Graviditetsnära bröstcancer – möjligt att studera tack vare svenska register

Anna Johansson Inst. för medicinsk epidemiologi och biostatistik (MEB)

Karolinska Institutet anna.johansson@ki.se

Möte för FMS och Surveysektionen

AstraZeneca Södertälje, 22 Nov 2011

Bröstcancer (BC) i unga år – en ovanlig sjukdom

2

Bröstcancer (BC) i unga år – en ovanlig sjukdom

3

Bröstcancer (BC) i unga år – en ovanlig sjukdom

• Få cancerfall bland unga kvinnor

• Ca 550 BC-fall per år hos kvinnor 20-45 år

• Ca 7% är graviditetsnära, dvs 30-40 fall/år

Source: NORDCAN

4

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

20-24 25-29 30-34 35-39 40-45

Kvinnor, antal nya cancerfall Sverige 2000-2009

Bröst

Livmoderhals

Tjock- och ändtarm

Äggstock, äggledare

Graviditet och bröstcancer (BC)

• Hur studera effekt av graviditet på BC-risk och prognos? – Går ej att randomisera till exponeringen graviditet – Observationell studie

• Som epidemiolog vill man göra en populationsbaserad studie

– Man vill säga något om en större population – inte bara om fallen – Kan skatta fördelningar, incidenser, prevalenser i populationen – Jämförelser i befolkningen mellan de som fått och inte fått sjukdomen – Ibland ser vi populationen som ett sample – om man vill undersöka en

underliggande process

• Populationsbaserade data krävs

– Täcker en väl avgränsad befolkning (ex. Sverige, regioner, eller viss kohort) – Tid, plats – Registerdata är ofta populationsbaserade

5

Svenska register användbara för cancerepidemiologi

• Länka samman via PNR – Fördel jämfört med andra länder

• Lång uppföljningstid – ovanliga sjukdomar kan studeras • Komplettera med uppgifter från andra register

6

PNR

Cancer- registret (1958-)

Fler-generations-

registret (1932-)

Historiska befolknings-

registret (1968-)

Migrations-registret (1968-)

Utbildnings-registret (1990-),

FoB (1970,1990)

Dödsorsaks-registret (1952-)

Om vi inte var i Sverige (med alla fina register) – hur göra då?

• Klassisk epidemiologi: – Exponering vanlig, utfall ovanligt → Fall-kontroll-studie – Exponering ovanlig, utfall vanligt → Kohort-studie

• Graviditet vanlig exponering, BC ovanlig sjukdom

– Fall-kontroll-studie

• Men 30-40 fall/år, tar lång tid att generera tillräckligt många fall för

att få ihop en tillräckligt stor studie.

• Det är svårt att genomföra dessa studier utan registerdata med lång uppföljning.

7

80% av världens befolkning täcks INTE av cancerregister

8

Figure 1: countries with a national (dark green), or at least one regional (light green), population-based cancer registry with data of sufficient quality for inclusion in Cancer Incidence in Five Continents, volume IX.

Minoritet av Europas länder har nationella cancerregister

9 Cancer Incidence in Five Continents Vol. IX

Svenska register användbara för cancerepidemiologi

• Hela svenska populationen är uppräknelig (”enumerated”) – Antal individer per ålder, kalenderperiod, födelseår, dödsår – Migrationsinformation och annan uppföljningsinformation (censurering) – Identifierbara individer (PNR) möjliggör länkningar – Tillgängligt för forskning genom stöd i lagen (OSL)

• Vi kan

– Räkna fram hela studiebasen och identifiera studiepopulationer – Sampla från studiebasen för att få effektivare studiesamples och skattningar – Fall-kontroll-studier användbara om ytterligare info ska samlas in – Kohortstudie möjlig om det räcker med registerinformation

• Unikt för Sverige och övriga nordiska länder med PNR och register

– Och några länder och regioner till

10

Att designa en registerbaserad studie

• Vilka register ska inkluderas – Var finns utfallet – Var finns exponeringar – Övriga viktiga variabler vi måste justera för

• Vilka regioner ska inkluderas • Vilka kalenderår ska inkluderas • Vilka åldrar ska inkluderas

• Definiera populationen som är ”vid risk” för att få utfallet

11

Lexisdiagram över studiebasen

12

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis1.gph

Vår studie om PABC: Definiera studiepopulationen

• Hypotes: Har gravida kvinnor mer bröstcancer och sämre prognos (jämfört med kvinnor i samma ålder, kalenderperiod)?

