HEPATOCELLULAR CARCINOMA

HEPATOCELLULAR CARCINOMA

1.1 Definisi: tumor ganas hati primer yang berasal dari hepatosit1.2 EpidemiologiKeganasan ini menduduki tempat ketiga pembawa kematian akibat kanker. Hepar sendiri merupakan tempat yang lazim bagi metastasis kanker yang berasal dari gastrointestinal, terutama dari daerah kolorektal. Insidensi HCC tinggi di asia dan afrika, dimana terdapat prevalensi tinggi terhadap HBV dan HCV.Biasanya tumor ditemukan pada skrining rutin atau karena sudah menimbulkan gejala akibat ukuran dan lokasi massa. Tumor dapat berbentuk single atau difus.1.3 Etiologi Sirosis hati: Sebagian besar HCC muncul dari sirosis yang merupakan stadium akhir dari inflamasi kronis hati yang diinduksi baik oleh hepatitis kronis viral, penyakit hati alkoholik, steatohepatitis non-alkoholik, hemokromatosis, ataupun gangguan metabolik. Inflamasi kronis yang meliputi kerusakan, regenerasi maupun proliferasi sel memberi tempat bagi mutasi maupun ketidakstabilan gen, yang dapat memunculkan HCC HBV: Ditemukannya DNA HBV pada genom hepatosit sel host baik yang terinfeksi maupun yang ganas menunjukkan kemungkinan HBV menginduksi transformasi ganas melalui insersi DNA virus tersebut ke dalam atau di dekat proto-onkogen atau gen supresor tumor. HCV: Virus RNA beralur tunggal. Infeksi kronis HCV juga merupakan faktor risiko utama dalam terjadinya HCC. anti- HCV dapat terdeteksi pada hingga 90% penderita HCC. Inflamasi kronis akibat infeksi HCV meningkatkan risiko HCC dengan pemicuan fibrogenesis hati yang pada akhirnya berujung sirosis, melalui pengaktifan TGF-, di samping adanya kemungkinan induksi transformasi ganas pada hepatosit sendiri oleh mutasi pada gen yang tidak stabil dalam kondisi inflamasi kronis tersebut. Konsumsi alkohol berlebihan: Risiko HCC meningkat secara bermakna pada pengonsumsi alkohol yang melebihi 80gr perharinya selama 10 tahun/lebih. Efek terbentuknya malignansi akan lebih besar apabila peminum alkohol adalah seorang yang terinfeksi HBV atau HCV. Mekanisme induksi diperkirakan melibatkan stres oksidatif, metilasi DNA, menurunnya imunitas serta kerentanan genetik. Aflatoksin: merupakan hepatokarsinogen yang poten dan metabolit fungus (mikotoksin) yang diproduksi oleh Aspergillus flavus dan A. parasiticus. Fungi tumbuh subur pada beberapa produk makanan dari kelompok padi-padian dan kacang-kacangan di bawah kondisi lembab di daerah tropis dan subtropis. Ada empat senyawa aflatoksin: B1, B2, G1 dan G2, yang terlazim dan paling toksik adalah B1, toksisitasnya menyebabkan nekrosis hati dan proliferasi duktus biliaris. Faktor-faktor lain:

a. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)b. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH)c. DM tipe 2 dan Obesitas

Ini diperantarai oleh inflamasi, proliferasi sel, inhibisi apoptosis, dan mutasi gen-gen supresor tumor

d. Perokok

Asap tembakau mengandung sedikitnya 55 bahan karsinogen, beberapa di antaranya memiliki hepatokarsinogenitas

e. Konsumsi kontrasepsi hormonal: estrogen diyakini memiliki efek proliferatif pada hepatosit terutama bila dikonsumsi lama (>5 tahun) STADIUM PENYAKIT

WHO (TNM)

Child-Turchotte-Pugh

BCLC baik untuk menentukan terapi dan prognosis pada pasien berdasarkan sistem staging mereka. UICC

OKUDA

1.4 Patofisiologi Proses khas dari sirosis hati (inflamasi, nekrosis, fibrosis, dan regenerasi sel hati yang kontinu) merupakan proses dari pembentukan hepatoma walaupun pada pasien hepatoma, kelainan sirosis tidak selalu ada. Contoh HBV, merupakan DNA virus yang memproduksi HBV-X protein, suatu RNA yang memegang peran dalam perkembangan HCC yang tidak dapat bergabung dengan DNA sel hati. RNA akan berkembang dan mereplikasi diri di sitoplasma dari sel hati dan menyebabkan suatu perkembangan keganasan yang nantinya akan menghambat apoptosis dan meningkatkan proliferasi sel hati. Gen yang mengalami mutasi adalah gen p53, PIKCA, dan -Catenin.

Pada proses sirosis terjadi pembentukan nodul nodul di hepar, baik nodul diplastik dari sel besar maupun yang sel kecil. Pada nodul displastik yang terbentuk dari sel sel kecil dapat meningkatkan proses pembentukan hepatoma sementara yang besar tidak. Sel sel kecil ini disebut sebagai stem cel dari hati.

