17Y HỌC SINH SẢN 51

HỘI CHỨNG ANTIPHOSPHOLIPID

Phan Hà Minh HạnhBệnh viện Mỹ Đức

ĐỊNH NGHĨA HỘI CHỨNG ANTIPHOSPHOLIPIDMiêu tả đầu tiên về bệnh nhân có hội chứng

antiphospholipid (APL) xuất hiện nhiều thế kỉ trước, từ thời điểm ấy đến nay nhiều công trình nghiên cứu nhằm xác định hội chứng APL dựa vào các triệu chứng xuất hiện trên bệnh nhân với các kháng thể xác định. Tuy nhiên, việc xác định một loại kháng thể đại diện cho hội chứng này vẫn chưa được phân lập. Do vậy, kháng thể antiphospholipid là các marker huyết thanh xác định trên những bệnh nhân có bệnh lý thuyên tắc mạch và các kháng thể này được sắp xếp theo các phân loại (từ I đến IV) giúp thuận tiện cho các nghiên cứu khoa học ứng dụng[1]. Mặc dù cho đến nay sinh lý bệnh của hội chứng APL đã được giải thích, các thuốc kháng đông là một biện pháp điều trị khả quan đối với biến chứng của hội chứng này, nhưng cách xác định các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ thuyên tắc mạch trên nhóm bệnh nhân này nhằm có biện pháp dự phòng hiệu quả còn hạn chế[1].

Chẩn đoán hội chứng APL là bệnh lý miễn dịch được xác định trên:[2]

– Các bệnh nhân có biến chứng thuyên tắc động tĩnh mạch.

– Hay có biến chứng sản khoa như sẩy thai sớm, thai chậm tăng trưởng, thai lưu 3 tháng cuối, tiền sản giật nặng, ...

– Kèm chỉ số miễn dịch kháng thể antiphospholipid tồn tại kéo dài sau 12 tuần xét nghiệm lặp lại.

Mặc dù biến chứng thuyên tắc mạch là bệnh lý hiếm gặp ở những người trẻ, hội chứng APL là một rối loạn miễn dịch hiếm gặp, bệnh lý này với các biến chứng của hội chứng miễn dịch lại là gánh nặng xã hội cần được kiểm soát. Các bệnh nhân mắc hội chứng APL tăng nguy cơ tái phát biến chứng thuyên tắc mạch theo thời gian. Nhằm dự phòng biến chứng thuyên tắc mạch tái phát, các bệnh nhân cần được sử dụng thuốc kháng đông dự phòng kéo dài, và như vậy theo thời gian biến chứng không mong muốn xuất hiện cùng với điều trị dự phòng kháng đông kéo dài như: chảy máu, rối loạn đông chảy máu, cần thăm khám thường xuyên với bác sĩ điều trị … là điều cần đặt ra lâu dài đối với nhóm bệnh nhân này[2]. Một chế độ chăm sóc toàn diện và cẩn trọng đối với nhóm bệnh nhân này trở thành một gánh nặng của ngành y tế.

CÁCH XÁC ĐỊNH HỘI CHỨNG ANTIPHOSPHOLIPIDĐịnh nghĩa hội chứng APL được xác định là[2]:

– Biểu hiện triệu chứng thuyên tắc động mạch, tĩnh mạch, các vi mạch máu hoặc kết hợp nhiều loại mạch máu khác nhau.

– Hay biến chứng thai kỳ sớm hoặc muộn: sẩy thai liên tiếp, thai lưu muộn, tiền sản giật nặng, thai chậm tăng trưởng …

– Tồn tại dương tính kháng thể antiphospholipid kèo dài trên 2 lần xét nghiệm cách nhau ít nhất 12 tuần.

– Hội chứng APL có thể là bệnh lý miễn dịch đơn

18 Y HỌC SINH SẢN 51

độc hay xuất hiện kèm theo bệnh lý miễn dịch khác, hay gặp là bệnh lý lupus ban đỏ rải rác.

