HCV TREATMENT: THE NEW SCENARIO IN THE ERA OF DIRECT … · hcv treatment: the new scenario in the...

Rome, February 22nd, 2012Aula Magna Università di Roma “Sapienza”

14TH A.I.S.F. PRE-MEETING COURSE

HCV TREATMENT: THE NEWSCENARIO IN THE ERA OF DIRECT‐ACTING ANTIVIRAL AGENTS (DAAS)

A I S FASSOCIAZIONE ITALIANA PER LO STUDIO DEL FEGATO

"ABSTRACT BOOK"

PUBLIC AFFAIRS AWARDS

ECCELLENZA 2011

SOCIETA’

ASSOCIAZIONI SCIENTIFICHE

HCV TREATMENT: THE NEW SCENARIO IN THE ERA OF DIRECT-ACTING ANTIVIRAL AGENTS (DAAS)

INDICE

PROGRAMMA 5

DAAS: PHARMACOKINETICS AND DRUG-DRUG INTERACTIONS 7David Back

NEW TOOLS TO FOLLOW NEW TREATMENT 9Stephane Chevaliez

HCV RESISTANCE TO DAAS: DETECTION AND MONITORING 11Carlo Federico Perno

TERAPIA ANTIVIRALE PER EPATITE C: LO “STANDARD OF CARE” ATTUALE 15Alfredo Alberti

BOCEPREVIR: EVIDENCE FROM TRIALS 19Savino Bruno, Claudia Cottone, Elisabetta Nocerino

TELAPREVIR: “EVIDENCE FROM TRIALS” 25Massimo Colombo

MANAGEMENT OF THE ADVERSE EFFECT OF TRIPLE THERAPY 37Giovanni B. Gaeta

THE USE OF TRIPLE THERAPY IN SPECIAL POPULATIONS (HIV, OLT) 39Massimo Puoti

GLI INIBITORI DELLE PROTEASI NEL TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CON EPATITE CRONICA C DA GENOTIPO 1: UN APROCCIO FARMACO-ECONOMICO 45Calogero Cammà

FUTURE ANTI-HCV REGIMENS: BEYOND THE CURRENT GENERATION OF TRIPLE THERAPY WITH PROTEASE INHIBITORS 49Antonio Craxì, Massimo Di Maio

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14th AISF PRE-MEETING COURSE “HCV treatment: the new scenario in the era of Direct-ac�ng An�viral Agents (DAAs)”

Rome, February 22nd Aula Magna, Università di Roma “Sapienza” - P.le A. Moro, 5 Course Directors: R. Bruno, Pavia and P. Caraceni, Bologna

Wednesday, February 22nd

09.30-10.45 Registra�on and Entry ques�onnaire

10.45-11.00 Course Presenta�on R. Bruno & P. Caraceni

Session I New HCV treatment: background and tools

Chairpersons: G. Antonelli, Rome M. Mondelli, Pavia

11.00-11.20 HCV replica ve mechanism and poten al targets - M. Levrero, Rome

11.20-11.40 DAAs pharmacokine c and drug-drug interac ons - D.J. Back, Liverpool (UK)

11.40-12.00 New tools to follow new treatment S. Chevaliez, Paris (France) 12.00-12.20 HCV resistance to DAAs: detec on and

monitoring - C.F. Perno, Rome

12.20-13.00 Discussion

13.00-14.00 Lunch Session II

Double versus triple therapy Chairpersons: G. Carosi, Brescia

E. Sagnelli, Naples

14.00-14.20 The current standard of care A. Alber , Padua 14.20-14.40 Boceprevir: evidence from trials S. Bruno, Milan 14.40-15.10 Telaprevir: evidence from trials M. Colombo, Milan 15.10-15.30 Management of the adverse effects of triple

therapy G.B. Gaeta, Naples

Session III The future of triple and combina�on therapies

Chairpersons: P. Burra, Padua S. Vella, Rome

15.50-16.10 The use of triple therapy in special popula ons (HIV, OLT)

M. Puo , Milan 16.10-16.30 Cost and sustainability of DAAs treatment C. Cammà, Palermo 16.30-16.50 Beyond the current genera on of protease

inhibitors A. Craxì, Palermo


17.10-17.30 Break Session IV

Round table: from trials to clinical prac�ce Chairpersons: F. Bonino, Pisa

G. Raimondo, Messina Discussants: P. Andreone, Bologna A. Mangia, San Giovanni Rotondo

M.G. Rumi, Milan - G. Taliani, Rome

17.30-18.30 Clinical scenario 1. Naïve genotype 1b, favourable IL28b pheno,

low fibrosis 2. Naïve genotype 1a, unfavourable IL28b

pheno, moderate fibrosis 3. Par al responder genotype 1b,

unfavourable IL28b pheno, severe fibrosis 4. Null responder genotype 1b, unfavourable

IL28b pheno, low and severe fibrosis


18.30-18.40 ECM quiz

18.40-19.00 General Assembly I

19.00 Closure of the Course

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DAAS: PHARMACOKINETICS AND DRUG-DRUG INTERACTIONS

David Back University of Liverpool, UK

The development of directly acting antiviral (DAA) drugs is fundamentally changing the whole approachto the treatment of HCV. The new protease inhibitors and polymerase inhibitors will initially be addedto the current standard of care of pegylated interferon (PEG-IFN�) and ribavirin although eventuallyHCV treatment is likely to involve a combination of DAAs without PEG-IFNa+ ribavirin. There are clearanalogies with HIV treatment with the anticipation that a combination of protease and polymerase in-hibitors will give rise to suppression of viral replication and prevent the emergence of resistance. How-ever until sufficient DAAs are licensed for effective combination therapy it will be adding single newagents to the standard of care.

The evidence to date is that the directly acting anti-HCV agents will undoubtedly improve treatmentoutcomes but there are new challenges ahead in relation to understanding the pharmacokinetics and po-tential drug interactions of the new agents. This is especially true for the two currently licensed DAA bo-ceprevir and Telaprevir.

Boceprevir is primarily metabolised by aldo-ketoreductase (AKR) but also undergoes oxidative metabo-lism mediated by CYP3A4. Boceprevir is a strong inhibitor of CYP3A4 and is also a substrate for P-gly-coprotein. As the role of CYP3A4 in pharmacokinetic drug interactions is well established, the action ofboceprevir on the exposure of many other drugs metabolised by this enzyme can be anticipated. As a re-sult of clinical trial data boceprevir is either contraindicated or recommended to be used with cautionwith drugs such as cyclosporine, tacrolimus, atorvastatin, oral midazolam (see www.hep-druginterac-tions.org for details). However boceprevir can also cause a decrease in concentrations of some drugsmetabolised by enzymes other than CYP3A4. So, for example the esocitalopram and ethinylestradiol lev-els are both decreased. Finally powerful enzyme inducing drugs such as rifampicin will reduce the expo-sure of boceprevir.

CYP3A4 is the major enzyme responsible for the metabolism of telaprevir and therefore concomitant useof telaprevir with drugs which strongly induce CYP3A4 may lead to lower exposure and loss of efficacyof telaprevir and is contraindicated. As for boceprevir, telaprevir is a strong inhibitor of CYP3A4 andconsequently coadministration with drugs that are highly dependent on CYP3A for clearance and forwhich elevated plasma concentrations are associated with serious or life threatening events is contraindi-cated. Many other interactions will require close monitoring, alteration of drug dosage or timing of ad-ministration.

One particular area of concern is HIV positive patients who are receiving antiretrovirals (ARVs) sincethey are relatively highly represented among patients with HCV infection, and are at a high risk of drug-drug interactions (DDIs). As combination anti-HCV treatment evolves, it is essential to consider the in-creased potential for DDIs in patients receiving combination anti-HCV therapy, and particularly inHCV/HIV coinfected individuals.


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Certain DDIs have been recognized between ARVs and the current standard of care, PEG-IFNa+ ribavirin.For instance, the combination of zidovudine with PEG-IFNa+ ribavirin is associated with severe anaemiawhereas abacavir-based regimens have been reported, in some but not all studies, to be associated withlower SVR rates as compared to tenofovir-based regimens. Recent drug interaction data presented ontelaprevir and bocepravir have reinforced the initial suspicions that we are faced with a whole new chal-lenge of managing multiple interactions in co-infected patients. Early pre-clinical data indicating that ri-tonavir would increase the exposure of telaprevir and bocepravir have given way to the realisation that inpatients, boosted protease inhibitors such as lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir and atazanavir/ri-tonavir actually causes a reduction in their levels, by mechanisms that are not clearly understood. How-ever this is not a class effect and there are other DAA PIs (eg danoprevir) which can be boosted withritonavir (and are in clinical trials co-administered with the booster). These early data suggest that we willneed multiple interaction studies between DAA PIs and HIV drugs in order to realistically assess the mag-nitude of an interaction. The current recommendation for telaprevir is that atazanavir/ritonavir or ralte-gravir can be used with no dose adjustment and that if efavirenz is used there needs to be a dose increasefrom 750 mg q8h to 1125 mg q8h. Specific advice in relation to boecprevir is anticipated during the firstquarter of 2012.

Management of DDIs with these exciting new agents certainly poses a challenge and awareness of the po-tential for DDIs is fundamental for safe prescribing.

READING LISTHIGHLY RECOMMENDED

• Seden K, Back D & Khoo S. New directly acting antivirals for hepatitis C: potential for interaction with antiretrovirals.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2010; 65: 1079-1085.

• Seden K & Back D. Directly acting antivirals for hepatitis C and antiretrovirals: potential for drug-drug interactions. Cur-rently Opinion in HIV and AIDS 2011; 6: 514-526.

• Soriano V, Sherman KE, Rockstroh J, Dietrich D, Sulkowski M, Peters M. Challenges and opportunities for hepatitis Cdrug development in HIV-HCV co-infected patients. AIDS 2011; 25: 2197-2208.

SUGGESTED

• Kim J, Culley CM, Mohammed RA. Telaprevir: An oral protease inhibitor for hepatitis C virus infection. American Jour-nal Health System Pharmacists 2012; 69: 19-33.

• Butt AA & Kanwal F. Boceprevir and Telaprevir in the management of hepatitis C viru-infected patients. Clinical Infec-tious Diseases 2012; 54: 96-104.

WEB BASED RESOURCE

www.hep-druginteractions.org


NEW TOOLS TO FOLLOW NEW TREATMENTStephane Chevaliez

French National Reference Center of viral Hepatitis B, C and delta Henri Mondor Hospital - University of Paris Est Creteil

Virological tools developed over the past 20 years are now routinely used to monitor chronic hepatitis Cvirus infection. Molecular biology tools serve to mainly to detect and quantify HCV RNA and also to se-quence them, in order to ascribe them to a phylogenic clade or subclade (genotype or subtype) and to iden-tify clinically relevant nucleotide or amino acid substitutions such as those associated with resistance toantiviral drugs including protease inhibitors. Recent advances include “real-time” target amplificationmethods for the detection and quantification of viral genomes, and “next-generation” sequencing (NGS)techniques. Alternatives to molecular biology methods including viral antigen detection and quantifica-tion have recently gained interest.Real-time commercial PCR assays have been shown to accurately quantify HCV RNA in clinical practice[1-5]. Furthermore, these essays avoid false-positive results due to carryover and they are fully or partlyautomated. Importantly, real-time PCR assays are recognized as the methods of choice in recent interna-tional liver society guidelines [6-8]. Viral genome sequence analysis is useful for determining the HCVgenotype, and identifying amino acid substitutions responsible for antiviral resistance to protease in-hibitors. NGS methods offer new opportunities but also raise new challenges, particularly in terms of thevast amounts of date they generate, and their clinical interpretation. The HCV core antigen level stronglycorrelates to the HCV RNA level in patients with chronic HCV infection [9-12]. HCV core antigen canthus be considered an alternative to HCV RNA level measurements as shown in various populations ofpatients [9, 13-15].In clinical practice, HCV genotype determination and HCV RNA quantification are useful for treatingHCV infection, and also for treatment monitoring and response guided-therapy (RGT). Due to a lack ofsensitivity, HCV core antigen quantification is not suited for RGT according to the current guidelines.Resistance testing is not useful for patient management but is widely used in clinical trials of new directantivirals (DAA) and host targeting agents (HTA), in case of treatment failure.

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BIBLIOGRAPHY

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HCV RESISTANCE TO DAAS: DETECTION AND MONITORINGCarlo Federico Perno

University of Rome Tor Vergata, Department of Experimental Medicine and Biochemical Science

Malgrado un impatto alquanto differente sui media rispetto ad altre patologie infettive, è importante sot-tolineare che, ad oggi, l’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) interessa dai 130 ai 170 milionidi persone in tutto il mondo (1), una cifra 5 volte maggiore di quella dei pazienti affetti da HIV/AIDS(2). Ogni anno, più di 350.000 persone muoiono di complicazioni legate all’infezione da HCV.

HIV e HCV condividono numerose caratteristiche, a partire dalla loro incredibile variabilità e capacità re-plicativa, ma si distinguono per un fattore fondamentale: l’infezione da HCV è potenzialmente curabile.L’obiettivo ultimo della terapia anti-HCV non è quindi quello di consentire una più lunga e migliore so-pravvivenza dell’individuo infetto (come è successo per l’infezione da HIV), ma quello di eradicare com-pletamente l’infezione ed impedire lo sviluppo di cirrosi e di più gravi complicazioni.

La combinazione di peg-interferone � (pegIFN) e ribavirina (RBV) è stata, fino a pochi mesi fa, la sola op-zione terapeutica per l’infezione da HCV. Il successo del trattamento di HCV è generalmente definito intermini risposta virologica sostenuta (SVR), che rappresenta l’assenza di rilevabilità dell’HCV-RNA nelsangue del paziente infetto dopo 24 settimane dal termine della terapia. Il 99% dei pazienti che raggiun-gono un SVR non mostra più presenza di HCV-RNA plasmatico fino a 5 anni dopo il termine della te-rapia, suggerendo quindi una eradicazione dell’infezione virale (3). Tuttavia, la percentuale di pazienti inSVR con la normale terapia di combinazione pegIFN+RBV è molto variabile. Queste differenze sono ri-conducibili a diversi fattori, comprendenti sia caratteristiche genetiche del paziente (ad esempio, poli-morfismi nel gene per l’interleuchina-28b, IL-28B), che del virus (4, 5). Ad esempio, mentre nei pazienticon infezione da HCV di genotipo 2 o 3 la terapia di combinazione è efficace nell’80-90% dei casi, que-sta percentuale si riduce fortemente nei pazienti infetti con il genotipo 1 o 4, dove raggiunge al massimoil 42-46% (6, 7).

Un notevole miglioramento nella conoscenza del ciclo replicativo di HCV ha consentito, negli ultimianni, lo sviluppo di farmaci rivolti direttamente contro le proteine virali (DAA, direct acting antiviralagents). Al momento, due categorie principali di DAA sono in sviluppo: i) inibitori del processamento dellapoliproteina virale (inibitori non strutturali della serina proteasi NS3/NS4A, IP); ii) inibitori della repli-cazione di HCV non protease-inhibitors. Questi ultimi a loro volta comprendono 4 classi farmacologi-che: 1) inibitori analoghi nucleosidici/nucleotidici della RNA polimerasi RNA dipendente (RdRp); 2)inibitori allosterici non-nucleosidici della RdRp; 3) inibitori della NS5; 5) inibitori ciclofilinici (8). Daitrial clinici è emerso che l’uso combinato dei DAA con pegIFN+RBV aumenta radicalmente la percen-tuale di SVR rispetto al pegIFN+RBV solo, sia nei pazienti precedentemente naive alla terapia antiviralesia in quelli con pregressa esperienza terapeutica (9-12).

Tra maggio e agosto 2011, due inibitori della serina proteasi NS3/NS4A, telaprevir e boceprevir, sonostati approvati da FDA ed EMA per il trattamento dell’infezione cronica da HCV. Sia negli Stati Uniti chein Europa, l’utilizzo di questi due farmaci è al momento indicato in combinazione con pegIFN+RBV esolo per i pazienti infetti con HCV di genotipo 1 (13-16). Per i pazienti infetti da HCV di genotipo 2 o3 o 4 la terapia standard rimane quindi immutata, con la sola somministrazione di pegIFN+RBV (16).

