Gyulladásos bélbetegségek patogenezise, diagnosztikája és

terápiája Dr. Miheller Pál

Semmelweis Egyetem II.sz. Belgyógyászati Klinika

Patogenezis

Genetikailag determinált egyénekben

(különösen CD) túl agresszív immunológiai folyamatok

következménye, melyet valamely antigén vagy egyéb anyag

indít el.

A human IBD kórtana

Locus neve IBD típusa Elhelyezkedés a genomban

Régió biológiai tartalma

IBD1 CD Chr16q12 NOD2/CARD15

IBD2 UC, (CD) Chr12q13.2-q24.1 ???

IBD3 UC, CD Chr6p21 MHC régió, TNF (?)

IBD4 CD Chr14q11-q12 ???

IBD5 CD Chr5q31 OCTN

IBD6 CD Chr19p13 ???

IBD7 UC, CD Chr1p36 ???

IBD8 CD Chr10q30 DLG5

IBD9 CD Chr3p26 ???

Gyulladásos bélbetegségben észlelt genetikai változások

PAMP

PAR

baktérium

Dendritikus sejt

PAMP= patogén asszociált molekuláris mintázat PAR = mintázat felismerő receptor

Bél lumen

bélfal

1. NOD receptor - PRR receptorok IBD-ben

Toll-like receptor (TLR(4)) LPS-t érzékel az

extracelluláris térből (transzmembrán)

Nucleotide Binding oligomerisation Domain (NOD) – colonban szerepe kiemelt

(intracelluláris)

Paradoxon magyarázata - ?

Mi aktiválja a NOD2-t ? A NOD2 (+1 CARD domain) szubsztrátja a muramyl-dipeptoid (MDP),

mely Gram negatív és Gram pozitív bacteriumokban is megtalálható.

Nincs specifikus kórokozó … Nincs specifikus kezelés.. „ascpecifikus kezelések”

csak spec. Esetekben válnak be

2. Organikus kation/karnitin transzporter jelentősége

Na-dependens, nagy affinitású kation/carnitin transzporter Májban, vesében, belekben található Számos anyag eliminációjában játszik szerepet: - endogén, kis molekulájú szerves savak - gyógyszerek - környezeti toxinok

3. DLG5 jelentősége

Szerkezeti fehérjét kódoló gén, melynek károsodása esetén az epithel-integritás károsodik IBD és DLG5 mutációk kapcsolata az utóbbi időben bizonytalanná vált (görög, skót népességben)

Diagnózis

Aktuális állapot felmérése CDAI PDAI

• 91 hasi panaszokkal küszködő gyermek, mindegyiknél történt endoscopia, vékonybél vizsgálat és labor

Beattie et al; Arch Dis Childhood 1995; 73: 354-5

*TBC (2), IC (3), lymphoid nodular hyperplasia (3)

Investigation Crohn’s disease (n=26)

Ulcerative colitis (n=13)

Polyps (n=8)

Normal (n=37)

Others* (n=7)

Hb <10 g/dL We >25 mm/hour Albumin <36 g/dL Platelet >400 x 109/l CRP >5 mg/L All normal

16 85 35 88

100 0

30 23 15 70 60 8

12 0 0

12 0

88

6 0 0 6 0

91

28 42 14 42 42 28

Laboratóriumi markerek

Follow-up (days)3002001000

Rel

apse

-free

sur

viva

l

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 CRP >10mg/LCRP <10mg/L

PLogRank=0.016, PBreslow=0.019

< 10 mg/ml

> 10 mg/ml

Lakatos PL IBD 2011

Laboratóriumi markerek - CRP

6050403020100

követés (hét)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Köve

tés

klin

ikai

rela

pszu

s né

lkül

cenzurázvacenzurázva

CRP pozitívCRP negatív

6050403020100

követés (hét)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Köve

tés

klin

ikai

rela

pszu

s né

lkül

cenzurázvacenzurázva

CRP pozitívCRP negatív

Diagnóziskor CRP pozitív CRP Negatív

pLogRank< 0,001, pBreslow<0,001

Laboratóriumi markerek - CRP

Fagerberg UL et al J Pediatri Gastroenterol Nutr 2003; 37: 468-72

Fagerberg UL et al J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005; 40:450-5

n=14 n=22 IBD in 20/22 children

Sens 95%, spec 93%

PPV 95%, NPV 93%

Labor - széklet calprotectin

Endoscopos indexek

Kezelés

Fenotípus

Kor a diagnóziskor

lokalizáció

viselkedés

Fenotípus és lokalizáció változás Crohn-betegségben

Fenotípus

Gyulladásos szűkületes penetráló perianális

Műtét szükséges Nem szükséges

Variable

Betegek aránya Nondisabli

ng (n = 166)

