6: 261-70.

13. Clark B. Molecular virology of hepatitis C virus. J Gen Virol 1997; 78: 2397-410.

60

14. Pradat P, Trepo C. HCV: Epidemiology modes of transmission and prevention of spread.

Bailliere’s Clin Gastroenterol 2000; 20: 201-10.

15. Thomas DL. Hepatitis C. Epidemiologic quandaries. Clin Liver Dis 2001; 4: 955-68.

16. Yenen OS ve ark. Damariçi uyusturucu bagımlılarında HBsAg, anti-HBc, anti-HCV, anti-

HTLV-1, HIV ½ arastırması. Klimik Dergisi 1993; 6: 35-6.

17. Ackerman Z ve ark. Intrafamilial transmission of hepatitis C virus: a systamatic review. J

Viral Hepat 2000; 7: 93-103.

18. Cerny A, Chisari FV. Pathogenesis of chronic hepatitis C: immunological features of

hepatic injury and viral persistence. Hepatology 1999; 30: 595-601.

19. R.C.L.Booth Chronic hepatitis C: the virus, its discovery and the natural history of the

disease. Journal of Viral Hepatitis 1998; 5, 213-222.

20. Jules L, Dienstag, Kurt J, Isselbacher. Kronik Viral Hepatitler. Harrison Đç Hastalıkları

Prensipleri.Ed: Braunwald E, Fauci A. Nobel kitabevi 15. baskı 2001; 1742-1751.

21. Hoofnagle JH. Course and outcome of hepatitis C. Hepatology 2002; 36(5 suppl 1):S21–

S29.

22. Farci P, Alter HJ, Shimoda A, et al. Hepatitis C virus–associated fulminant hepatic failure.

N Engl J Med 1996;335:631–4.

23. National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel statement:

management of hepatitis C. Hepatology 1997;26:Suppl1:2S-10S.

24. Tong MJ, El Farra NS, Reikes AR, Co RL. Clinical outcomes after transfusionassociated

hepatitis C. N Engl J Med 1995; 332:1463–1466.

25. International Consensus Conference on Hepatitis C: Paris,26–28,February 1999, consensus

statement. J Hepatol 1999;30:956–61.

26. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in Patients

with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups.

Lancet 1997; 349:825–832

27. Wiley TE, Brown J, Chan J. Hepatitis C infection in African Americans: its natural history

and histological progression. Am J Gastroenterol 2002; 97:700–706.

28. Gebo KA, Chander G, Jenckes MW, et al. Screening tests for hepatocellular carcinoma in

patients with chronic hepatitis C: asystematic review. Hepatology 2002; 36: S84–S92.

29. Reherman B. Interaction beetwen the hepatitis C virus and the immun system.Semin Liver

Dis 2000; 20: 127-41.

61

30. Viral Hepatitle Savasım Dernegi. Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Konsensus Toplantısı

Raporu Antalya 2005; 22-28

31. Hepatitis C Disease Management Guide. PDR 2005. Diagnosis, Management, and

Treatment of Hepatisis C. Strater DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. AASLD Practice

Guideline. 2005 Third Edition. Thomson PDR, Montvale, NJ USA. April 2005; 201-241.

32. Hepatisis Annual Update 2005. Director: Patrick J. Lynch, MD. Hepatisis C Treatment:

2005. Bruce R. Bacon, MD. Clinical Care Options, Hepatisis. Santa Barbara, California, USA.

June 2005; 113-124

33. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL Jr, Haussinger D,

Diago M, Carosi G, Dhumeaux D, Craxi A, Lin A, Hoffman J, Yu J. Peginterferon alfa-2a plus

ribavirin for chronic hepatisis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347; 975-82

34. Malone Dc, Tran TT, Poordad FF, Cost-efficacy analysis of peginterferon alfa-2b plus

ribavirin compared with peginterferon alfa-2a ribavirin for the treatment of chronic hepatisis

C. J Manag Care Pharm 2005; 11: 687-94

35. Strater DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB; American Association for the Study of Liver

Diseases. Diagnosis, management, and treatment of hepatisis C. Hepatology 2004; 39:1147-71

36. McHutchison JG, Manns M, Patel K, Poynard T, Lindsay KI, Trepo C, Dienstag J, Lee

WM, Mak C, Garaud JJ, Albrecht JK, International Hepatisis Interventional Therapy Group.

Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected

patients with chronic hepatisis C. Gastroenterology 2002; 123:1302-11

37. Pamela C. Champe and Richard A, Harvey, J.B. (Eds.) Lippincott’s Illustrated

Review:Biochemistry, second Edition, Lippincott company, PA,1994, 269-277

38. Millar DJ, Dawnay AB. Heat sterilization of PD fluid promotes advanced glycation end

product (AGE) formation. J Am Soc Nephrol 1995;6(3):55.1

39. Pedersen O, Bak JF, AndersenPH. Evidence against altered expression of GLUT 1 or

GLUT 4 in skeletal muscle of patients with obesity or NIDDM. Diabetes 1990;39:865-70.

40. Beck-Nielsen H. International Textbook of Diabetes Mellitus. Ed: Alberti KG, De Fronzo

RA, Keen H, Zimmet P. John Wiley & sons, Chichester, 1992; 20: 531-550.

41. Simonson DC, Rossetti L, GiaccariA. International69 Textbook of Diabetes Mellitus. Ed:

Alberti KG, De Fronzo RA, Keen H, Zimmet P. John Wiley & sons, Chichester, 1992; 23:

635-667.

42. Hollenbeck C, Reaven GM. Variations in insulin stimulated glucose uptake in healthy

individuals with normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab 1987;64: 1169-73.

62

43. Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA. Glucose toxicity. Diabetes Care 1992; 15: 442-55.

44. Kahn R. Insulin resistance insensitivity and insulin unresponsiveness. A necessary

distinction. Metabolism 1987; 27(suppl 2): 1893-1902.

45. Reaven GM. Banting Lecture 1988: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes

1988; 37: 1595-1607.

46. Yki-Jarvinen H. Role of insulin resistance in the pathogenesis of NIDDM. Diabetologia

1995; 38: 1378-88.

47. Ferrannini E, Vichi S, Beck Nielsen H, Laakso M, Poalisso G. Europian Group for the

study of Insulin resistance (EGIR). Insulin action and age. Diabetes 1996;45: 947-53.

48. Beler B. 10. Prof. Dr. E. Frank'ı anma panelleri. Đnsülin rezistansının klinik önemi. Đstanbul

Dr. Bedi Beler Diyabet Merkezi yayını; 2000: 53.

49. Chiu KC, McCarthy JE. Promotor variation in the liver glucokinase is a risk factor for non-

insulĐn dependent diabetes mellitus; Biochem Biophys Res Commun 1996;221: 614-618.

50. Persegehin G, Ghosh S, Gerow K, Shlliman Gl. Metabolic defects in non diabetic offspring

of NIDDM parents: a cross-sectional study. Diabetes 1997; 46: 1001-1009.

51. Gulli G, Ferrannini E, Stern M, Haffner S, DeFronzo RA. The metabolic profile of

NIDDM is fully established in glucose-tolerant offspring of two Mexican-American NIDDM

parents. Diabetes 1992; 41: 1575-1586.

52. Saad MF, Knowler WC, Pettit DJ, Nelson RG, Charles MA, Behnet PH. A two-step model

for development of non-insulin dependent diabetes mellitus. Am J Med 1991;90: 229-235.

53. Reaven GM, Hollonbeck CB, Chen Y-DI. Relationship between glucose tolerance insulin

secretion and insulin action in non obese individuals with varying degrees of glucose

tolerance. Diabetologia 1989; 32; 52-9.

54. Sesti G. Pathophysiology of insulin resistance. Best Practice and Research Clinical

Endocrinology and Metabolism, 2006;20:665-679.

55. Bolu E. Đnsülin Etkisi ve _nsülin Direnci Mekanizmaları. 1. Metabolik Sendrom

Sempozyumu. Antalya, 2004:47-69.

56. Yumuk V. Ya_ ve kas dokuda insülin direnci. 1. Metabolik Sendrom Sempozyumu.

Antalya, 2004: 79- 80.

57. Hawkins M, Rosetti L Insulin Resistance and Its Role in the Pathogenesis of Type 2

Diabetes. Kahn CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ. Diabetes

Mellitus. 14th ed, Boston: Lippincott Williams and Wilkins, ,2005: 425-441.

