Historia natural de la infección por HCV - …³n Dr. Fay 2.pdf · • Dosis basada en peso...

Historia natural de la infección por HCV

Resuelta

15% to 45%

HCV aguda

HCV Crónica

55% to 85%

Estable

75% to 95%

HCC o Decompensación1% to 3%/año

Estable97% to 99%/yr

Cirrosis

5% to 25%

Thomas DL, et al. Clin Liver Dis. 2005;9:383-398 Strader DB, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8:324-328. Seeff

LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S1-S2. Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S35-S46. Liang TJ, et al. Ann

Intern Med. 2000;132:296-305. Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112:463-472.

Diagnóstico de Hepatitis C

Método Serológicos y de Biología Molecular disponibles

�Detección de Anticuerpos Anti-HCV (Elisa)�Detección de Anticuerpos Anti-HCV (Elisa)

�Detección de Anticuerpos Anti-HCV (RIBA/LIA)

�Detección del HBC-Ag

�Detección cualitativa del HCV-RNA

�Determinación del genotipo HCV

�Cuantificación de la viremia HCV-RNA (carga viral)


Test de screening: Anticuerpos Anti-HCV (Elisa)

Objetivo: Consiste en determinar la presencia de anticuerpos desarrollados por el sistema

inmune del paciente infectado contra proteínas virales del HCV.

Resultado Cicatriz serológica

Contacto actual o pasado(+)

Contacto actual o pasado

con el virus

No implica infección activa

Un paciente Anti-HCV (+) tiene anticuerpos contra el HCV

pero no necesariamente tiene Hepatitis C


• ELISA: test de screening – Sensibilidad: 97%– Detección de anticuerpos circulantes– Detección de anticuerpos circulantes

• Pueden ocurrir reacciones falso positivas– Reacción cruzada con otros anticuerpos– Pegamiento inespecífico

• Valor predicitivo positivo– 95% en pacientes pertenecientes a población de

riesgo con ALT elevada– 50% en pacientes sin riesgo y ALT normal

Illustration by Mitchell L. Shiffman, MD.

Como informar el anti-HCV

Anticuerpos Anti-HCV.

Método: Roche EQL

Resultado: Positivo / Indeterminado / Negativo (*1)

Relación de Positividad: Indicar número de la misma.

Valores de corte para Rp:

Rp < 1 = Resultado Negativo

Rp entre 1 y 10 = Resultado Indeterminado

Rp > 10 = Resultado Positivo

Rp bajas sugieren fuertemente resultados falsos positivos y

deben ser analizados con mayor profundidad

Patrón serológico de Infección aguda por HCV

con resolución espontánea

Síntomas +/-

anti-HCV

HCV RNA

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4

Tiempo post-exposiciónAñosMeses

Patrón serológico de infección aguda y progresión a la

infección crónica

Síntomas +/-

anti-HCV

HCV RNA

Tiempo post-exposición

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4AñosMeses

HCV- Elisa El problema de los falsos positivos

• Diseño del ensayo: prioridad sensibilidad

• Cut-off analítico vs cut-off clínico

• Relación de positividad y falsos positivos: impacto de la prevalencia de la población estudiada.

• Definición de algoritmos.

• ¿Qué se le informa al paciente? ¿Cómo se le informa?

Necesidad de definir algoritmos que permitan definir claramente

cuando realizar o solicitar test adicionales y cuando informar y que

informar al paciente.

Test adicionales:

Anti-HCV-RIBA/LIA y HCV-RNA Cualit. por PCR

Relación entre población estudiada, prevalencia de la misma y falsos positivos

#Detección de Anticuerpos Anti-HCV

(RIBA/LIA)

Test suplementario al Elisa que permite

caracterizar los antígenos virales específicos

contra los cuales están dirigidos los anticuerpos

Control Strept.

Intensidad +/-

Intensidad 1+

Intensidad 3+

C1

existentes detectados en el Elisa.

Fundamento: los antígenos virales tanto estructurales como no

estructurales (de origen sintético), son pegados

individualmente a un soporte (nitrocelulosa / nylon) sobre el

cual son capturados los anticuerpos del paciente.