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Analogamente alla terapia standard pegIFN+RBV, il trattamento con IP sarà strutturato secondo un ap-proccio basato sull’andamento della risposta virale. Ad esempio, in assenza di cirrosi epatica, i pazienti chemostrano una risposta virologica precoce potranno ridurre la durata del totale del trattamento farmaco-logico da 48 a 24-36 settimane, a seconda dell’inibitore utilizzato e dalla precedente storia clinica del pa-ziente, senza compromettere in alcun modo la possibilità di raggiungere una SVR (13, 14). Questoapproccio ha certamente un’alta attrattiva, dato che può potenzialmente ridurre l’impatto della tossicitàassociata al trattamento farmacologico, così come il costo, in quei pazienti che non beneficerebbero si-gnificativamente di una durata maggiore della terapia. Dati derivanti da studi clinici suggeriscono inoltreche un approccio terapeutico che tenga conto della risposta virologica rapida (viremia non rilevabile dopo4 e 12 settimane dall’inizio della terapia) possa permettere una riduzione della durata del trattamentosenza mettere a rischio il raggiungimento della SVR e che possa di fatto essere applicabile nei 2/3 dei pa-zienti con infezione da HCV-1 (17). Al contrario, la terapia deve essere interrotta in tutti quei pazienti incui i livelli di HCV RNA sono >1.000 UI/ml alla 4° settimana o alla 12° (telaprevir) oppure >100 UI/mlalla 12° settimana (boceprevir) o, infine, >10-15 UI/ml alla 24° settimana per entrambi i farmaci (13, 14).

L’utilizzo dei DAA ha dunque la potenzialità di aumentare il tasso di SVR e di ridurre la durata complessivadella terapia se comparati con l’utilizzo della sola terapia a base di pegIFN+RBV (9-12). Tuttavia, sia studiin vitro che in vivo hanno chiaramente mostrato come l’utilizzo di questi farmaci possa portare alla sele-zione di varianti virali resistenti, potenzialmente in grado di inficiare o annullare l’efficacia della terapiaantivirale (13, 14). In realtà, varianti resistenti possono esistere in tutti i pazienti come specie minoritariegià prima dell’inizio della terapia farmacologica. A seguito della somministrazione dei farmaci, queste va-rianti possono acquisire un consistente vantaggio replicativo e possono diventare rapidamente le popola-zioni circolanti predominanti (18).Gli IP hanno di base un bassa barriera genetica allo sviluppo di resistenza (19, 20). Dalla struttura tridi-mensionale della proteasi è possibile evidenziare come sostituzioni amminoacidiche in prossimità del sitoattivo possano alterare l’affinità del farmaco per l’enzima e quindi attenuare la sua attività inibitoria (21,22). Tuttavia, mutazioni in queste regioni causano anche una contemporanea riduzione dell’efficienza ca-talitica della proteasi stessa, che può poi essere eventualmente recuperata dall’ulteriore accumulo di mu-tazioni in altre regioni dell’enzima. Va infine sottolineato che telaprevir e boceprevir mostrano un profilo di resistenza sostanzialmente so-vrapponibile e che alcune delle mutazioni selezionate dal trattamento con questi inibitori mantengono unruolo primario nel ridurre l’efficacia anche di IP di seconda generazione (13, 14, 20).

Gli inibitori nucleosidici/nucleotidici della RdRp di HCV hanno come bersaglio il sito catalitico dell’en-zima e agiscono bloccando l’incorporazione di nuovi nucleotidi nell’RNA genomico in formazione. Il sitocatalitico della RdRp è generalmente molto conservato, anche tra i diversi genotipi di HCV, quindi que-sto tipo di inibitori ha teoricamente un’attività pan-genotipica e un’alta barriera genetica allo sviluppo diresistenza (19, 23).

Gli inibitori non-nucleosidici della RdRp attualmente in sviluppo hanno invece come bersaglio 4 siti al-losterici sulla superficie dell’enzima. Il loro legame a questi siti induce una cambiamento conformazionaledella proteina, alterandone la capacità catalitica e riducendo così la sintesi di nuovi genomi virali. Da studiin vitro è emerso come il trattamento con questi farmaci si possa associare alla comparsa di sostituzioniamminoacidiche in prossimità dei siti di legame in grado di ridurne l’affinità. Si tratta quindi generalmente

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di farmaci a bassa barriera genetica che, inoltre, hanno anche mostrato un certo grado di resistenza cro-ciata, pur avendo come bersaglio siti diversi (19, 20).

Per quanto riguarda gli inibitori della NS5A e delle ciclofiline, la discussione circa il loro meccanismo diazione e l’eventuale escape virale al trattamento farmacologico risente molto delle scarse conoscenze al mo-mento disponibili sul ruolo di queste proteine nell’infezione da HCV. Sembrano entrambe essere neces-sarie per il completamento del ciclo replicativo di HCV, probabilmente contribuendo alla formazione delcomplesso di replicazione insieme alla RdRp. I dati riguardanti la comparsa di varianti virali resistenti aseguito dell’utilizzo di questi farmaci sono ancora limitati. L’inibitore dell’NS5A BMS-790052 sembraavere una bassa barriera genetica allo sviluppo di resistenza. Dati in vitro suggeriscono un ruolo delle va-rianti M28, Q30, M21 o Y93 nel conferimento di alti e bassi livelli di resistenza (24), ma il trattamentoin vivo non ha per adesso confermato tali risultati (25). Per quanto riguarda invece gli inibitori delle ci-clofiline, anche se il loro target è una proteina cellulare e non virale, la resistenza ad Alisporivir (DEBIO-025) sembra essere principalmente riconducibile a mutazioni amminoacidiche nelle regioni NS2 e NS5A(26). Ad ogni modo, il livello di resistenza conferito da queste mutazioni è molto basso e mancano ancoratrial clinici che possano dare informazioni sull’effettiva selezione in vivo di tali varianti virali.

In conclusione, al momento il nuovo “standard of care” per i pazienti infetti con HCV di genotipo 1 sibasa sulla triplice terapia caratterizzata dall’aggiunta di un IP di prima generazione (telaprevir o bocepre-vir) alla combinazione di pegIFN+RBV. Con l’introduzione di questa nuova combinazione terapeutica siapre una nuova era per la cura dell’infezione da HCV. Tuttavia, risultati relativi a trials clinici di fase 2 e3 indicano il fallimento di una tale combinazione nell’eradicazione dell’infezione da HCV in circa il 20-30% dei pazienti naive e nel 50-60% dei pazienti precedentemente trattati (9-12). La mancata eradica-zione dell’infezione con questo nuovo tipo di terapia sembra essere essenzialmente legata ad un’inadeguatarisposta a pegIFN+RBV, nel contesto di una bassa barriera genetica posseduta dagli IP di prima genera-zione e condivisa da altri DAA in sviluppo. Questo tipo di fallimento non dovrebbe avere implicazioni im-portanti per la successiva risoluzione della patologia epatica HCV-relata, ma potrebbe di fatto influenzarela scelta e l’esito delle successive scelte terapeutiche, in relazione alla disponibilità di nuovi farmaci e re-gimi. In relazione a ciò, diventa mandatorio valutare preventivamente tutti i fattori in grado di predire l’ef-ficacia del regime farmacologico che si intende utilizzare, nonché monitorare strettamente l’andamentodella risposta virologica durante il trattamento stesso. Adeguate misure preventive e un appropriato con-trollo della terapia dovrebbero aiutare a minimizzare l’inutile esposizione al farmaco e la selezioni di va-rianti virali resistenti che possano eventualmente compromettere anche futuri regimi terapeutici.

Dal momento che l’infezione da HCV è potenzialmente curabile, lo sviluppo di una nuova combinazionedi farmaci ad alta barriera genetica porterà probabilmente verso un adeguato controllo dell’infezione daHCV nei Paesi dove queste terapie sono accessibili. Altrove, un efficace vaccino come profilassi rimarràl’unica opzione praticabile.

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BIBLIOGRAFIA

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TERAPIA ANTIVIRALE PER EPATITE C: LO “STANDARD OF CARE” ATTUALE

Alfredo AlbertiDipartimento di Medicina Molecolare (DMM)

Università di Padova

Lo “standard of care” (SOC) per il trattamento dell’epatite cronica e della cirrosi compensata da HCV èstato rappresentato negli ultimi 10 anni dalla combinazione di interferone peghilato (PEG IFN) e ribavi-rina (PR). Questa terapia rappresenta ancora oggi lo standard per il trattamento in Italia, in attesa dellaimminente registrazione dei nuovi farmaci antivirali diretti (DAA) , ovvero di Boceprevir e di Telaprevir,destinati a modificare in modo sostanziale gli schemi di trattamento e di ritrattamento per i pazienti in-fettati da HCV-1. D’altro canto, la terapia antivirale per i genotipi virali diversi da HCV-1 non subirà in-vece modifiche a seguito della disponibilità definitiva di questi farmaci, e resterà basata sulla duplicecombinazione di PEG-IFN e ribavirina oggi utilizzata, in attesa dello sviluppo di antivirali efficaci e spe-rimentati per il trattamento dei genotipi non-1 di HCV.Vari studi clinici randomizzati e altre esperienze pubblicate hanno permesso di definire dosaggi e schemidella duplice terapia (PR), ottimizzati per il trattamento dei pazienti infettati da diversi genotipi di HCVidentificando anche i più significativi predittori di risposta e definendo allo stesso tempo gli algoritmi dimonitoraggio e le “stopping rules” clinicamente ed economicamente più adeguate.

La duplice terapia PR per i pazienti infettati da HCV-1Le Linee Guida Nazionali ed Internazionali raccomandano in genere un trattamento di 48-52 settimaneper i pazienti infettati da HCV-1 (senza differenze tra HCV-1a e HCV-1b) con l’indicazione a sospenderela terapia nei pazienti nei quali non si osserva un calo di viremia di almeno 2 logaritmi dopo le prime 12settimane di trattamento. Vari studi hanno valutato la possibilità di accorciare a meno di 48 settimane laterapia nei HCV-1 con risposta virologica più rapida e di allungarla invece oltre le 52 settimane nei pa-zienti con risposta più lenta, in un tentativo di maggior individualizzazione degli schemi terapeutici voltoad ottimizzare il rapporto costo/beneficio e rischio/beneficio della terapia. Dimostrato che il raggiungi-mento di una RVR (negativizzazione di HCV-RNA alla 4° settimana di trattamento) identifica un sotto-gruppo di pazienti particolarmente “sensibili” all’effetto antivirale della terapia, le Linee Guida Italianeprevedono quindi la possibilità di accorciare la durata della terapia a 24 settimane in questi casi se sussi-stono anche 1) una viremia basale < 600.000 UI/mL; 2) una adeguata aderenza ai dosaggi di PEG-IFN eribavirina; 3) la assenza di cofattori noti ridurre la possibilità di successo quali confezione HBV e/o HIV,obesità e/o sindrome metabolica, fibrosi avanzata o cirrosi compensata. Le stesse Linee Guida prevedonoaltresì un prolungamento della terapia a 72 settimane nei pazienti HCV-1 che dimostrano un calo dellaviremia > 2 log ma senza negativizzazione di HCV-RNA alla 12° settimana (responsivi lenti con EVRparziale –pEVR) con successiva negativizzazione entro la 24° settimana di terapia, compatibilmente conil profilo di tollerabilità. Le più recenti Linee Guida Europee dell’EASL confermano sostanzialmente que-sti schemi di terapia. La probabilità di successo (SVR) della duplice terapia PR nei pazienti infettati da HCV-1 è del 40-55%,con grande variabilità condizionata da fattori virali e dell’ospite, ma anche dall’esperienza, attenzione e de-dizione del medico che utilizza la terapia. I predittori di risposta più importanti nei pazienti infettati da

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HCV-1 sono: 1) il polimorfismo genetico di IL28B; 2) lo stadio di fibrosi epatica; 3) l’età del paziente; 4)le comorbidità quali confezione HIV, sindrome metabolica, obesità, resistenza insulinica. Le variabili chein corso di terapia maggiormente influenzano la risposta sono:1) la cinetica virale ovvero i livelli di HCV-RNA nel siero dopo 4, 12 e 24 settimane di terapia; 2) l’ade-

renza a dosi adeguate (>80%) di PEG-IFN e ribavirina; 3) il profilo di tollerabilità; 4) la compliancedel paziente; 5) la esperienza del curante nel gestire la terapia e gli effetti collaterali.

La duplice terapia (PR) per i pazienti infettati da HCV-2 o HCV-3Lo schema di duplice terapia raccomanda per i pazienti infettati da HCCV-2 o HCV-3 è di 24 settimane.Alcuni studi indicano la possibilità di accorciare la terapia a 12-16 settimane in un sottogruppo di pazienticon HCV-2 o HCV-3 che sviluppano RVR. Per i pazienti infettati da HCV-2 le Linee Guida Italiane pro-pongono questo schema di terapia solo per i pazienti con RVR che non presentino fibrosi avanzata e/o co-morbidità note ridurre l’efficacia della terapia antivirale.Con HCV-3. le stesse raccomandazioni prevedono un accorciamento di terapia con RVR, viremia basale< 600.000 UI/mL, assenza di comorbidità e ottima aderenza alla terapia. Anche se i pazienti infettati daHCV-2 o da HCV-3 sono considerati tradizionalmente “facili da trattare”, è pur vero che un sottogruppo,più limitato per HCV-2 e più consistente per HCV-3, non ottiene una RVR dimostrando tassi di SVR <50% con un trattamento di 24 settimane. Nella pratica clinica questi pazienti sono spesso trattati per pe-riodi superiori alle 24 settimane ma i dati disponibili in letteratura non supportano queste scelte. Le rac-comandazioni Europee (EASL) sono sostanzialmente simili a quelle italiane in quanto agli schemi diterapia consigliati per i pazienti con HCV-2 o HCV-3.Globalmente, i tassi di cura (SVR) che si ottengono con la duplice terapia PR nei pazienti HCV-2 o HCV-3 sono del 65-82%, in genere più elevati per HCV-2 rispetto ad HCV-3.Predittori basali e le variabili in terapia che influenzano la probabilità di raggiungere una SVR sono moltosimili a quelli già descritti per HCV-1.

Ritrattamento dopo un primo fallimento di terapiaLa possibilità di ottenere una SVR con un ritrattamento con duplice terapia PR dopo un precedente fal-limento della stessa è molto bassa in quasi tutte le diverse categorie di pazienti che hanno già ricevuto unciclo adeguato di terapia in termini di dosi e durata. Per i pazienti infettati da HCV-1, considerando laimminente disponibilità dei nuovi farmaci antivirali utilizzati in triplice combinazione, non esiste oggialcun razionale per proporre un ritrattamento con duplice terapia. Un ritrattamento con duplice terapia(PR) è invece oggi proponibile per i pazienti infettati da HCV-2 o HCV-3 con risposta parziale o recidiva(relapser) durante il ciclo precedente, considerando 1) i buoni tassi di risposta SVR ottenibili (35-65%);2) l’assenza di imminenti prospettive di ritrattamento con farmaci alternativi.

Trattamento dei pazienti con HCV-4I pazienti infettati con HCV-4 presentano una ”sensibilità” alla terapia duplice (PR) intermedia tra quelladei pazienti con HCV-1 e dei casi con HCV-2/HCV-RNA-3. Sulla base dei dati disponibili, gli schemidi terapia da adottare sono sostanzialmente sovrapponibili a quelli di pazienti con HCV-1.

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La duplice terapia PR nei pazienti con cirrosiLa duplice terapia (PR) è indicata nei pazienti con cirrosi compensata, indipendentemente dalla presenzadi ipertensione portale e di varici esofagee, mentre è controindicata in presenza di scompenso. Nei pazienticon cirrosi la possibilità di ottenere una SVR e la tollerabilità della terapia sono entrambi significativamenteridotte rispetto ai pazienti senza cirrosi. E’ pertanto richiesto un attento monitoraggio da parte di un teamesperto.