63

58. Lauro D, Kido Y, Castle AL, Zarnowski MJ, Hayashi H, Ebina Y, Acilci D. Impaired

glucose tolerance in mice with a targeted impairment of insülin action in muscle and adipose

tissue. Nature Genetics, 1998;20:294-98.

59. Karlıdağ K. Karaci_er ve Beta Hücresinde Đnsülin Direnci.1. Metabolik Sendrom

Sempozyumu.Antalya, 2004:75-77.

60. Shepherd PR, Kahn BB. Glucose transporters and insulin action. The New England Journal

of Medicine, 1999;341:248-257.

61. Mattews DR, Hosker JP, Rudenski AS et al. Homeostasis model assessment: insulin

resistans and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man.

Diabetologia. 28:412-19, 1985.

62. De Fronzo RA, Tobin JD, Andres R: A Glucose clamp technique: a method for quantifying

insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979; 237(3): E 2214-2233.

63.Allison, M. E., Wreghitt, T., Palmer, C. R., & Alexander, G. J. (1994). Evidence for a link

between hepatitis C virus infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population. Journal of

Hepatology, 21, 1135-1139.

64.Fraser, G. M., Harman, I., Meller, N., Niv, Y., & Porath, A. (1996). Diabetes mellitus is

associated with chronic hepatitis C but not chronic hepatitis B infection. Israel Journal of

Medical Sciences, 32, 526-530

65.Knobler, H., Stagnaro-Green, A., Wallenstein, S., Schwartz, M., & Roman, S. H. (1998).

Higher incidence of diabetes in liver transplant recipients with hepatitis C. J Clin

Gastroenterol, 26, 30-33.

66.Ozyilkan, E., & Arslan, M. (1996). Increased prevalence of diabetes mellitus in patients

with chronic hepatitis C virus infection. American Journal of Gastroenterology, 91,1480-1481.

67.Mason, A. L., Lau, J. Y., Hoang, N., Qian, K., Alexander, G. J., Xu, L., Guo, L., Jacob, S.,

Regenstein, F. G., Zimmerman, R., Everhart, J. E., Wasserfall, C., Maclaren, N. K., & Perrillo,

R. P. (1999). Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection.

Hepatology, 29, 328-333.

68.(Mehta, S. H., Brancati, F. L., Sulkowski, M. S., Strathdee, S. A., Szklo, M., & Thomas, D.

L. (2000). Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus

infection in the United States. Annals of Internal Medicine, 133, 592-599.

69.Lecube, A., Hernandez, C., Genesca, J., Esteban, J. I., Jardi, R., & Simo, R. (2004). High

prevalence of glucose abnormalities in patients with hepatitis C virus infection: A multivariate

analysis considering the liver injury. Diabetes Care, 27, 1171-1175.

64

70. Zein, C. O., Levy, C., Basu, A., & Zein, N. N. (2005). Chronic hepatitis C and type II

diabetes mellitus: A prospective cross-sectional study. American Journal of Gastroenterology,

100, 48-55.

71.Konrad, T., Zeuzem, S., Vicini, P., Toffolo, G., Briem, D., Lormann, J., Herrmann, G.,

Berger, A., Kusterer, K., Teuber, G., Cobelli, C., & Usadel, K. H. (2000). Evaluation of factors

controlling glucose tolerance in patients with HCV infection before and after 4 months therapy

with interferon-alpha. European Journal of Clinical Investigation, 30, 111-121.

72. Kumar M, Choudhury A, Manglik N, Hissar S, Rastogi A, Sakhuja P, Sarin SK. Insulin

resistance in chronic hepatitis B virus infection. Am J Gastroenterol. 2009 Jan;104(1):76-82.

73.Cammà C, Petta S, Di Marco V, Bronte F, Ciminnisi S, Licata G, Peralta S, Simone F,

Marchesini G, Craxì A.Insulin resistance is a risk factor for esophageal varices in hepatitis C

virus cirrhosis. Hepatology. 2009 Jan;49(1):195-203.