Đặc điểm của kháng thể antiphospholipid là các kháng thể không đồng nhất, với những tiêu chuẩn cận lâm sàng hiện tại đối với việc xác định hội chứng APL dựa vào xét nghiệm dương tính với một hay nhiều kháng thể sau:

– Lupus anticoagulant. – Kháng thể cardiolipin IgG/IgM. – Kháng thể kháng beta 2 glycoprotein – I (anti

β2GPI).Kháng thể antiphospholipid không chỉ có duy

nhất một loại marker huyết thanh miễn dịch, nhưng kháng thể này chính là nguyên nhân bệnh lý trực tiếp gây ra các biến chứng có biểu hiện lâm sàng trên bệnh nhân. Trong đó kháng thể kháng beta2GPI gồm chuỗi glycoprotein với 5 domain được đánh giá là yếu tố sinh lý bệnh chính gây ra biến chứng thuyên tắc mạch và là nguyên nhân gây ra biến chứng sản phụ khoa.

Một nghiên cứu về một immunoglobulin của bệnh nhân chứa toàn bộ phổ kháng thể antiphospholipid tương ứng[3]. Tuy nhiên, do đặc điểm không đồng nhất của kháng thể và không thể chỉ định chuỗi các phản ứng tế bào quan sát được cho một đặc tính kháng thể đặc hiệu, các nhà nghiên cứu đã phải cố gắng phân lập, làm sạch các ái lực đặc hiệu của kháng thể antiphospholipid bằng IgG của bệnh nhân. Tuy nhiên, việc phân lập này không cung cấp được nhóm kháng thể thuần mà không bị pha lẫn với các kháng thể antiphospholipid khác. Cho đến hiện tại không có quy trình xét nghiệm hay nghiên cứu miễn dịch nào có thể chứng minh, phân lập được chỉ một đặc tính kháng thể antiphospholipid đại diện. Thách thức được thử nghiệm sử dụng các kháng thể đơn dòng được phân lập từ những bệnh nhân có hội chứng APL. Tuy nhiên, một nhược điểm lớn của kháng thể APL đơn dòng của con người là không thể chứng minh rằng kháng thể APL đơn dòng cụ thể là đại diện cho kháng thể APL của bệnh nhân được tạo ra. Vấn đề này có thể được khắc phục ít nhất một phần bằng cách chỉ ra rằng IgG của bệnh nhân có tác động tế bào giống như kháng thể APL đơn dòng. Điều này hiện còn đang được nghiên cứu trên các động vật thí nghiệm[3].

Trong một số trường hợp xét nghiệm kháng thể antiphospholipid không chắc chắn khác để có thể đưa ra một chẩn đoán xác định. Các nhà sinh hóa xác định các kháng thể liên kết trực tiếp với domain 1 và domain 4/5 của chuỗi glycoprotein I giúp xác định kháng thể antiphospholipid trong tình huống không chắc chắn, khi chỉ có kháng thể kháng β2GPI dương tính đơn thuần, hay kèm với kháng thể anticardiolipin nhưng lupus anticoagulant âm tính hay nằm ở ngưỡng giới hạn. Tỷ lệ giữa kháng thể domain 1 và domain 4/5 có thể cũng hữu dụng cho chẩn đoán hội chứng APL[4].

Kháng thể trực tiếp phức hợp phosphatidylserin/prothrombin đã được xem là xét nghiệm cổ điển có giá trị trong chẩn đoán hội chứng APL[4]. Giá trị của xét nghiệm này có độ đặc hiệu cao, nhưng độ nhạy thấp đối với bệnh nhân nguy cơ cao. Việc sử dụng xét nghiệm này như là xét nghiệm kèm theo đánh giá nguy cơ tắc mạch ở những bệnh nhân có tiền căn tắc mạch hay kèm bệnh lý miễn dịch khác. Tỷ lệ này kèm với kết quả dương tính một trong nhóm kháng thể antiphospholipid làm tăng nguy cơ xuất hiện bệnh lý thuyên tắc mạch.