C1

C2

E2

NS5

NS3

NS4

#Detección de Anticuerpos Anti-HCV (RIBA/LIA)

•Su aplicación en la práctica clínica es limitada.

•Su utilidad consiste en confirmar resultados de ELISA de baja

relación de positividad o resultados discordantes ELISA positivos

con PCR cualitativa no detectable.

•Un resultado por RIBA-LIA negativo en pacientes con ELISA

positivo indicaría un resultado falso positivo de este último.

HCV-RNA PCR

Detección CUALITATIVA de HCV-RNA

(suero o plasma)

Consiste en determinar la existencia de RNA del HCV en el suero Consiste en determinar la existencia de RNA del HCV en el suero

o plasma (viremia) en pacientes infectados mediante

transcripción reversa de la región 5’ no codificante del genoma

viral seguida de una doble amplificación genómica por reacción

en cadena de la polimerasa (doble nested PCR).

Importancia de la sensibilidad en la detección cualitativa del HCV-RNA sérico.

• Si el test no tiene una sensibilidad controlada y

conocida contra el standart de OMS, los

resultados pueden llevar a conclusiones

erróneas.

• Un límite de detección mayor a 50/100 UI/ml,

provocará informar como no detectables a

pacientes en situaciones críticas tales como– Confirmación de la infección por HCV y definición de la

existencia de replicación viral.

– Valoración de la respuesta virológica temprana intratramiento

Algoritmo Diagnóstico¿Cómo confirmar un Elisa de HCV (+)?

HCV-RNA PCR

cualitativa

Limite detección 50

UI/ml

Elisa HCV (+)

cualitativa UI/ml

Carga Viral HCV

Límite detección 10

UI/ml

Decisión de Tratamiento

Anticuerpos RIBA/LIA

No define si hay

replicación

Algoritmo Consenso Hepatitis C

2013

Estudiar antiHCV

Resultado reactivo

Estudiar HCV RNA por

No reactivo*

No se detectan 2013 RNA por

técnicas moleculares

Resultado Detectable

Caso confirmado de

infección activa por

HCV

Resultado NO Detectable

Infeccionresuelta o

falso antiHCV+

detectan anticuerpos Anti-HCV

Historia natural de la infección por HCV

Resuelta

15% to 45%

HCV aguda

HCV Crónica

55% to 85%

Tratamiento

Estable

75% to 95%

HCC o Decompensación1% to 3%/año

Estable97% to 99%/yr

Cirrosis

5% to 25%

Thomas DL, et al. Clin Liver Dis. 2005;9:383-398 Strader DB, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8:324-328. Seeff

LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S1-S2. Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S35-S46. Liang TJ, et al. Ann

Intern Med. 2000;132:296-305. Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112:463-472.

Test de laboratorios aplicados en el tratamiento

• Genotipo HCV

Hepatitis C

• Genotipo HCV

• HCV-RNA cuantitativo (Carga Viral)

• Polimorfismo de IL-28

Genotipo HCVLa clasificación genotípica del Virus C de la Hepatitis que se

utiliza es la de Simmonds.

7d7b

dfb

a

f

6a4e4g4h4f

4d

5a

6b7c/NGII/VII

4a(E)

4a(B)4c

c b

2(I)

Zein, N. N. Clin Microbiol Rev. 2000

1(I)1c(0)1(II)1a

3c

1b

3e3d

1c(E)

3(III)3(VI)3a

TD310a

3f3b

h

9ai9b

j 9c

k 8b8a

lmNGIn

g11ae7ac7dd

b

a

def c b

12

54

3

6*

� Región utilizada para la genotipificación: 5’NC

Métodos para la genotipificación:

Genotipo HCV

3’UT3’UT5’UT C E1 E2/NS NS2 NS3 NS4 NS5StructuralStructural NonNon--StructuralStructural

HCV RNA

� Métodos para la genotipificación:

� Innolipa / Linear HCV Array

� Secuenciación

Impacto del Genotipo en tasa de RVS

• PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/wk + RBV 800 mg/day for 48 wks

• PegIFN alfa-2a 180 µg/wk + weight-based RBV (1000 or 1200 mg/d) for 48 wks

7682

100

80

100

80

Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.