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BOCEPREVIR: EVIDENCE FROM TRIALSSavino Bruno, Claudia Cottone, Elisabetta Nocerino

Dipartimento di Medicina InternaAO Fatebenefratelli e Oftalmico

Milano

IntroduzioneL’attuale terapia standard (SOC) per il trattamento dell’infezione cronica da HCV prevede l’utilizzo di Peg-Interferon (PEG-IFN) e Ribavirina (RBV). Nei pazienti con infezione sostenuta da genotipo 1 la terapiaha una durata prevista di 48 settimane. Il tasso di risposta virologica sostenuta (SVR) ottenibile con que-sto schema è insoddisfacente sia nei pazienti naïves che in quelli precedentemente non responsivi allaSOC.

In studi preliminari di fase 2 i nuovi agenti antivirali, (inibitori delle proteasi di prima generazione , PI),se associati alla SOC, hanno ottenuto un tasso di SVR molto promettente . Tali evidenze sono state re-centemente confermate dagli studi registrativi di fase 3 SPRINT-2 (S2) e RESPOND-2 (R2). In partico-lare, l’associazione di Boceprevir (BOC) alla SOC, ha infatti confermato che il tasso di SVR èsignificativamente maggiore rispetto al SOC sia nei pazienti naïves che nei soggetti precedentemente nonresponsivi.

Al fine di meglio comprendere i risultati ottenuti in questi due studi, è necessario, prima di ogni altraconsiderazione, memorizzare il nuovo lessico inerente le nuove definizioni di risposta virologica in corsodi triplice terapia con BOC.

• Lead-In Phase (LI): trattamento con SOC della durata di 4 settimane prima della introduzione di PI • Rapid Virologic Response (RVR): HCV RNA non dosabile dopo LI • Responsive to IFN: riduzione ≥ 1log di HCV RNA dopo LI rispetto alla baseline;• Poorly responsive to IFN: riduzione < 1log di HCV RNA dopo LI rispetto alla baseline;• Early response (ER): HCV RNA non dosabile alla settimana 8, dopo l’aggiunta di BOC;• Late response (LR): HCV RNA ancora dosabile alla settimana 8, dopo l’aggiunta di BOC.

Risultati degli studiI dati di superiorità della triplice terapia derivano principalmente dai due studi randomizzati controllati,in doppio cieco, verso placebo, di fase 3 pubblicati nel 2011: S2 e R2. Entrambi hanno valutato, rispettoad un gruppo di controllo, il tasso d’incremento di SVR ottenibile con l’aggiunta di BOC alla SOC neisoggetti naïves (S2) e in quelli precedentemente non responsivi alla SOC (R2) con infezione sostenuta daHCV G1. Inoltre, i due studi hanno inoltre valutato se la terapia guidata dalla risposta (RGT) potesse ri-durre la durata della stessa (28/32 vs 48 settimane). Va segnalato che nello studio R2 i pazienti Null Re-sponder (NR) (riduzione < 1 log alla settimana 12 rispetto alla baseline in corso di precedente terapia conSOC) erano esclusi e che per tale ragione in questi soggetti è stato condotto uno studio successivo dedi-cato esclusivamente a questa categoria di pazienti (Provide, P).

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Trattamento dei pazienti naïves (S2)Lo studio SPRINT-2 prevedeva la fase LI e successivamente

• la prosecuzione del trattamento SOC con l’aggiunta di placebo per 44 settimane (braccio di controllo,PR);

• l’aggiunta di BOC per 24 settimane (braccio guidato dalla risposta, BOC RGT) e in questo braccio sullabase della risposta alla settimana 8• I soggetti con HCV non rilevabile sospendevano la terapia alla settimana 28• I soggetti con HCV RNA rilevabile sospendevano BOC alla settimana 28 ma proseguivano con pla-

cebo e PEG + RBV per altre 20 settimane. • l’aggiunta di BOC per 44 settimane indipendentemente dalla negativizzazione dell’HCV-RNA (brac-

cio fisso, BOC PR48).Tutti pazienti con HCV RNA rilevabile alla settimana 24 sospendevano tutte le terapie.

I risultati di tale studio hanno dimostrato che l’aggiunta di BOC a SOC aumenta significativamente il tassodi SVR (fig.1): 63% (BOC RGT) e 66% (BOC PR48) rispetto al 38% del braccio di controllo (PR)(P<0.001). Inoltre, osservando i tassi di SVR raggiunti dai soggetti RVR nei tre bracci di trattamento(97% nel braccio PR; 89% nel braccio BOC RGT; 90% nel braccio BOC PR48), possiamo concludereche, questo sottogruppo di soggetti non è necessita della aggiunta di BOC.

Fig.1 SPRINT-2: tassi di SVR nei 3 bracci di trattamento

La SVR è stata inoltre raggiunta nell’89% dei pazienti ER trattati per 24 settimane (BOC RGT), e nel 91%dei pazienti ER trattati per 48 settimane (BOC PR48) (fig.2). Questo dato evidenzia uno dei vantaggi del-l’aggiunta di BOC alla SOC, e cioè la possibilità di ridurre la durata del trattamento a 28 settimane in tuttii soggetti ER che nello studio rappresentavano il 56% della popolazione arruolata.

Fig.2 SPRINT-2: tassi di SVR in accordo alla ER e LR.

aggiunta di

B

38

6366

0

20

40

60

80

100

BOC PR 48 BOC RGT PR

SVR

%

56

44

ER LR

!

89 91

37 43

0

20

40

60

80

100

! " # $% & ' ! " # $( % $) *

SVR%

ER LR

20


L’analisi univariata ha identificato come significativi i seguenti predittori di risposta al trattamento:

• stadio di fibrosi: nel braccio di trattamento BOC PR48 i soggetti con fibrosi F0-2 hanno un tasso di SVRdel 67% rispetto al 52% di quelli con fibrosi F3-4 .

• genotipo virale: il genotipo 1a si associa ad una SVR del 62% rispetto al 73% del genotipo 1b (nel brac-cio BOC PR48).

• carica virale baseline: soggetti con bassa carica virale (> 800.000 IU/mL) hanno un tasso di SVR del 85%rispetto al 63% dei soggetti con alta carica virale.

• IL-28B: nel braccio di trattamento BOC PR48 i tassi di SVR sono 80%, 71% e 58% rispettivamenteper genotipi CC, CT, TT.

Trattamento dei pazienti NR (R2 e P)

Lo studio R2, e successivamente lo studio P hanno analizzato il tasso di SVR in pazienti già precedente-mente trattati senza successo nelle tre categorie:

• Relapser (RR): soggetti con HCV RNA non rilevabile al termine della terapia con successiva ripositi-vizzazione della viremia dopo la sospensione. (R2)

• Partial Responder (PR): soggetti con riduzione di 2 log di HCV RNA alla settimana 12. (R2)• Null Responder (NR): soggetti senza riduzione di 2 log di HCV RNA alla settimana 12. (P)

Analogamente allo studio S2 i soggetti randomizzati venivano trattati per un periodo di 4 settimane conLI Successivamente un gruppo proseguiva con SOC e placebo per 44 settimane (braccio di controllo,PR), un altro aggiungeva alla SOC il BOC per 44 settimane (BOC PR 48), infine il terzo gruppo in fun-zione della risposta alla settimana 8 riceveva, in caso di ER, BOC fino alla settimana 32 mentre, in casodi LR, sospendeva BOC alla settimana 32 ma riceveva SOC per ulteriori 12 settimane (BOC RGT). Tuttipazienti con HCV RNA rilevabile alla settimana12 sospendevano tutte le terapie

Anche in questo caso i risultati hanno confermato la superiorità della triplice terapia rispetto alla SOC(fig.3a). I tassi di SVR infatti sono superiori nei bracci di trattamento con BOC rispetto al braccio di con-trollo: 59% (BOC RGT) e 66% (BOC PR48) contro 21% (PR) rispettivamente, (P <0.001). Analiz-zando i dati in funzione della risposta storica (fig.3b), i tassi di SVR sono stati del 72% nei RR, del 36%nei PR e del 38% nei NR (P).

Fig. 3a) RESPOND-2: tassi di SVR nei 3 bracci di trattamento.3b) RESPOND2 + PROVIDE* tassi diSVR in accordo alla “risposta storica”

59

21

66

0

20

40

60

80

100

BOC PR 48 BOC RGT PR

SVR

%

36 38

72

0

20

40

60

80

100

Relapser Partial Null*

SVR%

21


4951

ER LR

40 43

86 88

0

20

40

60

80

100

BOC RGT BOC PR 48

SVR

%

ER LR

22

A differenza dei soggetti naïves, non è stato possibile identificare alcun sottogruppo di soggetti in cui ditassi di SVR trattati con SOC fossero sovrapponibili a quelli ottenuti con la triplice terapia. I tassi di SVRraggiunti dai pazienti ER trattati per 32 vs 48 settimane sono risultati sovrapponibili rispettivamente 86%e 88% (fig.4).

Fig.4 RESPOND-2: tassi di SVR in accordo alla ER e LR.

Considerando i medesimi predittori di risposta al trattamento individuati nello studio S-2, si evidenzia cheil genotipo virale 1b correla ad un maggior tasso di SVR rispetto al genotipo 1a (71% vs 64%); che il po-limorfismo dell’IL28b al contrario perde di significatività, mostrando tassi di SVR analoghi nelle tre va-rianti alleliche. Infine, analizzando i dati dei pazienti PR in accordo con il grado di fibrosi si evidenzia chenel braccio BOC PR48 i soggetti con fibrosi F0-2 hanno un tasso di SVR maggiore (55% vs 46%) ri-spetto ai soggetti con fibrosi F3-4.

Considerazioni sulla utilità clinica del periodo LIVà assolutamente rimarcato il concetto che, come già noto in precedenza (SPRINT-1), il periodo LI nonha alcun ruolo nell’incrementare il tasso di SVR. Dal punto di vista biologico LI permette di ridurre lacarica virale, raggiungere lo steady state di PEG e RBV ed evita la somministrazione il BOC nei pazientiintolleranti all’ IFN.

Ma. altri sono gli aspetti importanti da sottolineare in merito alla sua utilità clinica. La determinazionedella risposta viremica dopo LI, permette infatti di identificare i sottogruppi di soggetti a diversa proba-bilità di risposta. I soggetti RVR hanno un tasso di SVR maggiore con la SOC rispetto alla triplice tera-pia e dunque la loro identificazione permette di evitare la somministrazione di BOC. Inoltre, LI permettedi riconoscere i pazienti con alte probabilità di sviluppare resistenze, e quelli con bassa probabilità di ot-tenere SVR (poorly responsive to IFN). Nei soggetti precedentemente non responsivi (RR, PR, NR) LI con-sente di ridefinire il tipo di risposta virologica in tempo reale, rendendo così possibile una più accurataprevisione dei tassi di SVR rispetto alla risposta storica.

Eventi avversiPer quanto riguarda gli eventi avversi, essi erano più frequentemente riportati nei soggetti trattati con tri-plice terapia rispetto a quelli trattati con SOC. I più comuni effetti collaterali descritti erano l’anemia e ladisgeusia. L’anemia, che si manifesta in circa il 50% dei pazienti, ha determinato una interruzione del trat-


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tamento rispettivamente nel 2% dei soggetti naïves che assumevano BOC e nel 3% dei soggetti prece-dentemente non responsivi. Di grande interessi il dato che non è stata rilevata nessuna differenza signi-ficativa nei tassi di SVR nei soggetti che hanno sviluppato severa anemia (Hb<10g/dl) in relazione ad averricevuto supplementazione con EPO o riduzione di dose di RBV.

Infine, in merito alle interazioni farmacologiche potenzialmente preclusive all’uso di BOC, è stato de-scritto che la molecola è ben tollerata anche quando assunta con molti farmaci di comune prescrizione,incluso metadone e farmaci antidepressivi. La concomitante assunzione di altri farmaci non si è associataa riduzione dei tassi di SVR.

Considerazioni conclusiveSulla base di questi risultati, indipendentemente dalla licenza registrativa, quali concetti dovrebbero gui-dare la scelta dell’uso di BOC nei soggetti con infezione da HCV G1?Complessivamente, gli elevati tassi di SVR, così come il fatto che circa la metà dei pazienti risulta eligi-bile per la terapia guidata/di durata ridotta sia nei soggetti naïves che in quelli precedentemente non re-sponsivi (inclusi i NR) incoraggiano ad intraprendere il trattamento con triplice terapia, con l’avvertenzadi utilizzare LI che, permette di individuare i) soggetti a maggior probabilità di ottenere SVR ii) quelli apiù alto rischio di sviluppare resistenze, e iii) consente una valutazione di costo-beneficio utile a risparmiarela terapia con BOC quando essa è contemporaneamente scarsamente efficace e potenzialmente pericolosa.In particolare, nei soggetti poorly responsive to IFN con genotipo 1a, alta carica virale e fibrosi avanzata/cir-rosi, attendere i nuovi farmaci rappresenta la scelta più ragionevole.

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TELAPREVIR: “EVIDENCE FROM TRIALS”Massimo Colombo

Dipartimento di Medicina e Specialità Mediche, Divisione di Gastroenterologia 1, Centro AM e A Migliavacca per lo Studio delle Malattie del Fegato,

Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico e Università degli Studi di Milano

Introduzione

Telaprevir (TVR) è un farmaco approvato da FDA (maggio 2011) ed EMEA (settembre 2011) per il trat-tamento orale di adulti con infezione cronica con virus dell’epatite C (HCV) genotipo 1. E’ un inibitorepeptidomimetico lineare della serina proteasi presente nella proteina multifunzionale NS3 di HCV, chemediante la porzione alfa amidica stabilisce un legame covalente, ma reversibile, con l’enzima virale, im-pedendogli di clivare il segmento NS3-NS4A. Gli inibitori delle proteasi virali non solo impediscono re-plicazione e sopravvivenza del virus ma in aggiunta abrogano la paralisi dell’ immunità innata cellulareinterferone-correlata, causata da HCV (1). La triplice terapia che deriva dalla co somministrazione diTVR, Peg interferone (P) e ribavirina(R) ha maggiore efficacia della duale PR, in quanto incrementa il tassodi guarigioni virologiche ( SVR ) e riduce la durata di trattamento a 24 settimane in più della metà deipazienti mai trattati. Nonostante studi in cellule transfettate e nell’uomo dimostrino l’attività di TVRanche sui genotipi 2 e da 4 a 7 di HCV (2,3), TVR è attualmente registrato solo per il trattamento in tri-plice di HCV1.

Il farmaco ed il dosaggio

Il farmaco è confezionato in compresse da 375 mg rivestite da film, viene somministrato alla dose di 2 cprogni otto ore in concomitanza con un pasto contenente almeno 20 g di grassi, sempre in combinazionecon PR . Come riflesso della emivita di 9-11 ore, TVR è somministrato ogni 8 ore con una tolleranza disolo un’ora. La dose di 750 mg ha un migliore indice terapeutico della dose di 450mg, e la sua sommini-strazione ogni otto ore è più efficace della somministrazione ogni 12 ore di dosi superiori di 1125mg, siain termini di concentrazioni “trough” cioè i livelli di farmaco che precedono la dose successiva (1054 vs676 ng/ml) che di soppressione della viremia HCV RNA (- 4 vs - 3 log10 ) (4). L’assorbimento del far-maco avviene nell’intestino tenue ed è favorito da un pasto ricco in grassi: dopo 56 g di grassi, classico bre-akfast inglese, i livelli plasmatici salgono da 500 a 2000 ng/ ml . Di conseguenza, TVR non deve maiessere somministrato a digiuno (5). Il farmaco circola per 3/4 legato ad albumina o alfa-acid-glicopro-teina (AAG) ed è abbondantemente metabolizzato dal fegato in quanto substrato di CYP 3 A, del qualeè anche un inibitore, e di Pgp. TVR viene eliminato per lo più (82%) con le feci, possibile causa di sin-tomi anorettali, nel 9% dei casi per espirazione e nell’1% con le urine.