IgA anticardiolipin hay IgA β2GPI hiện không đủ bằng chứng sử dụng trong chẩn đoán và theo dõi hội chứng APL. Các xét nghiệm kháng thể này cần hạn chế sử dụng. Trong trường hợp nghi ngờ hội chứng APL rất cao với các biểu hiện tắc mạch hay biến chứng sản khoa nhưng kháng thể antiphospholipid được xét nghiệm âm tính, có thể sử dụng kháng thể này như là xét nghiệm chẩn đoán thêm[4].

CÁC BIẾN CHỨNG TRÊN BỆNH NHÂN ĐƯỢC XÁC ĐỊNH HỘI CHỨNG APLTheo ước tính hiện nay khoảng 10% bệnh nhân

thuyên tắc tĩnh mạch có kháng thể antiphospholipid, khoảng 14% bệnh nhân đột quỵ có kháng thể antiphospholipid. Và theo thống kê, ước tính trung bình có 10 triệu ca viêm tắc tĩnh mạch mới và 17 triệu ca đột quỵ mới mỗi năm, điều này cho thấy vai trò của xác định bệnh lý APL ảnh hưởng đến chẩn đoán và dự phòng thuyên tắc mạch đối với các bệnh nhân có kháng thể APL[5]. 15% bệnh nhân lupus ban đỏ

19Y HỌC SINH SẢN 51

rải rác có biến chứng viêm tắc mạch do kháng thể antiphospholipid, với tiên lượng biến chứng nặng. Vì vậy, quản lý thuyên tắc mạch do bệnh lý APL là cần thiết nhằm giảm các ảnh hưởng nghiêm trọng do biến chứng thuyên tắc mạch mới và tái phát gây ra.

Giả thuyết đặt ra được gọi là hai yếu tố kết hợp, làm xuất hiện biến chứng lâm sàng trên bệnh nhân có hội chứng APL. Người mang kháng thể antiphospholipid phát triển các biến chứng thuyên tắc mạch mang tính cơ hội, có nghĩa là thường đi kèm với yếu tố tăng nguy cơ đông máu: tăng huyết áp, giãn tĩnh mạch… Yếu tố nguy cơ kết hợp: đặc biệt như nhiễm trùng, làm tăng nguy cơ xuất hiện biến chứng nặng của hội chứng APL với biểu hiện có thuyên tắc vi mạch máu cùng lúc tại nhiều điểm khác nhau[6].

Nguy cơ tắc mạch được đánh giá có thể tùy theo đặc điểm kháng thể antiphospholipid dương tính được ghi nhận[7].

Hiện tại, ghi nhận nếu xét nghiệm lupus anticoagulant dương tính đơn thuần không làm tăng nguy cơ xuất hiện bệnh lý thuyên tắc mạch hay xuất hiện biến chứng lâm sàng của hội chứng APL. Nguy cơ thuyên tắc mạch tăng thường có sự kết hợp giữa lupus anticoagulant dương tính và kháng thể β2GPI dương tính. Việc xác định lupus anticoagulant dương tính còn ghi nhận trên nhiều bệnh lý khác ngoài hội chứng APL. Tương tự với kết quả kháng thể anticardiolipin dương tính đơn thuần cũng không làm tăng nguy cơ thuyên tắc mạch có triệu chứng. Các nghiên cứu lâm sàng đã ghi nhận hội chứng APL với 3 dòng kháng thể dương tính hoặc những người mang 3 dòng kháng thể dương tính có nguy cơ thuyên tắc mạch biểu hiện lâm sàng cao hơn so với nhóm bình thường[7]. Một số nhà lâm sàng đánh giá, nếu kết quả dương tính với 3 dòng kháng thể antiphospholipid thì không cần lặp lại xét nghiện sau 12 tuần.

Việc xác định nhóm nguy cơ thuyên tắc mạch cao là vấn đề quan trong đối với nhóm bệnh nhân có hội chứng APL. Việc xác định này giúp điều trị dự phòng tái phát thuyên tắc mạch với hậu quả nặng sau lần biến chứng đầu tiên.