• Vi vill studera svenska kvinnor i åldern 15-45 år – När är de gravida – När får de bröstcancer – Uppföljningstid (bortfall pga död, migration)

13

Studiebasen

14

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis5.gph

Studiebasen

15

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis5.gph

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis6.gph

Studiebasen

16

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis5.gph

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis4.gph

Definiera studiepopulationen

• Flergenerationsregistret (SCB) – exponering graviditet – Svenska befolkningen, född 1932-, vid liv 1961- – Länk mellan föräldrar och barn (indexpersoner) – Identifiera mödrar och deras barn (födelsedatum barn och mor) – Med denna information kan vi avgöra approximativt när en kvinna blev gravid

(barnets födelsedatum – 9mån) och därmed avgöra när mamman är exponerad för graviditet

• Begränsningar:

– Endast kvinnor vid liv 1961 är inkluderade – Endast ålder 15-44 år

17

Studiebasen

18

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis5.gph

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis4.gph

Studiebasen

19

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis5.gph

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis7.gph

Studiebasen

20

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis5.gph

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis8.gph

Studiebasen

21

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis5.gph

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis9.gph

Studiebasen

22

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis5.gph

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis9.gph

Definiera studiepopulationen

• Svenska cancerregistret – utfall bröstcancer – Bröstcancerfall från 1958- – Data samlas in vid 6 Regionala CancerCentra (f.d. Onkologiska centra) – Hög täckningsgrad – i princip all cancer finns registrerad (primärtumörer)

• Begränsningar: – Ingen cancer före 1958 finns registrerad – Ingen cancer som inträffat utomlands före immigration finns registrerad

23

Definiera studiepopulationen

• Uppföljningsinformation: – Dödsfall och orsak (dödsorsaksregistret, Socialstyrelsen) från 1952- – Migration (befolkningsregister, SCB) från 1968-

• Övrig information:

– Utbildningsregistret (1990-) och FoB 1970, FoB 1990

24

Vår studie

• Tidstrender i PABC – hur vanligt är det? (Andersson et al, 2009) – PABC = Pregnancy-Associated Breast Cancer

• PABC = Graviditetsnära definierat som 9 mån före förlossning till 2

år efter förlossning

• Data mellan 1963-2002 – Definitionen fick oss att begränsa oss till 1963-2002, trots att vi hade data

mellan 1961-2003 – BC kan klassas som PABC om en förlossning skett inom ”fönstret”

25 BC Barn

Max 2 år

Studiebasen

26

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis5.gph

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis9.gph

Studiebasen

27

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis5.gph

010

2030

4050

6070

8090

Age

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010Year

lexis10.gph

Hur vanligt är PABC?

• Mellan 1963-2002 bland kvinnor födda efter 1932 och i åldern 15-44 år inträffade – 4.1 miljoner förlossningar – 16,620 bröstcancrarr – 1,161 PABC (ca 7%)

28

Andelen PABC per BC

29

05

1015

2025

3035

PA

BC

per

BC

(%)

1963-1974 1975-1989 1990-2002

Overall

Andelen PABC per BC

30

05

1015

2025

3035

PA

BC

per

BC

(%)

1963-1974 1975-1989 1990-2002

Overall0

510

1520

2530

35P

AB

C p

er B

C (%

)

1963-1974 1975-1989 1990-2002

15-2425-29

By age at diagnosis

Andelen PABC per BC

31

05

1015

2025

3035

PA

BC

per

BC

(%)

1963-1974 1975-1989 1990-2002

Overall0

510

1520

2530

35P

AB

C p

er B

C (%

)

1963-1974 1975-1989 1990-2002

15-2425-29

By age at diagnosis

05

1015

2025

3035

PA

BC

per

BC

(%)

1963-1974 1975-1989 1990-2002

15-2425-2930-34

By age at diagnosis

Andelen PABC per BC

32

05

1015

2025

3035

PA

BC

per

BC

(%)

1963-1974 1975-1989 1990-2002

Overall0

510

1520

2530

35P

AB

C p

er B

C (%

)

1963-1974 1975-1989 1990-2002

15-2425-29

By age at diagnosis

05

1015

2025

3035

PA

BC

per

BC

(%)