I messaggi fondamentali degli studi di Fase 1

Questi studi hanno dimostrato buona tollerabilità e sicurezza di TVR unite a rapida e potente attività an-tivirale, ma hanno subito dimostrato l’impossibilità di utilizzare il farmaco in monoterapia. Infatti, no-nostante TVR causi soppressione della viremia nell’ordine di 4 log in soli 3 giorni, la monoterapia TVR

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porta al ripristino altrettanto rapido dei livelli di viremia pretrattamento ad opera della crescita espansivadi virioni TVR resistenti (RAV) che preesistevano al trattamento. I RAV, infatti, sono l’ineluttabile risul-tato della imponente attività replicativa di HCV ad opera di una polimerasi virale parzialmente infedelee della mancanza di una “proofreading virale” che elimina i virioni malformati. Di conseguenza tutti i pa-zienti HCV infetti possono avere RAV potenzialmente resistenti ai farmaci ad attività anti HCV direttain sviluppo, i quali differiscono per la capacità di sopravvivere. Alcuni RAV sopravvivono grazie a muta-zioni genetiche compensatorie acquisite in via secondaria e/o perchè eludono i meccanismi difensivi di im-munità specifica dell’ospite. L’espressione clinica dei RAV è variegata e multifattoriale, poiché dipende dailivelli di resistenza e di vitalità dei virioni, nonchè dalla tempestività con cui viene interrotta la esposizionedel paziente a TVR (6). La concomitante somministrazione di PR potenzia TVR, in quanto determinamaggiore soppressione di HCV RNA, (-5,49 log 10 vs -3,99 log della monoterapia TVR e - 1,09 log diPR), accelera la seconda fase di declino HCV RNA, espressione della rimozione immuno mediata degliepatociti infetti e previene il rebound epatitico, tipico della monoterapia TVR. La dimostrazione dellasensibilità dei RAV a PR , ha creato le basi per gli studi di Fase 2 focalizzati sulla durata della “coda” ditrattamento PR instaurata al termine della triplice TPR .

Gli studi di Fase 2

Per minimizzare i potenziali rischi clinici dei RAV, gli studi di Fase 2 randomizzati e controllati per lo piùcon placebo, arruolarono adulti mai trattati in precedenza, di età massima di 65 anni, con epatite cronicaben compensata, privi di cirrosi. Non venne programmato l’utilizzo di fattori stimolanti di crescita.PROVE 1 (4) (PROtease inhibition for Viral Evaluation) condotto in USA, valutò efficacia e sicurezza diTPR utilizzando la risposta virologica rapida a 4 settimane (RVR) per troncare la cura a 24 settimane edil breakthrough virologico di 100 IU HCV RNA per anticipare la interruzione di TVR, che ha lo scopodi prevenire lo sviluppo di RAV. Lo studio non mancò di fornire la attesa prova della superiorità di TPRrispetto a PR e della possibilità di troncare a 24 settimane il trattamento negli RVR positivi, stabilendocosì i criteri generali della terapia guidata dalla risposta virologica precoce (RGT). Infatti, la sommini-strazione di TVR per 12 settimane in associazione con PR per 24 o 48 settimane negli RVR positivi e per48 settimane negli RVR negativi, procurò un 26% di guadagno di SVR rispetto a sola PR (61% e 67%vs 41%). Un trattamento ultra breve di T12PR12 risultò insoddisfacente rispetto a T12PR24, per tropperecidive di epatite post-trattamento (33% vs 2%). La comparsa di breakthroughs virologici solo nei pa-zienti persistentemente HCV RNA sieropositivi, rafforzò il paradigma della associazione tra SVR ed effi-ciente risposta a PR. Il sottotipo virale (1a vs 1b) risultò clinicamente importante, per la più frequenteassociazione tra elevati livelli di RAV e fallimenti terapeutici nei pazienti 1a che in quelli 1b. Per generareRAV, ai primi infatti bastava una singola mutazione di aminoacido nella tripletta di codone alla posizione36 e 155 mentre per lo stesso scopo ai pazienti 1b occorrevano due mutazioni. Di qui l’importanza di uti-lizzare tests affidabili per sottotipizzare l’infezione HCV 1. Ultimo ma non trascurabile messaggio diPROVE 1, fu la maggior frequenza di eventi avversi nei pazienti esposti a triplice terapia (21% vs 11%),con anemia e rash principali attori. Nel loro insieme, questi risultati furono replicati da PROVE 2, stu-dio condotto in pazienti europei mai trattati ma disegnato anche per valutare l’ipotesi di abbandono dellamal tollerata ed anemizzante R (7). Lo studio, anch’esso privo di pazienti con cirrosi e dei fattori di cre-scita, adottava come regola di governo della durata di trattamento (stopping rule) la scomparsa di HCVRNA sierico alla settimana 10 nel trattamento di 12 settimane e alla settimana 20 in quello di 24 setti-

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mane ( 12TVR + 12PR ), mentre i pazienti persistentemente viremici protraevano la cura per un totaledi 48 settimane. La R si dimostrò irrinunciabile, poiché attenuava il rischio di recidiva epatitica post trat-tamento, che infatti fu del 14%- 30% nei regimi TPR rispetto al 48% del regime senza R di T12P12. Untotale di 21% dei pazienti in TPR ed 11% di quelli in PR fu costretto ad interrompere il trattamento perla comparsa di eventi avversi (7% nei TVR per rash). La prima esperienza di TVR nei pazienti con precedente fallimento a PR fu lo studio multinazionalePROVE 3, che confrontava TVR somministrato per 12 o 24 settimane in associazione a 24 o 48 setti-mane di PR (8). Per la prima volta vennero arruolati anche pazienti sino a 70 anni e con cirrosi (16%).TVR si confermò superiore a PR (+ 37% SVR), soprattutto nei pazienti con precedente recidiva epatiticapost trattamento con lo schema T24PR48 (SVR = 69 % T12PR24 ; 76% T24PR48; 42% T24PR24 vs20% PR). I tassi di SVR furono invece poco soddisfacenti nei non responsivi cumulativamente conside-rati come responsivi nulli e parziali. (SVR 39%, 38%, 11% vs 9%). Le recidive post trattamento furonopiù frequenti nei PR e nei T24PR24 e T12PR24 (30-53%) rispetto ai T24PR48 (13%). Mentre i tassi diSVR apparivano simili tra i troppo pochi cirrotici ed i molti non cirrotici, i breakthroughs virologici fu-rono più frequenti nei pazienti con sottotipo 1a che in quelli con sottotipo 1b ( 24% vs 11% ). Le in-terruzioni di trattamento per mancata RVR (< 30 UI di HCV RNA), declino inferiore a 2 log 10 dellaviremia basale alla settimana 12 o positività di HCV RNA alla settimana 24 e successive, risultarono spessoassociate a RAV V36M e/ o R155K che furono associati in tutti i pazienti, meno uno, con infezione 1a.

Gli studi di Fase 3Il passo successivo fu di validare a scopo registrativo efficacia e sicurezza di TVR e di ottimizzare l’algo-ritmo di trattamento. Lo studio multinazionale ADVANCE (9) esplorò infatti la possibilità di ridurre laprevalenza di rash mediante un trattamento di TVR accorciato ad 8 settimane, nonché efficacia e sicurezzadi un trattamento TPR accorciato a 24 settimane in funzione della RVR. A tal fine, fu ideata una RGTche si basava sul nuovo e più robusto parametro di RVR “estesa da settimana 4 a 12”, ovvero eRVR. Lostudio ancora una volta arruolò un limitato numero di cirrotici (6%) e di pazienti con fibrosi a ponteF3(15%), fatto che allontana questi studi registrativi dalla pratica clinica, caratterizzata da maggiore pre-senza di cirrotici (25%). Lo studio adottò le nuove regole di interruzione del solo trattamento TVR neipazienti con residuo di 1000 UI HCV RNA alla settimana 4, e di tutti i farmaci (TPR) quando HCV RNAdeclinava <2 log10 alla settimana 12 o rimaneva dimostrabile alla settimana 24 e successive. Lo studio con-fermò l’attesa efficacia e gli incoraggianti livelli di sicurezza di TPR: T12 e T8 + PR24 produssero equi-valenti tassi di SVR (75% vs 69% ), interruzione trattamento (10% vs 10% ) e rash severo ( 7% vs 5% ),mentre le sospensioni di TVR furono un po’ più frequenti con T12 che con T8 (11% vs 7%). Il tratta-mento TPR causò più frequentemente casi di anemia dal trattamento PR, sia moderata (10 gm di Hb: 38%vs 14%) che severa (8.5 gm di Hb: 9% vs2%), la quale comunque risultò gestibile con la sola riduzionedi R, visto che il protocollo negava l’uso di eritropoietina. I fallimenti virologici invece furono un po’ piùfrequenti con T8 che con T 12 (10% vs 5 %), e causati sia da ceppi virali selvaggi TVR sensibili, che damutanti a bassa resistenza. Nei pazienti con genotipo IL28B CC, i tassi di SVR erano assai elevati sia conregimi T8 che T12 (87% vs 90%), suggerendo l’utilità della genomica nella selezione dei pazienti HCV1candidabili a trattamenti TPR ultra-brevi. In questa direzione porta anche la associazione tra eRVR e ge-notipo IL28B, dove la eRVR, presente nel 57% dei pazienti in ADVANCE, prevaleva nei pazienti CC ri-spetto ai non CC(78% vs 57% e 45%) e si associava a elevati tassi di SVR con entrambi i regimi T12(89%) e T8 ( 83%), rispetto ai pazienti eRVR negativi i quali, nonostante il trattamento PR 48, mostra-

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vano tassi decisamente inferiori di SVR sia con T12 (54%) che con T8 (50%). ADVANCE dimostrò per-tanto che la capacità di TVR di incrementare i tassi di SVR in ogni genotipo IL28 B rispetto a PR, era laconseguenza di elevati tassi di RVR, mentre l’allele T di IL28B si associava a minori tassi di risposta neipazienti incapaci di eRVR (10). Un’altra informazione di ADVANCE da sfruttare nelle regioni multiet-niche, è il robusto guadagno di SVR offerto da TVR alla popolazione afro americana rispetto al trattamentoduale PR, il quale è penalizzato dalla bassa frequenza del genotipo CC in queste popolazioni (62% vs25%). In ogni gruppo in TPR, comunque, la SVR era attenuata nei pazienti con fibrosi avanzata, pur es-sendo i tassi di SVR sempre superiori a quelli prodotti dalla PR (F3,4 vs F0-2: 62% vs 78% in TPR ; 33%vs 47% in PR). La efficacia e sicurezza del trattamento TPR abbreviato a 24 settimane nei pazienti coneRVR, fu validato dallo studio di non inferiorità ILLUMINATE (11). Sulla falsariga della analisi post hocdi ADVANCE, che aveva suggerito un guadagno di SVR con coda PR di 36 settimane anche nei pazientieRVR (SVR = 97%), ILLUMINATE misurò i benefici clinici della RGT di TPR 12 in rapporto con unacoda PR12 vs PR36, fermo restando che i pazienti incapaci di eRVR ricevevano tutti una coda di PR36.Con i limiti imposti ancora una volta dal modesto arruolamento di pazienti cirrotici (11%), il tasso ITTdi SVR con TPR salì a 72%, come conseguenza di elevati tassi di RVR ed eRVR, mentre le code PR12 ePR36 apparivano equipotenti nei pazienti con robusta risposta virologica eRVR (SVR : 92% vs 88% ),rispetto al 64% di SVR nei pazienti incapaci di eRVR con coda PR36. Anche in questo studio il tasso diinterruzione della terapia fu maggiore (18%) nei pazienti TVR rispetto al 5% dei pazienti in PR. Nel sot-togruppo di pazienti eRVR con fibrosi a ponte o cirrosi globalmente considerati (F3/F4), i tassi di SVRfurono eccellenti e comparabili dopo coda di PR36 e di PR12 (88% vs 82%). Tuttavia, in una serie di 30pazienti con cirrosi (F4) con eRVR, i tassi di SVR furono 67% (12/18) dopo coda di PR12 e ben 92%(11/12) dopo coda di PR36, creando le basi per EMA di raccomandare la coda PR36 nei pazienti F4 in-dipendentemente da eRVR. Una sottoanalisi congiunta di ADVANCE ed ILLUMINATE confermò l’esi-stenza di un rapporto diretto tra cinetica di soppressione della viremia e tassi di SVR a TPR, che furonoinfatti 90% nei pazienti (6%) HCV-RNA negativi la prima settimana, 83% in quelli (22%) negativi laseconda settimana e 77% nei negativi (20%) la quarta settimana (12). I pazienti con precedente fallimentoa 12 settimane di PR furono l’oggetto dello studio REALIZE, che valutò efficacia e sicurezza di TVR se-condo lo schema TPR12 + PR36, in confronto con pazienti nei quali TPR12 era preceduta da 4 settimanedi lead-in con PR e seguita da una coda PR32 (13). Mentre i tassi di SVR nei TPR (65%) non apparveromodificati dalla lead in (17% nei controlli PR48), essi risultarono invece fortemente condizionati dalla ti-pologia della precedente risposta virologica a PR. I migliori tassi di SVR (86%) furono infatti riscontratinei pazienti con precedente recidiva epatitica, rispetto al 57% nei pazienti con precedente risposta parziale,cioè con > 2log10 di declino della viremia, e al 31% nei responsivi nulli, cioè con < 2 log 10 di declino diHCV RNA alla settimana 12 nel precedente trattamento con PR. Con l’introduzione della fase di lead-in furono osservati maggiori tassi di SVR nei pazienti con un declino della viremia basale > 1 log10 conPR rispetto a pazienti con un declino < 1 log10 (94% vs 62%). Questo suggerisce l’utilizzo della lead-inper selezionare i candidati ideali al ritrattamento con TPR, soprattutto nei cirrotici con precedente rispo-sta nulla a PR dove i tassi di SVR a TPR sono molto deludenti (14%). All’analisi multivariata, i fattoriche influenzano la SVR oltre ad eRVR e la pregressa risposta a PR, furono i livelli di fibrosi e i livelli li-velli basali di LDL (14). Lo studio EXTEND nei pazienti degli studi di Fase 2 e 3, ha confermato la per-sistenza della SVR nel 99% dei pazienti per un periodo di osservazione di 22 mesi (15).

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Considerazioni preliminari di costo-efficacia

Sulla base di modelli markoviani (16), la triplice terapia non è vantaggiosa nel trattamento iniziale dei pa-zienti con genotipo IL28B CC, mentre è preferibile solo nel caso TVR avesse un costo ridotto a 1,640 $la settimana (attuale 3,321$), e nei pazienti eRVR negativi, qualora guarisse più dell’80% dei pazienti (at-tuale 67%). Per quanto riguarda i pazienti con fibrosi avanzata e precedente fallimento terapeutico, oc-corre trattare con TVR 23 pazienti per prevenire 1 morte epatica in 5 anni, stima NTT consideratasoddisfacente per pazienti con un tasso annuale di morte epatica del 2.7% (17).

Gli effetti avversi

Rash e pruritoIl rash cutaneo associato a prurito ed eczema è una lieve/moderata complicanza sia di P che di R. Nelgruppo di 1346 pazienti degli studi di Fase 2 e 3 , il rash comparve nel 55% dei pazienti TPR vs 33% diquelli PR, esordendo nella metà dei casi entro le prime 4 settimane di cura. Il rash associato a TPR era cli-nicamente mite/moderato in oltre il 90% dei casi ed infatti causò interruzione di TVR solo nel 6% deicasi (18). In ADVANCE il rash era classificato come grado 1, mite, con lesioni localizzate, senza discon-tinuità dell’ epidermide o coinvolgimento delle mucose; grado 2, moderato, fino al 50% della superficiecorporea (SC) e/o alle mucose, ma senza ulcerazioni mucose; grado 3, severo, > 50% SC, oppure con ve-scicole, bolle, ulcerazioni mucose, discontinuità dell’ epidermide, lesioni a bersaglio o porpora palpabile,di rado in associazione con sindromi potenzialmente letali, come SJ,TEN o DRESS.