Stem cell hati meregenerasi sel hati yang rusak tetapi juga berkembang sendirimenjadi nodul nodul ganas sebagai respons dari adanya penyakit yang kronik yang disebabkan oleh infeksi virus. Nodul nodul inilah yang pada perkembangan lebih lanjut akan menjadi hepatoma.1.5 Manifestasi Klinis

Hepatoma fase subklinis (Early stage)Pasien yang tanpa gejala dan tanda fisik hepatoma yang jelas, biasanya ditemukan melalui pemeriksaan AFP dan teknik pencitraan. Mayoritas penderita tinggal di negara berkembang, karena itu biasanya pasien datang sudah dalam keadaan bergejala/stadium sudah lanjut Hepatoma fase klinis

Hepatoma fase klinis tergolong hepatoma stadium sedang dan lanjut:

1. Nyeri abdomen kanan atas: stadium sedang dan lanjut; kembung dan tak nyamanatau nyeri samar di abdomen kanan atas. Nyeri umumnya bersifat tumpul ataumenusuk secara intermiten atau kontinu, sebagianmerasa area hati terbebat kencang, disebabkan tumor tumbuh dengan cepat hingga menambah regangan pada kapsulhati. Jika nyeri abdomen bertambah hebat harus pikirkanruptur hepatoma.2. Massa abdomen atas: hepatoma lobuskanan dapat menyebabkan batas atashati bergeser ke atas, pemeriksaan fisikmenemukanhepatomegalidibawaharkus kostaeberbenjol benjol; hepatomasegmeninferiorlobuskananseringdapat langsung teraba massa di bawaharkus kostae kanan; hepatoma lobus kiritampil sebagai massa di bawah prosesusxifoideus atau massa di bawah arkus kostae kiri.

3. Perut kembung: timbul karena massatumor sangat besar, asites (jika causa perburukan sirosis) dan gangguan fungsi hati.

4. Anoreksia: tumor mendesak saluran gastrointestinal, perut tidak bisa menerima makanan dalam jumlah banyak (early satiety) karena terasa begah.

5. Letih, berat badan turun: dapat disebabkanmetabolit dari tumor ganas danberkurangnya masukan makanan6. Demam: timbul karena nekrosis tumor,disertai infeksi dan metabolit tumor, jika tanpa bukti infeksi disebut demam kanker,umumnya tidak disertai menggigil.TAHAP LANJUT

7. Ikterus: tampil sebagai kuningnya skleradan kulit, umumnya karena gangguan fungsi hati, biasanya sudah stadium lanjut,juga dapat karena sumbatan kanker di saluran empedu atau tumor mendesak saluranempedu hingga timbul ikterusobstruktif.

8. Asites: tanda stadiumlanjut.Secara klinis ditemukan perut membuncit, seringdisertai udem kedua tungkai.

9. Lainnya: selain itu terdapat kecenderungan perdarahan, diare, nyeri bahu belakangkanan, udem kedua tungkai bawah, kulitgatal dan lainnya, Manifestasi sirosis hati seperti splenomegali, palmar eritema,lingua hepatik, spider nevi, venadilatasi dinding abdomen dll. Pada stadium akhirhepatoma sering timbul metastasis paru, tulang, dan banyak organ lain1.6 Memahami dan Menjelaskan Diagnosis Pemeriksaan FisikUmumnya ditemukan pembesaran hepar yang berbenjol, keras dan kadang nyeri tekan. Karena Ca ini kebanyakan berhubungan dengan sirosis maka sering pada penderita ini didapatkan pula tanda sirosis misal caput medusae, spider nevi, splenomegali, eritema palmaris dan ginekomasti.

Auskultasi diatas benjolan kadang menemukan suara bising aliran darah (bruit) karena hipervaskularisasi tumor, peningkatan aliran darah ke porta, obstruksi parsial pada aliran darah. Bruit akan terdengar di daerah hepar tapi tidak di daerah lain yang jauh dari hepar. Gejala ini menunjukan fase tumor sudah lanjut.

Nyeri perut, kehilangan berat badan serta massa pada perut merupakan tanda yang paling sering ditemukan. Pada lebih dari separuh pasien anak, tanda awal adalah tumor abdomen. Adanya nyeri mendadak, hemoperitoneum dan/atau syok tanpa adanya riwayat trauma mengindikasikan ruptur tumor. 3-5% pasien datang dengan tanda-tanda peritonitis oleh karena tumor ruptur secara spontan.

Laboratorium Tes fungsi hepar berupa peningkatan bilirubin serum, alkali fosfatase dan gamma glutamyltranspeptidase. Rata-rata pasien datang dengan anemia. Jika terdapat nekrosis tumor dan demam, leukosit akan mengalami peningkatan.