46

76

56

Overall Genotype

1

Genotype

2/3

298 140453

42

80

60

40

20

0

54

Overall Genotype

1

Genotype

2/3

SV

R (

%)

348 163511

80

60

40

20

0n = n =

Genotipo de HCV : Mayor Predictor de Respuesta terapéutica

SVR at End of Follow-up24 wks of RBV 800 mg/day + pegIFN alfa-2a

24 wks of RBV 1000-1200 mg/day + pegIFN alfa-2a

48 wks of RBV 800 mg/day + pegIFN alfa-2a

48 wks of RBV 1000-1200 mg/day + pegIFN alfa-2a

87 84 83

100

Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355. Graphic reproduced with permission.

26 26 28

41

75 7470 73

29

46 45

57

87 84 81 8380

60

40

20

0

Pa

tie

nts

(%

)

Advanced Fibrosis Minimal Fibrosis

Genotype 1 Genotype 2/3 Genotype 1 Genotype 2/3

Predictores de Respuesta al Tratamiento

Factores del paciente• Edad

• Sexo

• Raza

• Peso

• Resitencia a Insulina

Factores del Virus • Genotipo

• Carga Viral de HCV RNA

Factors del Tx• Resitencia a Insulina

• Hígado graso

• Salud Mental

• Uso de Drogas/alcohol

• Cirrosis

• Coinfección con HIV

• IL28B status

• Adherencia a pegIFN/RBV

• Dosis basada en peso (genotypes 1/4)

• Tx con proteasas

Factores del huésped

¿Por qué en pacientes inmuno-competentes algunos hacen el clearence espontáneo (15-20%) mientras que la gran mayoría (75-80%) la replicación viral persiste escapando de la respuesta inmunológica?respuesta inmunológica?

¿Por qué la respuesta virológica sostenida en pacientes con un mismo genotipo es diferente, logrando en algunos casos la erradicación viral y en otros no?

Factores Virales vs. Factores Huésped

Persistencia replicación viral Clearence Viral

VIRUS HUESPED

Recursos Virales• Desarrollo de cuasiespecies• Altos niveles de replicación• Interacción con proteínas y factores inmunomediadores

Recursos Del Huésped• Respuesta Inmune Innata• Respuesta Inmune Adaptativa

Tratamiento

Señales de IFN-λ, IFN-α, y IFN-β en respuesta a HCV.

•HCV RNA es reconocido por RIG-I y TLR3.

•Esta señal induce la expresión de IFN-λ (células dendríticas plasmacitoides), IFN-α, e IFN-β (células dendríticas plasmacitoides y hepatocitos).

•Cuando este factor une a los receptores

Source: Gastroenterology 2010; 139:1865-1876 (DOI:10.1053/j.gastro.2010.10.004 )

•Cuando este factor une a los receptores IFN-λR (un heterodímero de IL28Rα and IL10Rβ), Receptor 1 de IFN-α y Receptor 2 de IFN-α respectivamente, induce la señal Jak-STAT.

•Esto resulta en la formación del factor 3 del gen estimulado por IFN que desencadena la respuesta inmune a través de múltiples señales

SNPs en el cluster de IFN-λ asociado con control del HCV.


• El cluster del gen IFN-λ se muestra en la parte superior dentro del cromosoma 19.

•El tercer panel muestra la estructura genómica de IL28B incluyendo 5 exones, intrones y regiones flanqueantes.

•Las líneas verticales muestran las posiciones de los SNPs individuales asociados a respuesta a tratamiento con IFN.• El único SNP en una región codificante es el K70R

Figure 3


Tasa de RVS en GT1 Pacientes Naive y Experimentados.

60

80

100

SV

R (

%)

Current Standard of Care

0

20

40

60

SV

R (

%)

Treatment-Naive Pts Treatment-Experienced

38-44[1-2]

17-21[3-4]

1. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4. 2. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 3. Bacon BR, et al.

AASLD 2010. Abstract 216. 4. Foster GR, et al. APASL 2011. Abstract 1529.