AnemiaLa aggiunta di TVR incrementa di 1 gr la perdita media di Hb causata da PR, che di solito ammonta a 3gr. Nelle prime 4 settimane di cura la velocità di anemizzazione è simile con triplice e duale, ma in seguitola prima determina ulteriore anemizzazione. Negli studi di Fase 3, l’ anemia < _10 gr Hb colpì un pazientesu tre (36%) in TPR, mentre in uno su sette (14%) la Hb scese a <_ 8,5 gr (19). Nei pazienti in PR, que-ste percentuali erano decisamente minori (17% e 5%). Rispetto a PR, la aggiunta di TVR determinavapiù frequente riduzione di R (21,6% vs 9,4%), necessita’ di emotrasfusioni(4,6% vs 1,6%) ed interruzionedel trattamento (1,9% vs 0,5%). Ciononostante, i tassi di SVR a TPR, i tassi di SVR non risultarono at-tenuati né dalla comparsa di anemia né dalla riduzione di R ( SVR: anemia si/no : 74%/73% ; riduzioneR si/no : 76%/72%). Addirittura, in una subanalisi congiunta di ADVANCE ed ILLUMINATE, i tassidi SVR erano maggiori nei pazienti con un calo di Hb superiore a 3 g che nei pazienti con minore calo diHb (76% vs 56%)(20)

RavLe mutazioni associate a TVR compaiono nei primi 15 giorni di monoterapia. La quotidiana replicazionedi 1012 virioni genera circa 10-4 errori per nucleotide, facendo si che ogni giorno almeno 8.7 x 107 virioniincorporino almeno una mutazione nucleotidica. Gli inibitori delle proteasi generano due distinti profilidi RAV: le sostituzioni R155 e D168 in associazione con i composti macrociclici e le sostituzioni A156,V36 e T54 più fortemente associate agli inibitori lineari, come TVR (21). I RAV divergono per livelli diresistenza, modificazioni adattive rispetto alla risposta immunologica del paziente e possibilità di essere “ar-chiviati” in comparti dell’organismo umano. Per la determinazione di RAV si utilizzano tecniche di “se-quenziamento di popolazione” con sensibilità limite del 25%, contro il 5% e 0.5% delle tecniche di

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sequenziazione clonale e “deep”. Nel PROVE 2 furono identificati solo bassi livelli di resistenza nel 10/22pazienti con breakthroughs e 35/42 pazienti con recidiva, mentre il fallimento a TVR era più probabilenei pazienti con risposta nulla a PR e RAV (22). Durante 29 mesi (range 7-49) di studio in 20 pazienti,la sequenziazione clonale dimostrò diverse velocità di scomparsa dei RAV a seconda del sottotipo HCV:dopo 10 mesi nel sottotipo 1a e dopo 0.8 mesi nel sottotipo 1b (23). Nell’arco di 4.2 anni, la sequenzia-zione “deep” riuscì a dimostrare presenza di RAV in 28/82 pazienti, in 11 dei quali i RAV però preesiste-vano già pre-trattamento ma al di sotto del cut-off di 0.5% (24). In 8 pazienti, fu dimostrato che lariesposizione a TVR non compromette sostanzialmente la risposta virologica (25).

Interazione con farmaciL’interazione TVR e farmaci è possibile poiché TVR è metabolizzato dai citocromi P450 3A4 e 3A5(CYP3A4/5) ed è un inibitore dello stesso citocromo P450. Le possibili interazioni sono:

a. di altri farmaci sulla farmacocinetica di TVR. Questo avviene con farmaci induttori di P450, comerifampicina, rifabutina, l’iperico (erba di San Giovanni), fenitoina, carbamazepina, fenobarbital edesametasone

b. tra inibitori competitivi o non competitivi dei CYP3A, che riducono il metabolismo di TVR, conconseguente rischio di sovradosaggio e tossicità. Questi includono ketoconazolo, itraconazolo e po-saconazolo. Il metoxalene e la cimetidina sono potenti inibitori non-competitivi. Pompelmo emacrolidi inibiscono CYP3A

c. con il metabolismo di altri xenobiotici, causa di sovradosaggio e tossicità di farmaci metabolizzatiper le stesse vie, come amiodarone, flecainide, propafenone, chinidina e bepridile possono causareallungamento dello tratto Q-T con rischio di torsione di punta. Lo stesso vale per l’inibizione deiderivati della segale cornuta (diidroergotamina, ergotamina). I livelli plasmatici di midazolam, sil-denafil, cisapride, ciclosporina e tracrolimus sono modificati da TVR. Uno studio di fase 1 in vo-lontari sani, in cui la co-somministrazione di TVR determinava un incremento di 4,6 volte dellaesposizione a dose normalizzata di ciclosporina e di oltre 70 volte per tacrolimus, indica chiara-mente che l’utilizzo della triplice richiede accurati monitoraggi dei livelli plasmatici dei farmaci an-tirigetto nel trattamento della epatite C ricorrente

d. TVR aumenta l’eliminazione di altri farmaci abbassando la concentrazione plasmatica/efficacia(etinilestradiolo) con riduzione dell’efficacia della contraccezione orale)

Gestione degli effetti avversi

Anemia

Il primo approccio terapeutico consiste nella riduzione della dose di R , senza attendere che Hb scendasotto 10 g o che il paziente diventi sintomatico. La dose va scalata a tappe di 200mg e se Hb non si sta-bilizza, occorre ridurre ulteriormente R e successivamente ridurre P. Se la riduzione della dose di R nonha successo, TVR va interrotto (mai ridotto!) per prevenire RAV e va considerato l’impiego di EPO. Emo-trasfusioni quando clinicamente necessarie.

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Rash

Se severo (grado 3), il trattamento TVR va interrotto. Utilizzare lozioni idratanti ed evitare sostanze ca-paci di disidratare la cute mentre occorre aumentare l’apporto alimentare di fluidi, limitare esposizione alsole ed utilizzare unguenti topici a base di steroidi. La sera, prima di coricarsi, antistaminici per prevenireferite da grattamento.

Disturbi ano-rettali / diarreaPossono essere alleviati da impiego topico di steroidi ed anestetici. Utili antistaminici orali prima di cori-carsi per limitare ferite da prurito. La diarrea è trattabile con fibre sintetiche “bulking” e/o loperamide.

RAV

L’unico trattamento possibile è la interruzione di TVR secondo le regole di sospensione anticipata. L’ade-renza al protocollo previene la comparsa di RAV ed è quindi un prerequisito indispensabile al successo te-rapeutico. Per facilitare l’aderenza, il trattamento potrebbe essere iniziato alle ore 6 o 7 della mattina, edincardinare così le dosi successive di TVR ad orari di pasti più consoni.

Interazioni tra farmaci

Per valutare in rischio di interazioni tra farmaci, occorre consultare il servizio online sulle interazioniwww.hep-druginteractions.org prima di prescrivere TVR ed esplorare trattamenti alternativi con medici-nali non metabolizzati dai CYP3As.

Raccomandazioni AISF (2012)

TVR deve essere sempre e solo somministrato in triplice con PR, secondo i consolidati protocolli FDA /EMEA. Valgono le seguenti raccomandazioni :

1. TPR non è indicata nei pazienti con precedenti SAE che avevano determinato prematura sospensionedi PR, nei cirrotici decompensati, trapiantati d’organo, HIV sieropositivi ed al di fuori degli attuali pro-tocolli di studi clinici come “accesso espanso” o “uso compassionevole” .

2. Nei pazienti mai trattati, TPR è indicata in via prioritaria solo nei pazienti con fibrosi avanzata (F 3,4)e in quei pazienti con fibrosi moderata (F 2) che hanno predittori di risposta sfavorevole a PR ( IL28 BCT/ TT ). Il regime T12PR24 (24 settimane) è sufficiente nei pazienti eRVR con F < 3 , mentre T12 PR48 (48 set-timane) e’ necessaria negli e RVR con F>3 ed in tutti i pazienti eRVR negativi.

3. TPR e’ lo standard di cura dei pazienti con precedente fallimento di PR .T12PR24 e’consigliata negli eRVR con precedente recidiva o risposta parziale, mentre T12PR48 e’ lo standard di cura

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nei responsivi nulli ed in tutti i pazienti con F3,4.

4. Regole di RGT nel paziente mai trattato: eRVR = HCV RNA negativo in settimana 4 e12. Paziente deveinterrompere TVR se HCV RNA positivo in settimana 4 e rimane > 1000 UI in settimana 12 ; invece, sedeclina a <_ 1000 UI in settimana 12 il paziente prosegue a PR 48.

5. Regole di RGT nel paziente con precedente fallimento, solo se recidivo con F<3 oppure se responsivoparziale: la eRVR equivale a HCV RNA negativo in settimana 4 e12. La interruzione di TPR è necessa-ria quando HCVRNA positivo in settimana 4 rimane > 1000 UI in settimana 12. Nel paziente con de-clino di HCV RNA <_1000 UI in settimana 12, il trattamento prosegue con PR 48.

6. Nella pratica clinica non è indicata la ricerca dei RAV prima dell’inizio del trattamento TPR.

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Rischio mutanti HCV in corso di TVR

7. Hezode C, Forestier N, Dusheiko G, Ferenci P, Pol S, Goeser T, Bronowicki JP, Bourliere M, Gharakhanian S, BengtssonL, McNair L, George S, Kieffer T, Kwong A, Kauffman RS, Alam J, Pawlotsky JM, Zeuzem S. Telaprevir and peginterferonwith or without ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med 2009;360:1839-50.

Studio di Fase 2b che dimostra la indispensabilità di R nel trattamento con P e TVR8. McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ, Terrault NA, Jacobson IM, Afdhal NH, Heathcote EJ, Zeuzem S, Reesink HW, GargJ, Bsharat M, George S, Kauffman RS, Adda N, Di Bisceglie AM. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection. NEngl J Med 2010;362:1292-303.

Studio di Fase 2 di efficacia e sicurezza di TPR nel ritrattamento

9. I.M. Jacobson, J.G. McHutchison, G. Dusheiko, A.M. Di Bisceglie, K.R. Reddy, N.H. Bzowej et al. Telaprevir for Previ-ously Untreated Chronic Hepatitis C Virus Infection. NEJM 2011:364:2405-16.

Studio di Fase 3 (Advance) di validazione della RGT basata sulla RVR estesa da settimana 4 a 12.

33


10. Jacobson IM, Catlett I, Marcellin P, Bzowej N, Muir AJ, Adda N, Bengtsson L. Telaprevir substantially improved SVR ratesaccross all IL28B genotypes in the advance trial. J Hepatol 2011;54:S543.

TPR incrementa SVR in ogni genotipo IL28B

11. Sherman K, Flamm S, Afdhal NH, nelson D, Sulkowski M, Everson GT, Fried M. Telaprevir in combination with pegin-terferon alfa 2a and ribavirin for 24 or 48 weeks in treatment naive genotype 1 HCV patients who achieved an extended rapidviral response : final results of phase III ILLUMINATE study. Hepatology 2010;52:106A.

Studio di non inferiorità: nei soggetti eRVR a TPR12 è sufficiente la coda PR di 24 settimane

12. Sherman KE, Everson GT, Jacobson IM, Di Bisceglie AM, Nelson DR, Bengtsson L, Adda N, Kauffman RS, Wright CI,and ZeuzemS. Early clearance of HCV RNA in HCV genotype 1 treatment-naïve patients treated with Telaprevir Peginter-feron and ribavirina: pooled analysis of the Phase III trials ADVANCE and ILLUMINATE. 18th Conference on Retrovirusesand Opportunistic Infections (CROI), Boston 2011 Poster #957

I tassi di SVR riflettono la velocità di clearance di HCV-RNA nelle prime 4 settimane di risposta.

13. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N EnglJ Med. 2011;364:2417-28.

Confermata efficacia e sicurezza del ritrattamento, la lead-in con PR non incrementa i tassi di SVR

14. Thomas Berg, Pietro Andreone, Stanislas Pol, Stuart K. Roberts, Zobair M. Younossi, Moises Diago, et al. Predictors of vi-rologic response with telaprevir-based combination treatment in HCV genotype 1-infected patients with prior peginter-feron/ribavirin treatment failure: post-hoc analysis of the phase III REALIZE study. Hepatology 2011;54:375A-376A

Nel ritrattamento, i predittori di SVR sono: rapidità di risposta, precedente pattern di risposta a PR, grado di fibrosi epatica e livellidi LDL.

15. Sherman KE, Sulkowski MS, Zoulim F, Alberti A, Wei LJ, Sullivan J, et al. Follow-up of SVR durability and viral resist-ance in patients with chronic hepatitis c treated with telaprevir-based regimens: Interim analysis of the extend study. Hepatol-ogy 2011;54:385A-386A

Il 99% dei pazienti mantiene una SVR a TPR per almeno 22 mesi

16. Gellad ZF, Naggie S, Reed SD, Clark PJ, et al.The cost-effectiveness of a telaprevir-inclusive regimen as initial therapy forgenotype 1 Hepatitis c infection in individuals with the cc Il-28b polymorphism. Hepatology 2011;54:417A-418A.

TPR non è conveniente come trattamento iniziale nei genotipi IL28B CC

17 Rowe I, Armstrong M, Houlihan D. Prioritising treatment experienced patients with hepatitis C infection for treatmentwith telaprevir: A number needed to treat approach. Hepatology in press

TPR è conveniente nei pazienti con fibrosi avanzata e precedenti fallimenti con PR.

18. Cacoub P, Bourlière M, Lübbe J, Dupin N, Buggisch P, Dusheiko G, et al. Dermatological side effects of hepatitis C andits treatment: Patient management in the era of direct-acting antivirals. Journal of Hepatology in press.

Revisione critica degli eventi avversi cutanei a TPR

19. Sulkowski M, Reddy KR, Afdhal NH, Di Bisceglie AM, Zeuzem S, Pockros PJ. Anemia has no effect on efficacy outcomesin treatment-naive patients who received telaprevir-based regimen in ADVANCE and ILLUMINATE phase 3 studies. J He-patol 2011;54:S195.

34

Settimana Paziente mai trattato Paziente con precedente fallimento terapeutico

4 HCV-RNA >1000UI ! Stop TVR

_

4 & 8 _ HCV-RNA >1000 UI ! Stop TVR

12 Declino < 2log UI HCV-RNA ! Stop TPR

HCV-RNA > 1000 UI ! Stop TPR

> 24 HCV-RNA(+) ! Stop PR

HCV-RNA(+) ! Stop PR


L’anemia non compromette i tassi di SVR a TPR

20. Poordad F, Sulkowski M, Reddy R, Di Bisceglie AM, Zeuzem S, et al. Anemia Had No Effect on Efficacy Outcomes inTreatment-NaïVE Patients Who Received Telaprevir-Based Regimen in the Advance and Illuminate Phase 3 Studies. Gastro-enterology 2011;140 suppl.1:S898-S899

I pazienti con >3gr di riduzione di Hb hanno maggiori tassi di SVR a TPR dei pazienti con minor calo di Hb.

21. Halfon P & Locarnini S. Hepatitis C virus resistance to protease inhibitors. Journal of Hepatology 2011;55:192-206.

Revisione critica dei RAV a TVR e loro implicazione clinica

22. S. De Meyer, I. Dierynck, A. Ghys, M. Beumont, B. Daems, B. Van Baelen, et al. Characterisation of HCV variants innon-SVR patients in the Realize study suggests that telaprevir exhibits a consistent resistance profile irrespective of a lead-in.Journal of Hepatology 2011;54 Suppl. 1:S475

Nei pazienti con risposta nulla a PR, la presenza di RAV predice fallimento a TPR

23. J.C. Sullivan, S. De Meyer, D.J. Bartels, I. Dierynck, E. Zhang, J. Spanks, et al. Evolution of treatment-emergent resist-ant variants in telaprevir phase 3 clinical trials. Journal of Hepatology 2011;54 Suppl. 1:S4.

La sequenziazione di popolazione dimostra più rapida scomparsa dei RAV nel sottotipo 1b rispetto a 1° (<1 mese vs 10 mesi).