1963-1974 1975-1989 1990-2002

15-2425-2930-34

By age at diagnosis

05

1015

2025

3035

PA

BC

per

BC

(%)

1963-1974 1975-1989 1990-2002

15-2425-2930-3435-3940-44

By age at diagnosis

33

Andersson et al, Obstet Gynecol 2009; 114:568-72

PABC 3 55 185 182 71

All BC 32 197 784 1,848 4,083

% PABC 9.4% 27.9% 23.6% 9.8% 1.7%

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

Freq

uenc

y

15-24 25-29 30-34 35-39 40-44

BCPABC

PABC in Sweden 1990-2002

Incidens

34

050

100

150

Inci

denc

e of

PAB

C p

er 1

00,0

00 d

eliv

erie

s

1963-1974 1975-1989 1990-2002

Overall Age 15-29Age 30-34 Age 35-44

Mortalitet hos PABC – hur går det?

• Prognosstudie – Kvinnor med bröstcancer 1963-2002 i åldern 15-44 år – N=16,620 – vissa exkluderingar → n=15,721 – Följda i 15 år sedan diagnos – Dödlighet

• Mortalitetsdata:

– Dödsorsaksregistret (1952-, Socialstyrelsen) – Dödsdatum, dödsorsak

• Graviditetsdata: – Flergenerationsregistret – Födelsedatum barn

35

36

0.1

.2.3

.4.5

.6.7

.8.9

1S

urvi

val p

ropo

rtion

0 2 4 6 8 10 12 14 16Time since diagnosis (yrs)

Non-PABCPABC

Survival proportions

050

100

150

Mor

talit

y ra

te

0 2 4 6 8 10 12 14 16Time since diagnosis (yrs)

Non-PABCPABC

Mortality rates per 1000 pyrs

Johansson et al, CEBP 2011;20(9): 1865-72

Prognos per tid mellan diagnos och förlossning

050

100

150

200

250

Mor

talit

y ra

te (p

er 1

000

pers

on-y

ears

)

0 5 10 15Time-since-diagnosis (years)

Non-PABCPABC, overallPABC during pregnancyPABC during months 1-3 after deliveryPABC during months 4-6 after deliveryPABC during months 7-12 after deliveryPABC during months 13-18 after deliveryPABC during months 19-24 after delivery

37

050

100

150

200

250

Mor

talit

y ra

te (p

er 1

000

pers

on-y

ears

)

0 5 10 15Time-since-diagnosis (years)

Non-PABCPABC, overallPABC during pregnancyPABC during months 1-3 after deliveryPABC during months 4-6 after deliveryPABC during months 7-12 after deliveryPABC during months 13-18 after deliveryPABC during months 19-24 after delivery

Kommande studier

• Vad kan förklara skillnader i prognos? – Vägen till diagnos – Tumörkarakteristika, stadium vid diagnos

• Kvalitetsregistret för bröstcancer

– Finns hos sex Regionala Cancercentra i Sverige

• Vad kan förklara skillnader i risk?

– Är graviditet en riskfaktor för bröstcancer? – För en subgrupp av kvinnor? Genetiska riskfaktorer? BRCA1, BRCA2

38

Potentiella problem i registerstudier

• Täckningsgrader – Geografiskt: Slutenvårdsregistret partiell täckning 1964-, nationellt 1987- – Åldrar: Speciellt om man studerar exponeringar från yngre år relaterat till

sjukdomar i äldre åldrar – våra register är ”för unga”

• Viktiga variabler saknas – Vi är begränsade till de uppgifter som finns i register (eller måste göra

kompletterande insamlingar) – Finns inget ”rökningsregister”

• Beräkningsintensivt – För mycket data!!! – Exponerade fall bär information – många icke-exponerade icke-fall – Mycket risktid som innehåller lite information – Begränsa studiesamplet – optimala designer, smarta analyser

39

Slutord

• Svenska register är en guldgruva för (cancer)epidemiologer

• Vi kan använda dessa data för att besvara många komplexa och innovativa forskningshypoteser

• Med genomtänkt design och implementering av nya och gamla statistiska metoder kan vi utnyttja dessa datakällor ännu mer i framtiden

• Vi behöver bli bättre på att utnyttja alla olika register – Kombinera nationella register med regionala

40