Genotipo de IL28B: un fuerte indicador de RVS con pegIFN/RBV en el genotipo 1 del VHC

Factor asociado a la RVS Oportunidad relativa (IC del 95%)

Genotipo de IL28Brs12979860 (CC

7,3

Raza blanca (n = 871) Raza negra (n = 191) Raza hispana (n = 75)

6,1

5,6

Ge D, et ál. Nature. 2009;461:399-401.

ARN del VHC inicial (< vs ≥ 600.000 IU/ml)

1,0 10,00,1

rs12979860 (CC frente a TT)

Fibrosis inicial (METAVIR F0-F2 frente a F3-F4)

4,2

3,0

5,1

1,1

5,6

2,4

4,1

IDEAL Trial: Tasa RVS en función de IL28B SNP rs12979860

80

100

0

20

40

60

TT CT CC

SV

R (

%)

Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401.

n = 186 n = 559 n = 392

Ciclo de Vida del HCV y blancos de los antivirales de acción directa

(DAA)Receptor binding

and endocytosis

Fusion and

uncoating

Transport

and release

ER lumen

Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

(+) RNA

Translation and

polyprotein

processingRNA replication

Virion

assembly

Membranous

web

ER lumen

LD

LD

ER lumen

LD

NS3/4 protease inhibitors

NS5B polymerase inhibitors

Nucleoside/nucleotide

Nonnucleoside

*Role in HCV life cycle not well defined

NS5A* inhibitors

Evolución de la Terapia antiviral en HCV

2001 2011 Beyond

PegIFN/RBVProtease inhibitorNucleos(t)ide polymerase inhibitorNonnucleoside polymerase inhibitorNS5A inhibitor

Cuando considerar la genotipificación de IL28B

� IL28B puede ser considerado antes del inicio del tratamiento si se requiere mas información acerca de la probabilidad de respuesta y/o la duración del tratamiento. [1]

– El test hoy se realiza de rutina en laboratorios de nuestro país

� Si el paciente tiene el genotipo CC favorable.

– La chance de RVS es alta con pegIFN/RBV solo pero la triple terapia – La chance de RVS es alta con pegIFN/RBV solo pero la triple terapia puede acortar los tiempos y aumentar la tasa de RVS [2]

� Si el paciente tiene los genotipos CT/TT desfavorables

– La chance de RVS es mayor con triple terapia que con solo pegIFN/RBV[2,3]

� El valor de IL28B es limitado en pacientes experimentados.

– La mayoría tiene genotipo desfavorable CT/TT

1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 2. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369. 3. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12.

Tratamientos actuales

1. Definir Genotipo:

– Si Genotipo = 2 o 3, PEG-IFN-RBV

– Si Genotipo = 1, hacer IL-28B

2. Polimorfismo IL-28B:2. Polimorfismo IL-28B:

– Si es favorable, arrancar con PEG-IFN-RBV,

ver respuesta a S4 y luego decidir.

– Si es desfavorable, Triple Terapia

Tasa de RVS con BOC y TPV en GT1 Pacientes Naive y Experimentados

60

80

100

SV

R (

%)

Current Standard of Care

60

80

100

SV

R (

%)

63-75[1-2]

59-66[3-4]

SOC + Protease Inhibitors

(Approval 2011)

0

20

40

60

SV

R (

%)


38-44[1-2]

17-21[3-4]

0

20

40SV

R (

%)

1. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4. 2. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 3. Bacon BR, et al.

AASLD 2010. Abstract 216. 4. Foster GR, et al. APASL 2011. Abstract 1529.


Genotipo HCV

• Los tratamientos requieren diferenciación de genotipo 1a y 1b

• Los diseños de las drogas se realizaron en modelos de genotipo 1b de allí, la mayor eficacia en estos subtipos.

• Los métodos utilizables deben diferenciar 1a de 1b. • Los métodos utilizables deben diferenciar 1a de 1b.

• Pueden ser utilizados: secuenciación (gold standart) o INNO-Lipa (test comercial aprobado)

• Se ha demostrado que si bien los métodos apuntan a la definición del genotipo en la región 5’NC, el genotipo en la región target sería el mismo.