24. Susser S, Schelhorn S, Perner S, Grigorian N, Lengauer T, Zeuzem S. Long-term follow-up analysis of the hepatitis C virusns3 protease in patients treated with Telaprevir or boceprevir – a comparison between clonal and deep sequencing. Hepato-logy 2011;54:1347A-1348A

La sequenziazione “deep” dimostra RAV presenti a livelli < 0.5% per almeno 4 anni dopo esposizione a TVR.

25. Sarrazin C, Reesink H, Zeuzem S, Weegink CJ, Luo D, et al. Retreatment with telaprevir/peg-ifn/rbv after A short expo-sure to telaprevir in phase i studies: Interim results from a phase iiib rollover Trial (c219). Hepatology 2011;54:377A-378A.

Possibile che la riesposizione a TVR non comprometta la risposta virologica.

Tabella 1: Regole d’interruzione anticipata del trattamento

35


Figura 1: Algoritmi terapeutici con Telaprevir nei pazienti mai trattati in precedenza (A), RGT (B)

Figura 2: Algoritmi terapeutici con Telaprevir nei pazienti con precedente fallimento terapeutico

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MANAGEMENT OF THE ADVERSE EFFECT OF TRIPLE THERAPYGiovanni B. Gaeta

Seconda Università di Napoli

L’aggiunta di telaprevir o boceprevir alla terapia standard con Peg-IFN + ribavirina ne migliora notevol-mente l’efficacia ma incrementa la incidenza di eventi avversi (AEs) in corso di trattamento. La gestionedegli AEs ha lo scopo di migliorare la compliance ed in ultima analisi l’efficacia del trattamento. Al mo-mento, la gestione degli AEs deriva dai dati dei trial di fase II/III, con i limiti che questo comporta in ter-mini di tipologia di pazienti e di rigido protocollo terapeutico.

L’incidenza di anemia in corso di triplice terapia con telaprevir o boceprevir ed i provvedimenti intrapresiper il suo controllo sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Il rischio di anemia aumenta di circa il 20% con entrambi i farmaci; il 50% dei pazienti realizza una con-centrazione di emoglobina <10 g/dL, tuttavia è rara la necessità di interruzione del trattamento. L’eri-tropoietina (EPO) è stata utilizzata nel 40% dei pazienti trattati con boceprevir mentre non era consentitanei trial con telaprevir. In una analisi post-hoc (con i limiti che questa implica) la somministrazione di EPOaumentava le probabilità di risposta sostenuta solo se avveniva nelle prime 8 settimane. Nella stessa ana-lisi, la riduzione del dosaggio di ribavirina non sembrava influenzare la risposta se avveniva dopo la nega-tivizzazione di HCV-RNA. Nello studio di coorte francese CUPIC EPO è stata utilizzata con entrambii farmaci entro i primi 90 giorni di terapia in circa il 40% dei casi ed il 4-17% dei pazienti è stato sotto-posto a trasfusione.

Reazioni cutanee

Sono gli eventi avversi più frequenti in corso di terapia con telaprevir (55% dei casi vs 33% dei pazientiriceventi terapia standard). Il rash è stato classificato grave ed ha richiesto l’interruzione del trattamentonel 4.8% dei casi (vs 0.4% nel gruppo trattato con terapia standard).

La Tabella 2 riassume i criteri di classificazione della gravità del rash.

37


Tabella 2

Il grado 3 impone la sospensione del trattamento. Negli altri casi era consentito l’impiego di steroidi peruso topico (non per via generale) e di antiistaminici per via generale. L’insorgenza di rash richiede unastretta sorveglianza del paziente, il consulto con un dermatologo in caso di rash moderato (Grado 2) e lasospensione del telaprevir in caso di progressione verso il grado 3 ed anche di Peg-IFN/Ribavirina in casodi mancato miglioramento dopo 7 giorni. Forme temibili sono la sindrome di Stevens-Jonhson e la DRESS(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), osservate in 4 per mille casi trattati, richie-denti la sospensione di ogni trattamento e l’ospedalizzazione immediata.

Altri AEs

Disturbi ano-rettali compaiono nei pazienti trattati con telaprevir con frequenza 5 volte maggiore rispettoai casi riceventi terapia standard. Consistono in bruciore, dolore, tenesmo, sindrome emorroidaria. Sonomolto fastidiosi per il paziente e possono essere trattati con steroidi/anestetici locali.

La disgeusia (sapore metallico-terroso) è descritta in corso di trattamento con boceprevir. Non esiste untrattamento per questo disturbo. Neutropenia non grave è frequente con boceprevir.

BIBLIOGRAFIA

1: Hézode C. Boceprevir and telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C: safety management in clinical practice. LiverInt. 2012; 32 Suppl 1:32-8.

2: Cacoub P, Bourlière M, Lübbe J, Dupin N, Buggisch P, Dusheiko G, Hézode C, Picard O, Pujol R, Segaert S, Thio B, Rou-jeau JC. Dermatological side effects of hepatitis C and its treatment: Patient management in the era of direct-acting antivi-rals. J Hepatol. 2012; 56:455-63.

Sono esaurienti revisioni dei dati sugli eventi avversi in corso triplice terapia. Contengono una estesa bibliografia.

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THE USE OF TRIPLE THERAPY IN SPECIALPOPULATIONS (HIV, OLT)

Massimo Puoti SC Malattie Infettive. AO Ospedale Niguarda Ca’ Granda. Milano.

TRIPLICE TERAPIA NEI SOGGETTI CON INFEZIONE DA HIVRazionaleCirrosi scompensata ed epatocarcinoma sono le cause principali di morte nei pazienti con infezione da HIVin Europa meridionale. L’infezione da HCV rappresenta l’eziologia più frequente di epatopatia nei pazienticon infezione da HIV. E’ stato dimostrato che la risposta virologica sostenuta alla terapia anti HCV riducela mortalità generale e specifica per epatopatia nei soggetti con confezione da HIV ed HCV. Nei soggetticon confezione da HCV genotipo 1 le percentuali di risposta sostenuta nei vari studi pubblicati oscillanotra il 14 ed il 36% . I principali predittori di risposta sono l’assenza di fibrosi avanzata, un genotipo IL28 b favorevole ed unbasso livello di viremia. Molto rilevante anche il ruolo predittivo di risposta della Risposta Virologica Ra-pida ovvero della negativizzazione della viremia HCV dopo 4 settimane di terapia. Per questo motivo neisoggetti con RVR le linee guida propongono un trattamento di 48 settimane contro le 72 previste nei pa-zienti senza RVR.Interazioni farmacologicheIn accordo con le principali linee guida sull’infezione da HIV la terapia antiretrovirale è indicata al disotto dei 500 CD4. Pertanto la maggior parte dei soggetti con confezione HIV-HCV assume farmaci an-tiretrovirali. E’ stato dimostrato come l’interruzione della terapia antiretrovirale sia associata a un incre-mento della morbilità e mortalità nei soggetti con infezione da HIV. Conseguentemente lo studio delleinterazioni farmacologiche tra farmaci anti retro virali e farmaci anti HCV rappresenta la premessa a qual-siasi studio sul trattamento dell’infezione da HCV con farmaci antivirali ad azione diretta. Per quanto riguarda il Telaprevir sono state studiate le interazioni farmacologiche con: i principali inibi-tori della proteasi, il ritonavir un inibitore delle proteasi che viene impiegato come “booster” in combi-nazione con altri inibitori della proteasi per stabilizzarne i livelli plasmatici, un inibitore delle integrasi (ilRaltegravir) ed il Tenofovir . Sono in corso studi per valutare le interazioni con inibitori non nucleosidicidella trascrittasi inversa come Rilpivirina ed etravirina. Per quanto riguarda il Boceprevir sono stati pre-sentati i risultati preliminari degli studi su le interazioni con Ritonavir, Tenofovir ed Efavirenz. E’ stato inol-tre recentemente concluso uno studio che ha valutato le interazioni tra Boceprevir e tre inibitori delleproteasi di HIV. I risultati di questo studio verranno presentati in un prossimo congresso, ma sono statianticipati in una “dear doctor letter “ edita da Merck in data 6 febbraio 2012. I risultati hanno dimostratoimportanti interazioni tra questi farmaci tali da ridurre l’esposizione e quindi l’efficacia anti HIV di Ata-zanavir, Darunavir e Lopinavir usati in combinazione con ritonavir con il rischio di perdita di efficacia dellaterapia antiretrovirale. Inoltre lo stesso studio ha dimostrato che l’esposizione a Boceprevir è significati-vamente ridotta con il rischio di inefficacia e di comparsa di resistenza se cosommnistrato con Darunavire Lopinavir combinati con Ritonavir alle dosi usuali. Questa riduzione non si osserva con la contempo-ranea somministrazione di Atazanavir in combinazione con Ritonavir. La “dear doctor letter” conclude chel’uso di Boceprevir è controindicato in pazienti con infezione da HIV ed infezione cronica da HCV. Tu-tavia da un punto di vista teorico almeno uno schema di ART ( Tenofovir + Emtricitabina o Lamivudina+ Raltegravir) non dovrebbe comportare il rischio di interazioni clinicamente significative con Bocepre-vir .

39

Tutavia da un punto di vista teorico almeno uno s

U

CLASSE AntiretroviralI TELAPREVIR

NRTI AZT, ddI, d4T Evitare la co-somministrazione

ABC Possibile interazione con UDP- glicuronil trasferasi non studiata. Somministrare con cautela

LAM, FTC Non vi sono dati ma non sono anticipabili interazioni

,TDF Può essere co-somministrato

PI LPV/R , DRV/R, FPV/R,

Evitare la co-somministrazione. In corso la valutazione di schemi con dosi modificate di Darunavir

ATZ/R Può essere cosomministrato

NNRTI EFV Può essere cosomministrato alla dose di 1125 mg tid

NVP: No data Non vi sono dati: evitare la cosomministrazione

RPV ETV Dati in elaborazione; provvisoriamente evitare la cosomminidstrazione

II RAL Può essere cosomministrato


Una sintesi delle correnti raccomandazioni sull’impiego di farmaci antiretrovirali in pazienti candidati aterapia con Telaprevir è riportata in tabella 1.

Tabella 1. Sintesi delle principali raccomandazioni sulla co-somministrazione di Boceprevir e Telaprevirin pazienti in terapia antiretrovirale. ( NRTI: Nucleos(t)ides Reverse Trascriptase Inhibitors; PI ProteaseInhibitors; NNRTI Non Nucleos(t)ides Reverse Trascriptase Inhibitors; II: Integrase Inhibitors).

Dati da studi controllatiNon esistono ancora dati sulla risposta sostenuta alla triplice terapia anti HCV in soggetti con infezioneda HIV. Sono in corso 2 studi pilota controllati verso standard of care rispettivamente con Telaprevir e Bo-

40


ceprevir i cui risultati sono costantemente aggiornati nei congressi internazionali. La schedula di impiegodi Telaprevir e Boceprevir in questi studi è la schedula senza durata della terapia guidata dalla risposta (12s PR TPV + 36s PR ;4s PR + 44 s PR BOC) La schedula d’impiego per il Telaprevir è illustrata in fi-gura 1.I dati preliminari di entrambi gli studi hanno dimostrato percentuali di negativizzazione di HCVRNA neiprimi 6 mesi di terapia sovrapponibili a quelle osservate nei pazienti senza infezione da HIV negli studiregistrativi.

Impiego ClinicoTelaprevir può probabilmente essere impiegato anche al di fuori di studi clinici per il trattamento antiHCV di soggetti con infezione da HIV in casi selezionati e da centri con grande esperienza nella gestionedi entrambe le infezioni. In mancanza di dati definitivi dagli studi in corso è per il momento auspicabileun uso fuori da studi clinici limitato ai casi più urgenti sulla base dell’istologia e della risposta al tratta-mento precedente. Nei soggetti con Fibrosi F3 o F4 naives, recidivanti o partial responders a terapie pre-cedenti. Nei soggetti naives con fibrosi F3 ma con genotipo IL28b favorevole ed RVR può essere tentatala terapia standard per 48 settimane prima di passare alla triplice terapia in caso di recidiva o breakthrough.Nei null responders la terapia potrebbe essere limitata ai soggetti che presentano un decremento di 1 logdi HCVRNA dopo 4 settimane di terapia. Nei recidivanti senza fibrosi avanzata l’indicazione al tratta-mento può essere valutata in singoli casi.

TRIPLICE TERAPIA NEI SOGGETTI TRAPIANTATI

La Cirrosi da HCV è la causa principale di trapianto di fegato in Italia. L’infezione da HCV recidiva nel100% dei soggetti trapiantati se l’infezione non viene eradicata prima del trapianto.

Interazioni farmacologiche con i farmaci immunosoppressiviIl Telaprevir ed il Boceprevir come inibitore e substrato di CYP3A ed in base alla capacità di saturare edinibire la PgP intestinale sono potenzialmente in grado di determinare un incremento dell’esposizioneagli inibitori della calcineurina (Ciclosporina Tacrolimus.) e agli inibitori di m-Tor ( Sirolimus ed Eve-rolimus). Analoghe interazioni sono state studiate con gli inibitori della proteasi attivi su HIV e corren-temente questi farmaci vengono usati in dosi ridotte in pazienti con infezione da HIV trapiantati di fegatoe di rene con frequenti verifiche ed adattamenti della posologia basati sul monitoraggio terapeutico dei far-maci antivirali ed immunosoppressivi. Vi sono dei dati pubblicati sull’interazione tra Telaprevir ed inibitori della Calcineurina studiata in 10+10volontari sani. In questi soggetti la cosomministrazione di Telaprevir ha determinato un incremento dellaAUC di ciclosporina di 4.6 volte e del Tacrolimus di circa 70 volte. Questi dati suggeriscono che la co-so-ministrrazione con Telaprevir può portare a eventi avversi gravi e potenzialmente mortali in aprticolarein coinfetti con compromissione della funzione epatica. Analoghi risultati preliminari sono stati presen-tati sull’interazione tra Boceprevir ed inibitosi della calxineurina in volontari sani: il boceprevir è in gradodi incrementare di 2.7 volte l’esposzione a Ciclosporina e di 17 volte l’eposizione al tacrolimus.

41

Dati Clinici PreliminariE’ in corso uno studio registrativo sull’efficacia e la tollerabilità dell’impiego di Telaprevir in combinazionecon Interferone Peghilato e rIbavirina in pazienti trapiantati di fegato con recidiva di infezione da HCV.Sono inoltre stati arruolati pazienti trapiantati di fegato negli studi ATU e CUPIC che sono stati iniziatiin Francia nel corso del 2011. Infine in un recente congresso internazionale sono stati presentati i dati pre-miniari di un o studio pilota spontaneo sul trattamento anti HCV della recidiva di epatite C di genotipo1 in 7 soggetti trapiantati di fegato. Alla fine delle prime 4 settimane di terapia quattro su 7 hanno pre-sentato negativizzazione della viremia HCV mentre due soggetti hanno presentato una negativizzazionedella viremia a 33 e 34 giorni. Un solo paziente non h negativizzato la viremia. Gli eventi avversi sonostati rilevanti: un paziente è deceduto per sepsi polmonite ed ARDS mentre si sono registrati disidratazioni,insufficienza renale sepsi a partenza da infezione delle vie urinarie. Quattro pazienti su 7 hanno avuto bi-sogno di trasfusioni per proseguire il trattamento. Lo studio è ancora in corso.


42

Telaprevir: Schedula di trattamento in HIV+ HCV+ G1

•! 750 mg (due compresse da 375-mg) ogni 8h. con il cibo (pasto grasso standard di 21 g)

•! Nei pazienti in terapia con Efavirenz: 1125 (tre compresse da 375-mg) ogni 8 h con il cibo (pasto grasso standard di 21 g)

Tempo Criterio Stopping Rule 4 o 12 settimane HCV RNA > 1000 IU/mL Sospendere i 3 farmaci 24 settimane HCVRNA dosabile Sopendere PR Qualsiasi Sospensione PR per qualsiasi ragione Sospendere TVR

TVR + PR

48 0 24 12 4

PR

eRVR: HCVRNA non dosabile a 4 e 12 settimane: utile per la gestione degli eventi avversi ed il counselling, non per stabilire la durata della terapia

!

!

!

!

!

!

!

!