Biến chứng sản khoa hay gặp ghi nhận với tỷ lệ sẩy thai sớm 16,5%, tỷ lệ thai chậm phát triển

trong tử cung 26,3%, tỷ lệ sinh non 48,2%. Nguyên nhân tử vong sản khoa chiếm 9,3% tổng đối tượng, nguyên nhân chủ yếu do thuyên tắc mạch nặng. Một nghiên cứu gộp ghi nhận hội chứng APL được xác định khoảng 6% tử vong sản khoa[5].

Kháng thể antiphospholipid là một nhóm kháng thể không đồng nhất, nhận diện các kháng nguyên trên bề mặt tế bào hay các protein huyết tương, các protein liên quan đông máu, như TF, annexin, beta 2 glycoprotein I1, 10 – 12. Đặc biệt sự hiện diện tỷ lệ cao kháng thể kháng β2GPI liên quan mật thiết với việc xuất hiện các biến chứng tắc mạch hay biến chứng sản khoa. Kháng thể kháng β2GPI là một protein huyết tương với 5 domain khác nhau (I – V), liên kết với phospholipid màng bào tương qua chuỗi vị trí domain 5. Sự kết hợp kháng thể và kháng nguyên màng tế bào gây chuỗi phản ứng liên quan đến bệnh lý tiểu cầu, bạch cầu, tế bào nội mạc, tế bào nhau thai.

Những bài tổng hợp nghiên cứu khẳng định rằng có mối liên hệ có ý nghĩa giữa hội chứng APL và biến chứng sản phụ khoa: sẩy thai sớm, thai lưu, tiền sản giật nặng… Cơ chế bệnh lý của các biến chứng này hiện nay còn chưa được làm rõ.

Vai trò của kháng thể antiphospholipid trên thai kỳ được nghiên cứu trên chuột mang thai có hội chứng APL. Thực nghiệm bằng cách bơm kháng nguyên đơn dòng của kháng thể antiphospholipid và kháng thể kháng β2GPI vào các con chuột mang thai. Quá trình này gây ra hiện tượng sẩy thai sớm hay thai chậm tăng trưởng trong tử cung đối với nhóm nghiên cứu. Giả thuyết đặt ra là do hiện tượng thiếu máu bánh nhau gây ra bởi các thuyên tắc mạch trong hệ thống mạch máu bánh nhau. Tuy nhiên, quan sát lại không ghi nhận nhiều các trường hợp tắc mạch ở bánh nhau trong nhóm nghiên cứu. Trong khi đó ghi nhận đặc điểm bánh nhau có sự giảm bám dính, giảm hình thành mạch máu xoắn xâm nhập vào tử cung, xâm nhập mạch máu mô màng đệm bánh nhau…[5]. Nhiều nghiên cứu sử dụng tế bào trophoblast, tế bào trophoblast phân dòng, hay tế bào bánh nhau, đã ghi nhận: kháng thể antiphospholipid làm giảm tăng sinh, di chuyển tế bào, tăng quá trình hủy tế bào, thay đổi quá trình biệt hóa và biểu hiện hoạt hóa các protein như

20 Y HỌC SINH SẢN 51

matrix metalloproteinase, interleukin, chorionic gonadotropin. Đây có thể là nguyên nhân làm giảm lượng máu tới nuôi thai thông qua trung gian bánh nhau của mẹ, làm tăng nguy cơ xuất hiện biến chứng thai kỳ[5].

Hội chứng APL là bệnh lý với nhiều biến chứng trên mạch máu và thai kỳ. Việc xác định nhóm bệnh nhân có hội chứng APL có nguy cơ cao giúp giảm nguy cơ tái phát biến chứng, thuyên tắc mạch hay biến chứng sản khoa những lần mang thai kế tiếp.