TVR

Tasas de RVS

1b > 1a

7180

100 Genotype 1a

Genotype 1b79

8488

68

BOC

Tasas de RVS

1b > 1aGenotype 1aGenotype 1b

66 63

7065

7380

100

Subtipos de HCV1 y RVS

1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

2. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5.

3. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206.

4. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.

*Pooled TVR arms.

Tx Naive[1]

T12/PR48

47

SV

R (

%)

0

20

40

60

Relapsers*[2]

Null Responder

s*[2]

Partial Responder

s*[2]

27

68

37

BOC RGT

5950

Treatment Naive[3]

BOC/PR48

BOC/PR48

BOC RGT

Treatment Experienced[4]

66 63 6165

0

20

40

60

SV

R (

%)

Nuevos tratamientos, nuevos conceptos

• Terapia guiada por la respuesta: pacientes que

obtienen respuesta virológica optima

tempranamente puede abreviar su tratamiento sin

comprometer la respuesta virológica sostenida

(RVS)(RVS)

• Reglas de utilidad: la no disminución de la carga

viral en puntos de control intratratamiento, obligan

a la suspensión de la terapia ya que no existen

RVS en esos casos.

1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Telaprevir [package insert]. May 2011.

*AASLD guidelines state that RGT may be considered with TVR in previous partial responders.

Uso de la detección y cuantificación del HCV-RNA en el marco de los nuevos tratamientos

Puntos a tener en cuenta• BOC y TVR plantean diferentes momentos intra-

tratamiento para el monitoreo de la carga viral

• Se han definido diferentes puntos de corte en la terapia guida por la respuesta y en la respuesta virológica sostenida.

• Se han definido diferentes puntos de corte para BOC vs TVR en las reglas de utilidad

Ensayos cuantitativos de HCV-RNA (Carga Viral)Ensayo (Productor)[1] Método Rango Dinámico

IU/mL(LmDE – LMDE)

LmDE, IU/mL LmDE = LmCE

FDA Approve

d

Amplicor HCV Monitor (Roche Molecular Systems)

Manual RT-PCR 600-500,000 N/A N/A Yes

Cobas Amplicor HCV Monitor V2.0 (Roche Molecular Systems)

Semiautomated RT-PCR 600-500,000 600 SI Yes

Versant HCV RNA 3.0 Assay (bDNA) (Siemens Health Care Diagnostics)

Semiautomated bDNA signal amplification 615-7,700,000 615 SI Yes

LCx HCV RNA-Quantitative Assay (Abbott Diagnostics)

Semiautomated RT-PCR 25-2,630,000 23 No No

SuperQuant (National Genetics Institute)

Semiautomated RT-PCR 30-1,470,000 30 SI No (National Genetics Institute)

Semiautomated RT-PCR 30-1,470,000 30 SI No

Cobas TaqMan HCV Test (Roche Molecular Systems)

Semiautomated RT-PCR 43-69,000,000 18 No Yes

COBAS TaqMan HCV Test v2.0 for use with High Pure System (Roche Molecular Systems)

Semiautomated RT-PCR 25-300,000,000 10 No Yes

Abbott RealTime HCV Assay (Abbott Diagnostics)

Semiautomated RT-PCR 12-100,000,000 12 SI Yes

� Existen ensayos en los cuales el LmCE es diferente al LmDE

1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1355-1374. 2. Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011. Abstract R-8.

� Los protocolos Fase III de registro tanto para BOC y TVR usaron COBAS TaqMan HCV Test v2.0 for use with High Pure System

¿Que ensayo de HCV RNA debe usarse para RGT tanto con BOC o TVR?

• Un ensayo cuantitativo con un LmCE ≤ 25 IU/mL y un LmDE de 10 IU/mL.

• Un resultado Detectable no cuantificable (valor entre 10 y 25 UI/ml) NO DEBERÁ ser considerado como NO DETECTABLE.

1000000 Detectable/Cuantificable

100000

Tratamiento

Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011.

Time

Detectable/ No Cuantificable

0.001

0.01

1

10

100

Título de RNA Viral

SVR

LmCELmDE

100000

10000

1000

0.1

No Cuantificable± detectable

NO detectableGol de la terapia anti-HCV

DETECTABLE

Uso de los ensayos de HCV-RNA en el manejo de pacientes tratados con BOC o TVR

• Un ensayo cuantitativo con un LmCE ≤ 25 IU/mL y un LmDE de 10 IU/mL debe ser el único test utilizado para estos esquemas.