Disabling (n = 957)

Férfi 40.4 37.3 Kor < 40 év 77.1 87.7 Kiterjedtség Csak vékonybél 44.6 32.8 Vékony és vastagbél

25.9 39.4

Vastagbél 29.5 27.8 Dohányos 50.3 57.4 Szisztémás tünetek

44.6 48.6

Perianális sipolyok 17.5 26.4 Szteroid az első alkalommal

37.3 65.2

Független kockázati tényező

1 2 3 4 5 0.5

3.1 (P = 0.0001) 1.8 (P = 0.01)

2.1 (P = 0.0004)

Beaugerie L, et al. Gastroenterology. 2006;130:650-656.

A legfontosabb kórtörténeti tényezők

Kockázati Mátrix: Solberg et al. 2014

A betegek 36%-a 5 éven belül (min. egy kritérium): rezekciós műtét / „behavoiur” progresszió / thipurin igény

fiatalabb kor (gyermekek)

komplex fisztula

jejuno-ilealis CD

kiterjedt colon érintettség

mély fekélyek

granuloma

További kedvezőtlen kórjóslati tényezők

Gut 2011; 60:1754-1763

Az eszköz: gyorsított felépítő kezelés

*Középsúlyos és súlyos CD kezelési stratégiája

Különböző kezelési algoritmusok: Pro és Kontra

Előny-kockázat elemzés

Konvencionális step-up & akcelerált step care

Korai top down

Kisebb hatékonyág Késve kezdett anti-TNF

kezelés Infekció és mortalitás

nagyobb kockázata az ismételt szteroid kurzusokkal összefüggésben

Azathioprinnel összefüggő limfóma rizikó

Nem csökkenti a sebészi beavatkozás szükségességét

Betegség progresszió nagy kockázata

Kockázat

Kockázat

Előny

Előny

Alacsonyabb költség Gyógyszerrel össze-függő súlyos fertőzés nagyobb rizikója

Nagyobb költséggel kell számolni (bár valószínűleg költség-hatékonyabb

Nagyobb hatékonyság Kevesebb betegséggel

összefüggő szövődmény

Gyakoribb nyálka- hártya gyógyulás

Kevesebb műtét és hospitalizáció (betegség módosítók)

A jövő megoldásainak ismerete

A jövő megoldásainak ismerete Crohn-betegség

A jövő megoldásainak ismerete Colitis ulcerosa

Az anti-TNF szerek új indikációi, új anti-TNF szerek

Infliximab Adalimumab Golimumab - colitis ulcerosaban törzskönyvezett Infliximab biosimilerek

ENACT II: (n=339) Fenntartó hatást vizsgálta

Leukocyta adhézió gátlás – a Tyasbri story

6. Leukocyta adhézió gátlás – egyebek

Vedolizumab– antiα4β7 (MAdCAM) integrin antitest Folyamatban: Gemini program Alicaforsen– anti-αLβ2 integrin; oligo-dezoxynucleotid, mely a human ICAM1 messenger RNS-ének 3’ végéhez köt.. ((UC-ben jó lehet)) Traficet EN - CCX282-B – CCR 9 gátló - első per os alkalmazható SAM

Citokin szignálon ható szerek

JAK- Janus Kinaz STAT - Signal Transducer and Activator of Transcription

TOFACITINIB

TNF ellenes vakcináció

TNF kinoid: Inaktivált humán TNFα + haemocyanin

Kinoids: Active immunotherapy

Monoclonal antibodies: Passive Immunotherapy

Active principle Induced polyclonal response

Injected monoclonal preparation

Neutralizing antibody titers at peak

Medium High

Mode/target of Action Multiple epitopes Single epitope Duration of immunity 3-4 months Typically 2-3 weeks Time to onset of immunity 2-3 weeks Immediate Frequency of administration 3-4 times per year Typically twice per month Anti-Drug Antibodies No Frequently Cost of Goods Lower Higher

TNF ellenes vakcináció – kinoidok