CÁC THUỐC HIỆN ĐIỀU TRỊHỘI CHỨNG ANTIPHOSPHOLIPIDMặc dù việc xác định kháng thể đặc hiệu đối với

chẩn đoán hội chứng antiphospholipid còn đang nghiên cứu, sinh lý bệnh miễn dịch của hội chứng đã được nhiều đồng thuận. Sử dụng kháng đông được đánh giá là hiệu quả trong điều trị dự phòng trên nhóm bệnh miễn dịch này. Ở đây chúng tôi chỉ trình bày 3 nhóm thuốc kháng đông đã được đánh giá hiệu quả và thuận lợi trong quá trình điều trị thuyên tắc mạch có biểu hiện lâm sàng và dự phòng biến chứng trên thuyên tắc mạch hay các biến chứng sản khoa.

Theo khuyến cáo của các nhà huyết học và bệnh lý miễn dịch, việc điều trị kháng đông trên các đối tượng mang kháng thể antiphospholipid không triệu chứng là không khuyến cáo, vì hiệu quả bảo vệ không được ghi nhận đối với các thuốc sử dụng hiện tại. Trong khi đó việc dự phòng biến chứng tái phát trên bệnh nhân có hội chứng APL là cần thiết. Mục đích sử dụng chống đông trên nhóm đối tượng này nhằm dự phòng tái phát và các biến chứng thuyên tắc mạch lâu dài với nhóm nguy cơ cao. Mục tiêu điều trị kháng đông hiện nay được đa số khuyến cáo đồng thuận với chỉ số nằm trong khoảng INR 3 – 4[6].

Hầu hết nhóm bệnh nhân có biến chứng thuyên tắc mạch trên nền tồn tại kháng thể antiphospholipid kéo dài sẽ được dự phòng tái phát thuyên tắc mạch bằng các thuốc kháng vitamin K. Khoảng an toàn điều trị của các kháng đông này phụ thuộc nhiều vào các yếu tố đông máu, và hiện là lựa chọn đầu tay nhiều năm qua của các bác sĩ mặc dù các biến chứng rối loạn đông chảy máu cần truyền máu trên nhóm bệnh nhân điều trị dự phòng đã được ghi nhận[8].

Việc sử dụng với liều kháng vitamin K tùy theo đặc điểm thuyên tắc mạch và trọng lượng bệnh nhân. Nhược điểm của kháng Vitamin K là gây ra dị tật thai nhi trong 3 tháng đầu và qua sữa mẹ. Do vậy sử dụng kháng vitamin K trong sản khoa cần hạn chế. Nếu bệnh nhân đang sử dụng kháng vitamin K phát hiện mang thai, cần ngưng sử dụng và chuyển sang sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp từ tuần thứ 6 thai kỳ hay ngay khi phát hiện mang thai[9].

Heparin trọng lượng phân tử thấp được ghi nhận có hiệu quả cao, và được sử dụng nhiều trong điều trị hội chứng APL. Tác dụng của heparin: (1) tương tác trực tiếp với beta2GPI, (2) làm mất khả năng của beta2GPI nhận diện phospholipid, làm ngăn cản cặp đôi của kháng thể beta2GPI với yếu tố hoạt hóa prothrombin, (3) yếu tố đối vận với các yếu tố đông máu khác, theo nghiên cứu trên động vật có hiệu quả bảo vệ trường hợp sẩy thai sớm do hội chứng APL. Sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp còn hạn chế do sử dụng đường tiêm dưới da kéo dài và nguy cơ loãng xương khi sử dụng lâu dài[10].