• HCV RNA < LmCE (< 25 UI/ml) NO ES HCV-RNA NO Detectable• HCV RNA < LmCE (< 25 UI/ml) NO ES HCV-RNA NO Detectable

• HCV RNA NO DETECTABLE (< LmDE = < 10 UI/ml) es lo que se requiere para la calificación de los pacientes en la Terapia guiada por la respuesta.

• HCV RNA < LmCE (<25 UI/mL) es el punto de corte para RVS

Terapia guiada por la respuesta en pacientes naïve con BOC + PegIFN/RBV

PegIFN

HCV RNANo detectable No detectable< 100 IU/mL

� Indicado para pacientes naïve no cirróticos

BOC + PegIFN + RBV

480 28124

PegIFN + RBV

8 3624

Respuesta Temprana Stop Sem 28; f/u 24 sem

480 28124

PegIFN + RBVPegIFN + RBV

8 36

BOC + PegIFN + RBV

24

HCV RNADetectable No detectable

Respuesta Lenta extender triple terapia a Sem 36; PR a Sem 48; f/u 24 sem

< 100 IU/mL

Boceprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

Terapia guiada por la Respuesta en paciente naïve con TVR + PegIFN/RBV

TVR + PegIFN + RBV eRVR stop a Sem 24, f/u 24 semPegIFN + RBV

HCV RNANo detectable No detectable

� Indicado para pacientes naïve no cirróticos

No detectable

TVR + PegIFN + RBV

480 24124

eRVR stop a Sem 24, f/u 24 semPegIFN + RBV

TVR + PegIFN + RBV

480 24124

PegIFN + RBV

Detectable (≤ 1000 IU/mL)

No detectable o detectable (≤ 1000 IU/mL)

No eRVR extender pegIFN + RBV a Sem 48; f/u 24 sem

HCV RNA

Telaprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

No detectable

480 28124

PegIFN + RBVPegIFN + RBV

8 36

BOC + PegIFN + RBV

24

Respuesta Temprana*; stop a Sem 28 o 36; f/u 24 sem

F/u 24 sem

Reglas de Inutilidad para Boceprevir (Futility Rules): Semana 12 y Semana 24

• Para tratamientos en pacientes naïve y experimentados

Boceprevir [package insert]. May 2011.

480 28124 8 3624

* HCV RNA NO DETECTABLE a sem 8 y sem 24 del tratamiento (Sem 4 of triple therapy).

Wks

Para el tratamiento si HCV RNA ≥ 100 IU/mL

Parar el tratamiento si el HCV RNA es detectable

Uso de ensayo cuantitativo que determine si HCV RNA

< o ≥ 100 IU/mL en Sem 12

Uso de ensayo con un LmDE de 10-15 IU/mL para determinar que no hay HCV-RNA (“target not detected”) a Sem 24

TVR + PegIFN + RBV

480 24124

eRVR*; stop at Wk 24; f/u 24 wksPegIFN + RBV No eRVR; PegIFN + RBV F/u

24 wks

Reglas de Inutilidad para Telaprevir (Futility Rules): Semana 12 y Semana 24

• Para tratamientos en pacientes naïve y experimentados

Wks480 24124

Telaprevir [package insert]. May 2011.

* HCV RNA NO DETECTABLE a sem 4 y 12 de la triple terapia

Uso de ensayo cuantitativo que determine si HCV RNA ≤ or > 1000

IU/mL en Sem 4 y 12

Para el tratamiento si HCV RNA

≥ 1000 IU/mL

Para el tratamiento si HCV RNA

≥ 1000 IU/mL

Uso de ensayo con un LmDE de 10-15 IU/mL para determinar que no hay HCV-RNA (“target not detected”) a Sem 24

Parar el tratamiento si el HCV RNA es detectable

Tasa de RVS por status de HCV-RNA BOC / TVR

BOC/PR RGT T12/PR

� Tasa de RVS mayor cuando se utiliza el NO detectable como punto de corte durante la terapia

100 100

NO Detectable

Detectable/No Cuantificable

Cuantificable > LmDE (> 25 IU/mL)

100

0

40

SV

R (

%)

60

20

80

100

0

40S

VR

(%

)

60

20

4

80

8 10 12 16 20

Semanas tratamiento4 6 10 12 16 208

Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011. Abstract R-8.