Thrombocytopenia: A platelet count below 100,000/mL is highly suggestive of significant portal hypertension/splenomegaly.

Hyponatremia umumnya ditemuka pada pasien sirosis dan asites; marker penyakit hati lanjut. Peningkatan serum kreatinin: adanya penyakita ginjal intrinsik atau hepatorenal

Prolonged PT/INR reflects significant impairment of hepatic function that may preclude resection.

Elevated liver enzymes (AST/ALT): adanya hepatitis, pengonsumsian alkohol,dll

Increased bilirubin level usually indicates advanced liver disease.

Hypoglycemia may represent end-stage liver disease (no glycogen stores).

AFP

AFP levels may be assessed by a blood test. AFP is a tumor marker that is elevated in 6070% of patients with hepatocellular carcinoma. Normally, levels of AFP are below 10 ng/ml. A steadily rising AFP is almost diagnostic of hepatocellular carcinoma (continued with imaging studies). The specificity of AFP is very high when the levels are above 400 ng/ml. It may be advisable to check AFP every 34 months to screen high-risk cirrhotic patients (hepatitis C, hepatitis B, and hemochromatosis) for hepatocellular carcinoma.AFP merupakan protein yang diproduksi hepar. Protein ini dulunya berperan penting dalam pengaturan tekanan koloid osmotik janin dan sebagai pengikat estrogen. Protein ini normal ada pada fetus namun menghilang beberapa minggu setelah lahir. Pasien dengan hepatoseluler karsinoma berukuran kecil biasanya hanya mengalami sedikit ataupun tidak ada peningkatan kadar AFP. Peningkatan kadar AFP diduga karena sel-sel hati mengalami diferensiasi menyerupai sel hati pada janinPeningkatan kadar lebih 400 ng/ml ditemukan pada tumor yang besar atau tumor yang pesat pertumbuhannya, kadar lebih dari 3000 ng/ml hampir selalu dapat memastikan diagnosis tumor ini. Pengukuran kadar AFP digunakan dalam memonitor rekurensi tumor sebab kadarnya seharusnya menurun setelah reseksi tumor. Studi terakhir juga menunjukkan adanya korelasi antara peningkatan kadar AFP, stadium tumor dan prognosis.Pada orang dewasa, kadar AFP yang tinggi (> 500 ng/ml) juga dapat ditemukan pada keadaan: Ca testis dan ovarium, Ca yang metastasis pada hepar, wanita hamil terutama dengan janin yang memiliki kelainan defek saluran neural.

USGHati yang normal tampak warna keabu-abuan dan tekstur merata. Bila ada kanker akan terlihat jelas berupa benjolan berwarna kehitaman, atau berwarna putih campur kehitaman dan jumlahnya bervariasi pada tiap pasien, benjolan dapat terdeteksi dengan diameter 2-3 cm Untuk meminimalkan kesalahan hasil pemeriksaan AFP, pasien sirosis hati dianjurkan pemeriksaan USG setiap tiga bulan.

Nodul kecil cenderung bersifat homogen dan hipoekoik, sedangkan nodul besar biasanya heterogen. Ultrasonografi memberikan sensitivitas sebesar 45% dan spesifisitas 98%. CT- Scan dan AngiografiCT-Scan untuk mendeteksi ukuran, jumlah tumor, lokasi dan sifat kanker hati dengan tepat. CT-scan dan angiografi dapat mendeteksi tumor hati yang berdiameter 2 cm. Dengan angiografi, akan dapat lebih memberi kepastian diagnostik oleh karena adanya hipervaskularisasi tumor yang tampak pada angiografi. Dengan media kontras disuntikkan ke dalam arteria hepatika, zat kontras dapat masuk ke dalam nodul tumor hati. Dengan melakukan arteriografi yang dilanjutkan dengan CT-scan, ketepatan diagnostik tumor akan menjadi lebih tinggi.

MRISensitivitas untuk diagnosis HCC dilaporkan hanya sebesar 53% saja. Hal ini disebabkan karena lesi-lesi yang tidak terdeteksi tersebut kebanyakan mempunyai diameter kecil yaitu rata-rata 1,3 cm. BiopsiBiopsi dilakukan jika diagnosis masih meragukan. Indikasi: Lesi 2 cm, sirosis, characteristic imaging studies, and peningkatan AFP bisa tidak perlu dilakukan biopsy.

1.7 Penatalaksanaan

Pilihan terapi ditetapkan berdasarkan atas ada tidaknya sirosis, jumlah dan ukuran tumor, serta derajat pemburukan hepar, kesesuaian untuk dilakukan transplan. Untuk menilai status klinis, sistem skor Child-pugh menunjukkan estimasi yang akurat mengenai kondisi pasien. HCC relatif tidak responsif terhadap kemoterapi sistemik dan radioterapi. Terapi pada kanker hati meliputi: Bedah: treatment of choice pasien nonsirosis dengan ukuran tumor