Thuốc kháng đông dạng uống không có tác dụng kháng vitamin K, là biệt dược kháng đông dựa trên ức chế yếu tố X hay thrombin[11]. Biệt dược này được xem là tiêu chuẩn mới trong dự phòng thuyên tắc mạch tái phát, do đặc tính an toàn và không cần sự theo dõi định kỳ trong quá trình điều trị. Tuy nhiên việc đánh giá hiệu quả dự phòng tái phát trên bệnh nhân có hội chứng APL còn cần nhiều nghiên cứu đánh giá. Cohen và cộng sự đã có báo cáo về vai trò của thuốc kháng đông dạng uống sử dụng trên bệnh nhân hội chứng APL. Thuốc kháng đông dạng uống trực tiếp được xem như là liệu pháp điều trị thay thế an toàn, hiệu quả, tiện lợi so với wafarin hay thuốc kháng vitamin K khác. Sử dụng thuốc kháng đông dạng uống trực tiếp còn cần thêm nghiên cứu và các kết quả nghiên cứu đánh giá thêm.

– Đối với bệnh nhân điều trị bằng thuốc kháng đông dạng uống trực tiếp, cần bảng hướng dẫn theo dõi và điều trị[11]:

• Tư vấn sử dụng đối với bệnh nhân đang độ tuổi sinh sản.

• Đối với bệnh nhân đang muốn mang thai, sử dụng kháng vitamin K hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp.

21Y HỌC SINH SẢN 51

• Nếu có thai trong quá trình sử dụng thuốc kháng đông dạng uống trực tiếp cần ngưng thuốc và chuyển sang sử dụng heparin.

• Không có chỉ định chấm dứt thai kỳ nếu lỡ sử dụng thuốc kháng đông dạng uống trực tiếp với nghiên cứu trên 137 phụ nữ mang thai có sử dụng thuốc kháng đông dạng uống trực tiếp.

• Nếu có thai trong quá trình sử dụng cần khám và kiểm tra thai kỳ định kỳ.

• Không sử dụng thuốc kháng đông dạng uống trực tiếp trên phụ nữ cho con bú.

TÀI LIỆU THAM KHẢO1. Urbanus RT. Recent developments in antiphospholipid antibodies and the

antiphospholipid syndrome. Semin Thromb Hemost 2018; 44 (05) 417-418.

2. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4(2): 295–306

3. Muller-Calleja N, Lackner KJ. Mechanisms of cellular activation in the antiphospholipid syndrome. Semin Thromb Hemost. 2018 Jul;44(5):483-492.

4. Bertolaccini ML, Sanna G. The clinical relevance of noncriteria antiphospholipid antibodies. Semin Thromb Hemost. 2018 Jul;44(5):453-457

5. A. Sacharidou, P.W. Shaul, C. Mineo. New insights in the pathophysiology of antiphospholipid syndrome. Semin Thromb Hemost. 2018 Jul;44(5):475-482.

6. Chighizola CB, Raimondo MG, Meroni PL. Management of thrombotic antiphospholipid syndrome. Semin Thromb Hemost. 2018 Jul;44(5):419-426.

7. V. Pengo, E. Bison, G. Denas, et al., Laboratory diagnostics of antiphospholipid syndrome, Semin. Thromb. Hemost. 44 (5) (2018) 439–444.

8. Criado-García J, Fernández-Puebla RA, Jiménez LL, Velasco F, Santamaría M, Blanco-Molina A. Anticoagulation treatment withdrawal in primary antiphospholipid syndrome when anticardiolipin antibodies become negative [in Spanish]. Rev Clin Esp 2008; 208(3):135–137

9. Andrade D, Tektonidou M. Emerging therapies in antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep 2016;18(4):22

10. Lee AYY, Levine MN, Baker RI, et al; Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT) Investigators. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349(2):146–153

11. Cohen H, Efthymiou M, Gates C, Isenberg D. Direct oral anticoagulants for thromboprophylaxis in patients with antiphospholipid syndrome. Semin Thromb Hemost 2018; 44 (05) 427-438.

Tiếp theo

trang 9

Tiếp theo

trang 16

ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU TRIỂN VỌNG TRONG PHÒNG NGỪA VÀ ĐIỀU TRỊ HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH TRONG SẢN PHỤ KHOA

GIẢM THIỂU NGUY CƠ THUYÊN TẮC HUYẾT KHỐI MẠCH MÁUTRONG SỬ DỤNG NỘI TIẾT TỐ NỮ

TÀI LIỆU THAM KHẢO1. Rosenbloom JI1, Macones GA2. Future research directions for prevention

and treatment of obstetric venous thromboembolism. Semin Perinatol. 2019 Jun;43(4):213-217. doi: 10.1053/j.semperi.2019.03.006. Epub 2019 Mar 8.

2. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Reducing the Risk of Venous Thromboembolism During Pregnancy and the Puerperium. LondonUK: RCOG; 2015 Green top guideline no. 37a.

3. D’Alton ME, Friedman AM, Smiley RM, et al. National partnership for maternal safety: consensus bundle on venous thromboembolism. Obstet Gynecol. 2016;128(4):688–698.

4. ACOG Practice Bulletin No. 196. Thromboembolism in pregnancy. Obstet Gynecol. 2018;132(1):e1–e17.

5. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e691S–e736S.

6. Clark SL, Christmas JT, Frye DR, Meyers JA, Perlin JB. Maternal mortality in the United States: predictability and the impact of protocols on fatal postcesarean pulmonary embolism and hypertension-related intracranial hemorrhage. Am J Obstet Gynecol. 2014;211(1):32 e1-9.

7. Lameijer H, Aalberts JJJ, van Veldhuisen DJ, Meijer K, Pieper PG. Efficacy and safety of direct oral anticoagulants during pregnancy; a systematic literature review. Thromb Res. 2018;169:123–127.

8. Cohen H, Arachchillage DR, Beyer-Westendorf J, Middeldorp S, Kadir RA. Direct oral anticoagulants and women. Semin Thromb Hemost. 2016;42(7):789–797.

Với phụ nữ có yếu tố nguy cơ VTE, ưu tiên hàng đầu là sử dụng liệu pháp không nội tiết, tiếp đến có thể cân nhắc estrogen thoa da đơn thuần hoặc kết hợp progesterone vi hạt nếu liệu pháp không nội tiết không hiệu quả. Trong trường hợp việc điều trị nội tiết phải bắt đầu sau mãn kinh >10 năm, cần sử dụng trong thời gian ngắn nhất với liều thấp nhất có hiệu quả và chỉ chọn dạng thoa da[8]. Việc sử dụng nội tiết cho phụ nữ quanh mãn kinh, trong tất cả trường hợp, đều cần thông qua tư vấn chi tiết và đạt sự đồng thuận của từng đối tượng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO1. De Bastos M, Stegeman BH, Rosendaal FR, Van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst

FM, Stijnen T, et al. Combined oral contraceptives: venous thrombosis. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Mar 3;(3):CD010813.

2. Lidegaard O, Nielsen LH, Skovlund CW, Lokkegaard E. Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception: follow-up study, Denmark 2001-10. BMJ. 2012 May 10;344:e2990.

3. Mantha S, Karp R, Raghavan V, Terrin N, Bauer KA, Zwicker JI. Assessing the risk of venous thromboembolic events in women taking progestin-only contraception: a meta-analysis. BMJ. 2012 Aug 7;345:e4944.

4. Roach REJ, Lijfering WM, Helmerhorst FM, Cannegieter SC, Rosendaal FR, van Hylckama Vlieg A. The risk of venous thrombosis in women over 50 years old using oral contraception or postmenopausal hormone therapy. J Thromb Haemost JTH. 2013 Jan;11(1):124–31.

5. Sweetland S, Beral V, Balkwill A, Liu B, Benson VS, Canonico M, et al. Venous thromboembolism risk in relation to use of different types of postmenopausal hormone therapy in a large prospective study. J Thromb Haemost JTH. 2012 Nov;10(11):2277–86.

6. De Leo V, Musacchio MC, Cappelli V, Piomboni P, Morgante G. Hormonal contraceptives: pharmacology tailored to women’s health. Hum Reprod Update. 2016 Sep;22(5):634–46.

7. Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP. Female hormones and thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 Feb 1;22(2):201–10.

8. The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause N Y N. 2017 Jul;24(7):728–53.