Semanas tratamiento

Carga Viral y Respuesta Virológica Sostenida (RVS)

• RVS con pegIFN/RBV fue definido previamente como

– Ausencia de HCV RNA en suero con una sensibilidad < 50 UI/ml, 6 meses luego de la finalización del tratamiento[1]

• RVS para BOC y TVR de acuerdo al inserto aprobado por FDA implica:

– HCV RNA < 25 IU/mL (LLOQ) 6 meses luego de la finalización del tratamiento[2-3]

1. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2002;36:S114-S120. 2. Boceprevir [package insert]. May 2011. 3. Telaprevir [package insert]. May 2011.

Niveles de Viremia y Respuesta al final de tratamiento

(RFT - EOT Response) para BOC o TVR

• Respuesta al final de tratamiento se define por:[1,2]

– HCV RNA no detectable (“target not detected”) al final del tratamiento usando un ensayo con una final del tratamiento usando un ensayo con una sensibilidad de 10 IU/mL (LmDE)[1,2]

• Valores Detectables pero < LmCE (entre 10 y 25 UI/ml) son predictores de tasas menores de respuesta virológica sostenida [3]

1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011. 3. Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011. Abstract R-8.

TVR – BOC, Barrera genética y Resistencia

• TVR y BOC son drogas de barrera genética baja/intermedia.

• Por ello, no pueden ser usadas como monoterapia, ni reducirse su dosis o suspender temporariamente el tratamiento.

• Las variantes asociadas a Resistencia ocurren naturalmente[1]

– Presente en 5% a 7% de las muestras de los pacientes antes – Presente en 5% a 7% de las muestras de los pacientes antes del inicio del tratamiento[2,3]

– Esta presencia no tiene impacto aparente en la RVS

– Estas variantes son seleccionadas en pacientes fallados para terapias basadas en IP

1. Pawlotsky JM. Clin Liver Dis. 2003;7:45-66. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.

3. Boceprevir [package insert]. May 2011.

Barrera genética y Resistencia Relación con los subtipos de HCV-1

• La barrera genética es > HCV 1b (2

mutaciones) que en HCV 1a(1 mutación).

Ejemplo: R155K

• Por ello es mas alta la tasa de desarrollo de

resistencia y fallo en HVC1a que en HCV1b

Resistencia HCV con TVR/BOC • Luego de la falla terapéutica, las variantes asociadas a resistencia declinan

en el tiempo luego del retiro del IP pero pueden permanecer detectables hasta 2,5 años posteriores [1,2] .

• La desaparición de variantes resistentes es mas rápida en HCV1b que en HCV1a.

• No hay evidencia de la existencia de reservorios de mutantes resistentes.• No hay evidencia de la existencia de reservorios de mutantes resistentes.

1. Vierling JM, et al. EASL 2010. Abstract 2016. 2. Sullivan JC, et al. EASL 2011. Abstract 8.

Mutaciones asociadas a resistencia

Variantes Resistentes mas comunes

TVR - Telaprevir BOC - Boceprevir

HCV 1 a V36M+R155KR155KV36M

R155KV36MT54S

HCV 1 b T54A T54AHCV 1 b T54AV36A

A156S/T

T54AT54S

V170AA156SV55A

Ensayo de Resistencia para HCV

• El rol de los test de resistencia antes del inicio

del tratamiento todavía no ha sido definido.

• No existen a la fecha recomendaciones de

realizar el mismo en pacientes que presentan realizar el mismo en pacientes que presentan

fallo terapéutico

• La secuenciación de la región sigue siendo el

método de referencia y el que permite identificar

nuevas variantes de resistencia. Existen test

comerciales para definir mutaciones en HCV

NS3/4

• Muchas Gracias.

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