74.Enjoji M, Kotoh K, Kato M, Higuchi N, Kohjima M, Nakashima M, Nakamuta

M.Therapeutic effect of ARBs on insulin resistance and liver injury in patients with NAFLD

and chronic hepatitis C: a pilot study. Int J Mol Med. 2008 Oct;22(4):521-7

75.Maeno T, Okumura A, Ishikawa T, Kato K, Sakakibara F, et al. Mechanisms of increased

insulin resistance in non-cirrotic patients with chronic hepatitis C virus infection. J

Gastroenterol Hepatol 2003; 18(12):1358-1363

76.Eguchi Y, Mizuta T, Ishibashi E, Kitajima Y, Oza N, Nakashita S, Hara M, Iwane S,

Takahashi H, Akiyama T, Ario K, Kawaguchi Y, Yasutake T, Iwakiri R, Ozaki I, Hisatomi A,

Eguchi T, Ono N, Fujimoto K.Hepatitis C virus infection enhances insulin resistance induced

by visceral fat accumulation. Liver Int. 2008 Aug 14. [Epub aead of print]

77.Giordanino C, Bugianesi E, Smedile A, Ciancio A, Abate ML, Olivero A, Pellicano R,

Cassader M, Gambino R, Bo S, Ciccone G, Rizzetto M, Saracco GIncidence of type 2 diabetes

mellitus and glucose abnormalities in patients with chronic hepatitis C infection by response to

treatment: results of a cohort study. Am J Gastroenterol. 2008 Oct;103(10):2481-7. Epub 2008

Aug 8

78.Chu CJ, Lee SD, Hung TH, Lin HC, Hwang SJ, Lee FY, Lu RH, Yu MI, Chang CY, Yang

PL, Lee CY, Chang FYInsulin resistance is a major determinant of sustained virological

response in genotype 1 chronic hepatitis C patients receiving peginterferon alpha-2b plus

ribavirinAliment Pharmacol Ther. 2009 Jan 1;29(1):46-54. Epub 2008 Aug 1.

79.Cua IH, Hui JM, Kench JG, George J.Genotype-specific interactions of insulin resistance,

steatosis, and fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology. 2008 Sep;48(3):723-31

65

80.Okanoue T, Sakamato S, Itoh Y, et al. Side effects of high-dose interferon therapy for

chronic hepatitis C. J Hepatol 1996; 25:283-291

81.Öncül O, Top C, Çavuşlu T. Correlation of serum leptin levels with insulin sensitivity in

patients with chronic hepatitis-C infection. Diabetes Care 2002; 25:937

82.Adam FU, Torun D, Yigit F, Ozelsancak R, Sezer S, Ozdemir FN, Haberal

M.Determination of the impact of hepatitis C virus on insulin resistance and arterial stiffness

in hemodialysis patients. Ren Fail. 2008;30(4):411-5

83.Petta S, Cammà C, Di Marco V, Alessi N, Cabibi D, Caldarella R, Licata A, Massenti F,

Tarantino G, Marchesini G, Craxì AInsulin resistance and diabetes increase fibrosis in the liver

of patients with genotype 1 HCV infection. Am J Gastroenterol. 2008 May;103(5):1136-44

84.Tanaka N, Nagaya T, Komatsu M, Horiuchi A, Tsuruta G, Shirakawa H, Umemura T,

Ichijo T, Matsumoto A, Yoshizawa K, Aoyama T, Kiyosawa K, Tanaka EInsulin resistance

and hepatitis C virus: a case-control study of non-obese, non-alcoholic and non-steatotic

hepatitis virus carriers with persistently normal serum aminotransferase. Liver Int. 2008

Sep;28(8):1104-11.

85.Ishizaka N, Ishizaka Y, Seki G, Nagai R, Yamakado M, Koike K. Association between

hepatitis B/C viral infection, chronic kidney disease and insulin resistance in individuals

undergoing general health screening Hepatol Res. 2008 Aug;38(8):775-83. Epub 2008 Mar 25.

86.Bigam, D. L., Pennington, J. J., Carpentier, A., Wanless, I. R., Hemming, A. W., Croxford,

R., Greig, P. D., Lilly, L. B., Heathcote, J. E., Levy, G. A., & Cattral, M. S. (2000) Hepatitis

C-related cirrhosis: A predictor of diabetes after liver transplantation. Hepatology, 32, 87-90.

87.Mora, P. F. (2005). Post-transplantation diabetes mellitus. Am J Med Sci, 329, 86-94.