!

!

!

!

Nei pazienti in terapia con Efavirenz: 1125 (tre compresse da 375-mg) ogni 8 h con il

g) 750 mg (due compresse da 375-mg) ogni 8h. con il cibo (pasto grasso standard di 21 •

!

!


750 mg (due compresse da 375-mg) ogni 8h. con il cibo (pasto grasso standard di 21

!

!



!

!



!

!



!

!



!

!

cibo (pasto grasso standard di 21 g) Nei pazienti in terapia con Efavirenz: 1125 (tre compresse da 375-mg) ogni 8 h con il •

!

!

cibo (pasto grasso standard di 21 g) Nei pazienti in terapia con Efavirenz: 1125 (tre compresse da 375-mg) ogni 8 h con il

TVR + PR

!

!

cibo (pasto grasso standard di 21 g) Nei pazienti in terapia con Efavirenz: 1125 (tre compresse da 375-mg) ogni 8 h con il

!

!


PR

!

!


!

!


!

!

4

opmTe

0

avversi ed il counselling, non per stabilire la durata della terapia VR: HCVeRRVR: HCVRNA

!

!

avversi ed il counselling, non per stabilire la durata della terapia non dosabi VRNA A non dosabile a 4 e 12 settimane: utile per la gestione degli eventi

!

!

12

Criterio

avversi ed il counselling, non per stabilire la durata della terapia non dosabile a 4 e 12 settimane: utile per la gestione degli eventi

!

!

24


!

!

avversi ed il counselling, non per stabilire la durata della terapia

Stopping Rule

non dosabile a 4 e 12 settimane: utile per la gestione degli eventi

!

!

48

Stopping Rule


!

!

settimane

osettimane

Qualsiasi24

12 o4 pmTe

!

!

HCVRNAsettimane HCV RNA

Sospensione

!

!

dosabile

Criterio > 1000 IU/mL

qualsiasi PR per SospensioneHCVRNAV RNA A > 1000 IU/mL

!

!

> 1000 IU/mL

ragione

!

!

PR

Stopping Rulefarmaci

TVRSospendereSopendere

3 iSospendere

!

!

PR

Stopping Rulefarmaci

TVR

Boceprevir . Schedula di trattamento in HIV+ HCV+ G1

•! 800 mg (4 capsule da 200 mg) ogni 8 ore dopo il pasto o con uno snack leggero

Wks 48 0 28 12 4 8 36 24

Tempo Criterio Stopping Rule 12 settimane HCV RNA ! 100 IU/mL Sospendere i 3 farmaci 24 settimane HCVRNA presente Sospendere I 3 farmaci Qualsiasi Sospensione di PR per qualsiasi motivo Sospendere BOC

Early response: HCVRNA non dosabile a 8 e 24 settimane utile per la gestione degli eventi avversi ed il counselling, non per stabilire la durata della terapia

PR BOC + PR

!

!

!

!

!

!

snack leggero 800 mg (4 capsule da 200 mg) ogni 8 ore dopo il pasto o con uno •!

snack leggero 800 mg (4 capsule da 200 mg) ogni 8 ore dopo il pasto o con uno !

800 mg (4 capsule da 200 mg) ogni 8 ore dopo il pasto o con uno !




40

Early response: HCVRNA

PR

!

8

Early response: HCVRNA

!

12Wks

24

d bil A

BOC + PR

!

28

non dosabile a 8 e 24 settimane utile per la

BOC + PR

!

36


!

48


!

durata della terapia

o

gestione degli eventi avversi ed il counselling, non per stabilire la Early response: HCVRNA

pmTe

!

durata della terapia gestione degli eventi avversi ed il counselling, non per stabilire la Early response: HCVRNA

!

gestione degli eventi avversi ed il counselling, non per stabilire la

Criterio

non dosabile A non dosabile a 8 e 24 settimane utile per la

!

gestione degli eventi avversi ed il counselling, non per stabilire la non dosabile a 8 e 24 settimane utile per la

!

gestione degli eventi avversi ed il counselling, non per stabilire la

Stopping Rule


!

gestione degli eventi avversi ed il counselling, non per stabilire la non dosabile a 8 e 24 settimane utile per la

!

Qualsiasi

24 settimane 12 settimane

!

Sospensione di PR per qualsiasi motivo

HCVRNAHCV RNA

!


presente 100 IU/mL

RNAA presente!HCV RNA

!


Sospendere I 3 farmaciSospendere i 3 farmaci

!

Sospendere BOC

Sospendere I 3 farmaciSospendere i 3 farmaci

!

Sospendere i 3 farmaciSospendere I 3 farmaci

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GLI INIBITORI DELLE PROTEASI NEL TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CON EPATITE CRONICA C DA GENOTIPO 1:

UN APROCCIO FARMACO-ECONOMICOCalogero Cammà

Sezione di Gastroenterologia, Di.Bi.M.I.S., Università di Palermo.

La terapia standard per il trattamento dei pazienti naive con epatite cronica da HCV genotipo 1(interferone peghilato (PEG-IFN) alfa e ribavirina per 48 settimane ottiene un tasso di risposta virologicasostenuta (SVR) in circa il 45% dei pazienti trattati, senza differenze di efficacia tra i 2 tipi di PEG-IFNutilizzabili (alfa-2a e alfa-2b).

Sulla base di solide evidenze le ultime linee guida europee raccomandano un trattamento di 24settimane in pazienti con bassa viremia basale (400.000 UI/ml) e con risposta virologica rapida (RVR)definita come negativizzazione dello HCV-RNA alla 4° settimana di terapia.

La possibilità di un’ ulteriore ottimizzazione della terapia deve oggi essere rivalutata tenendo in con-siderazione il ruolo del polimorfismo della IL28B come forte predittore genetico di risposta all’interferone.

Il futuro scenario terapeutico sarà caratterizzato dalla possibilità di utilizzare gli inibitori delle pro-teasi di prima generazione (telaprevir e boceprevir).

Trial multicentrici di fase 3 hanno documentato tassi di SVR intorno al 65-70% con entrambi gliinibitori delle proteasi, evidenziando la possibilità di ottenere questi benefici con un trattamento (“RE-SPONSE GUIDED THERAPY=RGT) di 24 settimana in circa il 50% dei pazienti trattati. Questi studisono trial esplicativi con disegni complessi che non hanno tenuto in considerazione la notevole potenzia-lità clinico-decisionale relativa alla valutazione della RVR e del polimorfismo della IL28B. L’incrementodel 20% della SVR ottenuta da questi nuovi farmaci rispetto all’attuale standard di trattamento è rag-giunto con:

1. Un significativo incremento dei costi derivanti dalla terapia e dalla gestione dei suoi effetti collaterali.2. Un aumento significativo degli eventi avversi severi (con particolare riferimento ad anemia, disgeusia e

rash cutaneo) che determinano una interruzione della terapia in circa il 15% dei casi. 3. Comparsa di mutanti virali resistenti in circa il 15% dei pazienti il cui significato clinico, nel caso di

ritrattamento con farmaci della stessa classe, resta ancora da valutare.4. Potenziale riduzione della compliance e dell’aderenza alla terapia in funzione degli effetti collaterali e

del notevole numero di compresse da dovere assumere giornalmente

Pertanto l’impatto di questa nuova classe di farmaci nella pratica clinica quotidiana deve essere at-tentamente valutato anche in termini farmaco-economici. A tale proposito appare opportuna una valuta-zione di costo/efficacia mediante strumenti quali lo “INCREMENTAL COST-EFFECTIVENESSRATIO=ICER. Sono state effettuate differenti simulazioni di trattamento da applicare su una ipoteticacoorte di pazienti naive con infezione da genotipo 1. Gli scenari ipotizzati prevedono il trattamento se-condo i seguenti schemi terapeutici: BOCEPREVIR RGT; TELAPREVIR RGT; ALGORITMO DE-CISIONALE BASATO SU IL28B; ALGORITMO DECISIONALE BASATO SULLA RVR .



Sulla base di queste analisi è possibili concludere che gli schemi di trattamento con il migliore rap-porto costo/efficacia sono risultati gli algoritmi basati sulla valutazione del polimorfismo della IL28B e dellaRVR. Da tali algoritmi si ricava chiaramente come circa 1/3 dei pazienti (pazienti con RVR o con IL28BCC) possano essere ancora trattati con la terapia standard con una probabilità di SVR di circa 80%. Il trat-tamento con gli inibitori delle proteasi di prima generazione deve invece essere riservato ai pazienti conun profilo di risposta difficile (pazienti che non ottengono una RVR o pazienti con IL28B non CC).

Alla luce dei profili di costo/rischio/beneficio emersi da queste analisi riteniamo che una strategiadi valutazione della RVR dopo duplice terapia (algoritmo basato sulla RVR) sia di fondamentale impor-tanza. La strategia di lead-in che prevede un trattamento in duplice terapia per 4 settimane in tutti i pa-zienti prima di iniziare l’inibitore della proteasi ha infatti potenziali vantaggi rispetto ad un trattamentoin triplice terapia in tutti i pazienti in quanto: 1) Consente di identificare i pazienti con RVR che possonoessere trattati con la duplice terapia; 2) Consente notevoli vantaggi farmaco-economici; 3) Consente di ve-rificare la responsività all’interferone, minimizzando il rischio di comparsa delle resistenze; 4) Consentedi saggiare la tollerabilità alla duplice terapia prima di introdurre l’inibitore della proteasi.

Riteniamo di fondamentale importanza sottolineare che, sebbene gli algoritmi proposti pos-sano essere un utile strumento decisionale, la scelta terapeutica da proporre al singolo paziente deve es-sere attentamente concordata con il paziente stesso, tenendo in considerazione la complessitàclinico-biologica del singolo individuo ed i molteplici fattori che possono interferire con la risposta allaterapia. La scelta terapeutica concordata tra medico e paziente deve quindi essere mirata al miglior trat-tamento possibile in quel paziente senza che nessuna analisi farmaco-economica possa influenzare il va-lore clinico ed etico di tale decisione.

Un altro problema estremamente rilevante è quello relativo ai pazienti nonresponder (NR) ad unpregresso ciclo di terapia standard. Tale gruppo di pazienti è largamente in crescita da un punto di vistaepidemiologico , rappresentando inoltre la coorte di pazienti a maggiore rischio di sviluppare cirrosi epa-tica e le sue complicanze. Una recente meta-analisi ha chiaramente documentato come il ritrattamento deipazienti NR con duplice terapia produca tassi di SVR di circa il 15% nei pazienti con infezione da geno-tipo 1. Inoltre recenti studi hanno anche documentato come in tali pazienti la terapia di mantenimentocon interferone non prevenga la progressione di malattia. Pertanto in questi pazienti un ruolo molto im-portante avrà la terapia con inibitori delle proteasi.

Uno studio già pubblicato con il telaprevir (PROVE 3) nel quale pazienti genotipo 1 genericamentedefiniti nonresponder (cioè non differenziati come partial responder o null responder) ad un precedentetrattamento con peghilato e ribavirina, sono stati trattati per 48 settimane con terapia standard associatoper le prime 12 settimane a telaprevir. La SVR è stata ottenuta in circa il 40% dei casi.

Tali dati sono stati replicati nello studio REALIZE, suddividendo i pazienti NR, in partial re-sponder (riduzione di HCV-RNA >1Log a 4 settimane e >2Log a 12 settimane, ma mai negativo), ed innull responder (riduzione HCV<1Log a 4 e 12 settimane), mostrando tassi di SVR del 55% e del 30%rispettivamente, con regimi terapeutici di 48 settimane, di cui 12 con telaprevir, con o senza 4 settimaneiniziali di lead-in con duplice terapia.

Per quel che riguarda il boceprevir invece, i dati derivanti dallo studio RESPOND-2, sono quellirelativi al ritrattamento dei pazienti partial responder con tassi di SVR di circa 50% con un regime tera-peutico di 48 settimane con iniziale lead-in seguito da boceprevir somministrato per 36-48 settimane.

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Da tali dati è pertanto razionale dedurre come il ritrattamento dei NR, dati i non elevati tassidi SVR, non vada esteso a tutti i pazienti ma probabilmente solo a quelli con fibrosi epatica significa-tiva (>= F2), aspettando, negli altri casi, regimi terapeutici più efficaci. Infatti i NR a triplice terapia, perla elevata probabilità di comparsa di varianti virali resistenti, potrebbero anche avere compromesso, in fu-turo, il ritrattamento con farmaci antivirali diretti più efficaci ma appartenenti alla stessa classe terapeu-tica.

Alla luce di dati disponibili la strategia migliore potrebbe essere quella di testare tutti i pazienti non-responder con 4 settimane di lead-in di duplice terapia individuando pazienti con riduzione dell’HC-VRNA <1Log, come pazienti a bassa probablilità di risposta con alto rischio di resistenze , rispetto apazienti con riduzione dell’HCVRNA >1Log, caratterizzati da una elevata probablilità di risposta conbasso rischio di resistenze.

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FUTURE ANTI-HCV REGIMENS: BEYOND THE CURRENT GENERATION OF TRIPLE THERAPYWITH PROTEASE INHIBITORS

Antonio CraxìProfessore Ordinario di Gastroenterologia

Direttore UO Gastroenterologia & Epatologia,Università di Palermo

Background

Although the addition of telaprevir or boceprevir to peginterferon/ribavirin for the treatment ofgenotype 1 HCV infection is a major step forward in improving outcomes with anti-HCV therapy, thereis still a considerable risk of treatment failure and drug resistance in the presence of only 1 direct-actingantiviral agent among patients who are poorly responsive to peginterferon. Therefore, future treatment par-adigms are focused in 2 primary directions: 1) the addition of 2 direct-acting agents to peginterferon/rib-avirin, referred to as quadruple therapy as a potential approach to increase the barrier to drug resistance;and 2) the use of additional direct-acting antiviral agents, including drugs with a high barrier to resistance,to replace peginterferon or both peginterferon and ribavirin as the backbone agents in triple or quadru-ple regimens with the goal of developing all-oral, interferon-sparing regimens.

These strategies represent an exciting area of research with a wide array of different approaches cur-rently under investigation. There is particular enthusiasm for the second paradigm because most patientsand physicians are keen to avoid interferon injections. A critical question regarding the first approach ofadding 2 direct-acting antiviral agents to peginterferon/ribavirin for quadruple therapy stems from the factthat the use of a triple-therapy regimen in the treatment-naive population achieves a cure in almost 80%of patients. With such a high success rate, it is clear that quadruple therapy is not needed by all patients,and the challenge will be to identify parameters that can help determine if only 1 direct-acting agent isneeded or if 2 direct-acting agents are needed in addition to peginterferon and ribavirin. One hypothesisis that a lead-in phase with peginterferon/ribavirin may be helpful when choosing between triple andquadruple therapy regimens. This approach needs to be tested, and other known and unknown responsepredictors need to be carefully characterized. Current data with quadruple therapy are very convincing,but the challenge will be to determine who requires quadruple therapy and who retains a substantial like-lihood of response to triple therapy.

One approach could be the same strategy that investigators took with genotype 2/3 infection. Pa-tients with genotype 2/3 infection were not initially treated with boceprevir- or telaprevir-based tripletherapy, only those with genotype 1 infection. A similar strategy could be taken in the development ofquadruple therapy by studying the regimens in more difficult-to-treat populations first where triple ther-apy performs poorly, for example, previous null responders, black patients, and so on. Those subgroupscould represent a niche for quadruple therapy regimens, and the question of who really needs triple vsquadruple therapy can be addressed at a later time.

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There will be several challenges in the future regarding the determination of which treatment strat-egy is optimal for particular patient subgroups. For example, there may be a difference between patientsinfected with genotype 1a and 1b HCV, at least in the setting of protease inhibitor–based therapy. Geno-type 1b infection has a higher genetic barrier to protease inhibitor resistance compared with genotype 1ainfection, which may lead to differential efficacy of protease inhibitor–based interferon-sparing regimensbetween genotype 1a and 1b. Another issue will relate to whether a patient is intolerant of, or has con-traindications to, interferon; for such a patient, a 40% to 50% likelihood of SVR with an interferon-spar-ing regimen may be viewed very favorably. However, for a patient who can tolerate interferon, certainlya 40% to 50% likelihood of SVR would be unacceptable; for those patients, the strategy of using a tripleor quadruple therapy regimen that includes a peginterferon/ribavirin backbone likely would be preferable.

For the next 3 to 4 years, the only option for patients who do not respond well to peginterferonand ribavirin will be to improve the antiviral efficacy of these 2 drugs combined with boceprevir or telapre-vir. High doses of peginterferon have been shown to be able to restore a strong response to peginterferonin an IL28B genotype-dependent manner in a substantial proportion of patients who do not respond topeginterferon and ribavirin.[1] High-dose peginterferon could now be tested in combination with ribavirinand a protease inhibitor in this population. The addition of a second direct-acting agent to peginterferon,ribavirin, and a protease inhibitor could raise the barrier to resistance of the direct-acting agents and allowmore patients with a modest response to peginterferon and ribavirin to achieve an SVR. However, the sec-ond DAA must be chosen carefully to ensure that the barrier to resistance is truly higher than that of theprotease inhibitor-based regimen. The use of several direct-acting agents without peginterferon and/orribavirin is another option. Key questions will include the number of drugs that should be used together,how they should be combined to achieve a high barrier to resistance, and their ability to trigger a sustainedsecond slope of viral decline that will eventually lead to viral eradication, especially in patients in whoma triple combination of peginterferon, ribavirin, and a protease inhibitor failed to eradicate HCV. Math-ematical modeling suggests that at least 3 drugs should be used,[2] but the final number will depend ontheir mechanisms of action and the likelihood that HCV variants bearing substitutions in different regionsof the genome conferring resistance to the different classes of drugs are present in the same strain.

Future Protease Inhibitors

There are several first-generation protease inhibitors that are currently in clinical developmentand may prove to be viable components of future regimens; those in phase II and III development includeABT-450, ACH-1625, BI 201335, BMS-791325, ciluprevir, danoprevir, narlaprevir, TMC435, and va-niprevir. However, studies with these agents have indicated that cross-resistance occurs among essentiallyall first-generation protease inhibitors.[3-8] In particular, R155K was frequently associated with virologicbreakthrough in patients receiving ritonavir-boosted danoprevir plus peginterferon/ribavirin[4] and inthose treated with vaniprevir plus peginterferon/ribavirin.[5] The emergence of common resistant variantsamong first generation protease inhibitors used in combination with peginterferon/ribavirin highlights theneed for a second class of direct-acting antiviral agents in these regimens, particularly for previous null re-sponders who have demonstrated poor interferon responsiveness and will thus need an additional activeagent to increase the barrier to resistance. In addition, because genotype 1a infection has a lower genetic

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barrier to protease inhibitor resistance relative to genotype 1b infection, there may be a greater need fora second direct-acting antiviral agent in genotype 1a infection.

Second-generation protease inhibitors in early stages of development appear to have higher barri-ers to resistance than first-generation compounds and to lack cross resistance with first generation proteaseinhibitors. For example, MK-5172 exhibited comparable inhibitory activity against R155K and D168Yvariants relative to wild-type virus in vitro[9] and demonstrated potent antiviral activity in a 7-daymonotherapy study involving patients with genotype 1 and 3 HCV infection.[10] A phase II trial inves-tigating MK-5172 plus peginterferon/ribavirin in treatment-naive patients is currently enrolling.[11]Other second-generation protease inhibitors in early development include ACH-2684, GNS-227, andITMN-10082. In vitro testing of ACH-2684 demonstrated pan genotypic and has displayed activityagainst the most common NS3 protease resistant mutants.[12] The in vitro resistance profile of GNS-227differed from that of first generation protease inhibitors in that it exhibited high antiviral activity againstV36M, A156S, and V170A variants and only moderate reductions in efficacy against T54A, A156T, andD168V variants.[13] In vitro testing of ITMN-10082 demonstrated pan genotypic activity as well as po-tent antiviral efficacy against wild-type and R155K viruses.[14] Second-generation protease inhibitors ex-hibit pan-genotypic activity and can be administered once or twice daily, which can increase compliance.

Nucleos(t)ide Polymerase Inhibitors

Another key target for direct-acting antiviral agents is the HCV NS5B RNA-dependent RNApolymerase. There are 2 drug classes that target this enzyme: 1) nucleos(t)ide inhibitors that mimic thenatural substrate and bind to the active site and 2) nonnucleos(t)ide inhibitors that bind to allosteric sites.

Nucleos(t)ide inhibitors are generally active across HCV genotypes and subtypes as a result of thehigh level of conservation of the NS5B catalytic site. The antiviral activity of these agents is typically lowerthan that of protease inhibitors.[15] However, a key advantage of the nucleos(t)ide inhibitors is that theyexhibit a high barrier to resistance. The S282T substitution in the NS5B polymerase has been demon-strated to confer a moderate reduction in the inhibitory activity of the nucleoside analogue mericitabine(RG7128) in vitro, but it has not been detected in vivo among patients treated with mericitabine-basedtherapy, .[16-17] including monotherapy.[17] The lack of in vivo selection of S282T likely reflects the largereduction in replicative capacity associated with this substitution.[18-20] Similar data reflecting a high bar-rier to resistance have been reported for the nucleotide inhibitor PSI-7977: no cases of virologic break-through occurred among treatment-naive patients receiving PSI-7977 plus peginterferon/ribavirin therapythrough treatment Week 12 for genotype 1 infection[21] and through posttreatment Week 12 for geno-type 2/3 infection (also no cases of relapse occurred in the latter population)[22] in a phase IIb study.

Based on these promising findings, there is considerable interest in combination regimens thatpair nucleos(t)ide inhibitors with other direct-acting antiviral agents. An in vitro study examining thecombination of 2 complementary nucleotide inhibitors, PSI-7977 and PSI-938, demonstrated high an-tiviral activity of this combination against both wild-type and S282T replicons.[23] Consistent with thepreclinical findings, a 14-day proof-of-concept study combining these agents in treatment-naive patientswith genotype 1 HCV infection demonstrated potent antiviral activity with no cases of virologic break-

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through.[24] Studies pairing PSI-7977 with other classes of direct-acting antiviral agents include a plannedtrial to investigate the combination of PSI-7977 plus the protease inhibitor TMC435 with or without rib-avirin, for the treatment of previous peginterferon/ribavirin null responders and a currently recruitingstudy that combines PSI-7977 with the NS5A inhibitor, BMS-790052, with or without ribavirin in treat-ment-naive patients.[25]

Another cross-class combination recently investigated is mericitabine plus the protease inhibitordanoprevir. In the dose-escalation INFORM-1 trial, 88 patients with genotype 1 HCV infection were ran-domized to receive either placebo or 1 of 7 dual-therapy regimens combining mericitabine (500 mg or1000 mg twice daily) plus danoprevir (100 mg or 200 mg every 8 hours or 600 mg or 900 mg every 12hours) for 13 days.[26] Treatment-naive patients receiving the highest combination doses experienced amedian HCV RNA reduction of 5.1 log10 IU/mL from baseline to Day 14. The median HCV RNA re-duction for previous null responders in the highest dose group was 4.9 log10 IU/mL.

Taken together, these findings suggest that nucleos(t)ide inhibitors are likely to play a key role infuture HCV treatment regimens.

Nonnucleos(t)ide Polymerase Inhibitors

Nonnucleos(t)ide inhibitors of the HCV NS5B RNA-dependent RNA polymerase bind to one ofthe 4 as yet identified allosteric sites and induce conformational changes in the enzyme that reduce cat-alytic activity. The antiviral activity of agents within this class is typically low to intermediate and is geno-type and subtype dependent.[27] Unlike nucleos(t)ide polymerase inhibitors, nonnucleos(t)ide inhibitorshave a low barrier to resistance. As a result, this class is unlikely to be combined with peginterferon/rib-avirin in triple-therapy regimens, but may be useful in peginterferon/ribavirin–based quadruple therapyregimens or in all-oral regimens.

Filibuvir is a nonnucleoside polymerase inhibitor currently in phase II development that binds tothe thumb 2 domain of the polymerase. Preliminary data from a randomized phase IIa study investigat-ing 4 weeks of filibuvir plus peginterferon/ribavirin followed by peginterferon/ribavirin alone for 44 weeksin treatment-naive patients with genotype 1 HCV infection demonstrated that substitutions at positionM423 represent the dominant in vivo pathway for resistance to filibuvir.[27] All 6 patients who did notachieve a complete early virologic response following filibuvir-based therapy and had adequate viral lev-els for genotypic analysis developed on-treatment mutations at M423.

The nonnucleoside polymerase inhibitor tegobuvir targets the palm 2 domain of the polymeraseand is also under investigation in phase II studies. In vitro studies have identified substitutions at positionsC316, C445, Y448, and Y452 that confer tegobuvir resistance.[28] However, investigators examiningtegobuvir in combination with peginterferon/ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 HCVinfection identified Y448H as the primary emergent resistance mutation in patients with viral reboundor relapse.[29] At relapse, 63% of patients with genotype 1a infection (n = 8) and 57% of patients withgenotype 1b infection (n = 7) had Y448H. Among patients with poor response or viral rebound, 91% ofthose with genotype 1a infection (n = 11) and 33% of those with genotype 1b infection (n = 6) hadY448H. Results from a randomized study comparing the combination of tegobuvir plus the NS3 protease

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inhibitor GS-9256 vs tegobuvir plus GS-9256 and ribavirin vs tegobuvir plus GS-9256 and peginter-feron/ribavirin for 4 weeks followed by 44 weeks of peginterferon/ribavirin therapy in treatment-naive pa-tients with genotype 1 HCV infection demonstrated a low level of viral suppression at Week 4 withtegobuvir plus GS-9256 alone: only 7% of patients treated with this dual-therapy regimen achieved HCVRNA = 25 IU/mL vs 100% of patients treated with tegobuvir, GS-9256, and peginterferon/ribavirin.[30]In addition, the majority of patients treated with tegobuvir plus GS-9256 alone (13/15) developed treat-ment-emergent resistance mutations vs none of the patients treated with tegobuvir, GS-9256, and pegin-terferon/ribavirin. In the arm that received tegobuvir, GS-9256, and ribavirin alone, the number of patientswith resistance was only 2/13. Among the patients with drug resistance in the tegobuvir plus GS-9256alone arm, 2 had single mutations in the NS3 protease and 11 had double mutations in the NS3 protease(at positions 168 and/or 155) and the NS5B polymerase (at positions 445 and/or 448). In a recent reportwith longer follow-up of the peginterferon/ribavirin portion of the study, the investigators showed that100% of patients in either the tegobuvir, GS-9256, and ribavirin arm or the tegobuvir, GS-9256, andpeginterferon/ribavirin arm achieved a complete early virologic response relative to 80% of patients whoreceived tegobuvir and GS-9256 alone during the first 4 weeks of therapy.[31] In addition, 100% of pa-tients who received tegobuvir, GS-9256, and ribavirin during the first 4 weeks of therapy maintainedHCV RNA < 25 IU/mL at treatment Week 24 vs 67% of patients treated with tegobuvir and GS-9256alone.

These data highlight the importance of active backbone components, particularly in a regimen thatcombines direct-acting antiviral agents with relatively low barriers to resistance.

NS5A Inhibitors

Although the exact function of the NS5A protein is not known, a study of BMS-790052, a com-pound identified as an NS5A inhibitor, demonstrated potent antiviral activity across all major HCV geno-types in vitro and against genotype 1b HCV in vivo, indicating that NS5A activity is essential for HCVreplication.[32] Despite a high level of antiviral activity, BMS-790052 has a low barrier to resistance. Invitro studies of genotype 1 HCV identified amino acid substitutions at positions M28, Q30, L31, and Y93as conferring resistance to BMS-790052. In a randomized phase IIa trial, virologic breakthrough occurredin 6/11 previous null responders to peginterferon/ribavirin who were infected with genotype 1 HCV andwere treated with BMS-790052 in combination with the NS3 protease inhibitor BMS-650032.[33,34]All 6 patients with virologic breakthrough exhibited resistance to both targeted agents; variants in theNS5A protein included Q30E/R, L31M/V, and Y93C/N. These variants do not cause cross resistance toother classes of targeted HCV inhibitors. By contrast, no cases of virologic breakthrough occurred amongpatients in this trial who were treated with BMS-790052 and BMS-650032 plus peginterferon/ribavirin,highlighting the importance of a backbone regimen with this combination of direct-acting antiviral agents.The quadruple therapy regimen yielded an impressive 100% SVR rate 12 weeks posttreatment (primaryendpoint) vs 36% with dual targeted therapy. These results with quadruple therapy in a difficult to treatpopulation are very promising.

Although the barrier to resistance of NS5A inhibitors is lower than nucleos(t)ide polymerase in-hibitors and the cyclophilin inhibitors that will be discussed in the next section of this module, the im-

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pressive efficacy data with this class has certainly generated much interest. Although the mechanism of ac-tion of NS5A inhibitors is unclear, a recent study showed that these agents cause subcellular redistribu-tion of NS5A protein from the endoplasmic reticulum to lipid droplets, perturbing the function of newreplication complexes.[35]

Cyclophilin Inhibitors

Cyclophilin inhibitors are a unique class of antiviral agents that target a host protein required forHCV replication. These agents are cyclosporine A analogues that inhibit the peptidyl-prolyl cis-trans iso-merase activity of cyclophilins; however, they lack the immunomodulatory activity of cyclosporine A. Be-cause they target a host protein, cyclophilin inhibitors have a high barrier to resistance and pan-genotypicactivity, thus making them good candidates for the backbone component of anti-HCV regimens. In vitrostudies have shown that mutations capable of conferring low level resistance to cyclophilin inhibitors pre-dominantly occur within NS5A, particularly D320E; however, selection of resistance required long ex-posure durations of approximately 20 weeks relative to protease or polymerase inhibitors that generallyselect for in vitro resistance within 2 weeks.[36-37] In a 4-week treatment study, D320E was detected bypopulation and clonal sequencing in 3 out of 18 patients receiving monotherapy with the cyclophilin in-hibitor alisporivir at a 1000-mg dose; however, the presence of this variant was not associated with viro-logic breakthrough in this short-term study, and phenotypic analysis of NS5A D320E derived from patientisolates demonstrated only a slight = 2-fold reduction in viral susceptibility.[38] The results of a random-ized phase IIb study evaluating the addition of alisporivir to peginterferon/ribavirin demonstrated a sig-nificantly higher SVR rate with 48 weeks of tripletherapy relative to peginterferon/ribavirin alone: 76%vs 55%, respectively (P = .008).[39] The rate of virologic breakthrough was 4.7% across all alisporivir armsvs 5.5% of patients in the peginterferon/ribavirin control arm; however, 7 of 10 breakthrough cases oc-curring among patients receiving alisporivir were preceded by a dose reduction in at least 1 drug. Whenthe analysis was restricted to patients receiving the full dose of alisporivir at the time of virologic break-through, the rate was 2.8%.

Conclusions

As the development of new regimens for the treatment of chronic HCV infection moves forward,it is important to consider that future combination regimens should incorporate the best in class acrossdifferent groups of targeted therapies and should not be restricted to groups of agents all developed by thesame manufacturer. Achieving the highest level of antiviral potency with a high barrier to resistance is theultimate goal.

In the future, the use of direct-acting antiviral combination therapy with agents that do not ex-hibit cross resistance and regimens that include = 1 drug with a high barrier to resistance is expected tosubstantially reduce the expansion of resistance-associated variants. It remains to be determined if thesecombination regimens will still require peginterferon and/or ribavirin or if interferon- and/or ribavirin-

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free regimens will be effective. The particular components of such regimens must be chosen carefullybased on demonstrated efficacy in clinical trials as some combinations of direct-acting antiviral agents donot result in an increased barrier to resistance relative to either agent alone, underscoring the importanceof a backbone component with a high barrier to resistance. Important questions regarding interferon-freeregimens include how many and which drugs will be required to achieve the necessary high barrier to re-sistance and complete eradication of the virus. Mathematical modeling studies indicate that a minimumof 3 agents may be required.

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