88.Khalili, M., Lim, J. W., Bass, N., Ascher, N. L., Roberts, J. P.,& Terrault, N. A. (2004).

New onset diabetes mellitus after liver transplantation: The critical role of hepatitis C

infection. Liver Transpl, 10, 349-355.

89.Bloom, R. D., Rao, V., Weng, F., Grossman, R. A., Cohen, D., & Mange, K. C. (2002).

Association of hepatitis C with posttransplant diabetes in renal transplant patients on

tacrolimus. Journal of the American Society of Nephrology, 13, 1374-1380.

90.Woodward, R. S., Schnitzler, M. A., Baty, J., Lowell, J. A., Lopez-Rocafort, L., Haider, S.,

Woodworth, T. G., & Brennan, D. C. (2003). Incidence and cost of new onset diabetes

mellitus among U.S. wait-listed and transplanted renal allograft recipients. Am J Transplant, 3,

590-598.

66

91.Abbott, K. C., Lentine, K. L., Bucci, J. R., Agodoa, L. Y., Koff, J. M., Holtzmuller, K. C.,

& Schnitzler, M. A. (2004). Impact of diabetes and hepatitis after kidney transplantation on

patients who are affected by hepatitis C virus. Journal of the American Society of

Nephrology, 15,3166-3174.

92.Sanyal, A. J., Contos, M. J., Sterling, R. K., Luketic, V. A., Shiffman, M. L., Stravitz, M.

L., & Mills, A. S. (2003). Nonalcoholic fatty liver disease in patients with hepatitis C is

associated with features of the metabolic syndrome. American Journal of Gastroenterology,

98, 2064-2071.

93.Chou, C. J., Haluzik, M., Gregory, C., Dietz, K. R., Vinson, C., Gavrilova, O., & Reitman,

M. L. (2002). WY14,643, a peroxisome proliferatoractivated receptor alpha (PPARalpha)

agonist, improves hepatic and muscle steatosis and reverses insulin resistance in lipoatrophic

A- ZIP/F-1 mice. Journal of Biological Chemistry, 277,24484-24489.

94.Poynard, T., Ratziu, V., McHutchison, J., Manns, M., Goodman, Z., Zeuzem, S., Younossi,

Z., & Albrecht, J. (2003). Effect of treatment with peginterferon or interferon alfa-2b and

ribavirin on steatosis in patients infected with hepatitis C. Hepatology, 38, 75-85.

95.Cacoub, P., Renou, C., Rosenthal, E., Cohen, P., Loury, I., Loustaud-Ratti,V., Yamamoto,

A. M., Camproux, A. C., Hausfater, P., Musset, L., Veyssier, P., Raguin, G., & Piette, J. C.

(2000). Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection. A prospective

multicenter study of 321 patients.. Medicine (Baltimore), 79, 47-56

96.Akbar DH, Siddigue AM, Ahmed MM. Prevalance of Type II diabetes in patients with

hepatitis C and B virus infection in Jeddah , Saudi Arabia . Med Princ Pract 2002;11(2):82-85

97.Aytug S, Reich D, Sapiro LE, et al. Đmpaired IRS-1/PI3-kinase signaling in patients with

HCV: a mechanism for increased prevalence of type -2 diabetes. Hepatology 2003;

38(6):1384-1392

98.Ahmet ULUDAĞ¹, Müjdat CANÖZ¹, Aylin ĐZAT², Cüneyt MÜDERRĐSOĞLU¹, Habip

GEDĐK², Nurettin TUNÇ¹ Kronik Hepatit C Hastalarinda Peg-Đnterferon+Ribavirin

Kombinasyon Tedavisinin Glukoz Metabolizmasina Etkileri nobel medicus online dergi

99.Gokcel A, Baltali M, Tarim E, Bagis T, Gumurdulu Y, Karakose H, Yalçin F, Akbaba M,

Guvener N.Detection of insülin resistance in Turkish adults:a hospital – based study.Diabetes

Obes Metab.2003 Mar;5:126-30.

i TC SAĞLIK BAKANLIĞI ĐSTANBUL EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA ...

Documents

Transcript of i TC SAĞLIK BAKANLIĞI ĐSTANBUL EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA ...