Glutamat und Neurotoxizität Julia Radzwill WS 07/08.
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Glutamat und Neurotoxizität
Julia Radzwill
WS 07/08
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GliederungTeil 1
Glutamat als Botenstoff; Synthese
Glutamat-Rezeptoren: Aufbau & Funktion
Signalübertragung
Teil 2
Bedeutung als Geschmacksverstärker
Glutamat-Neurotoxizität
Therapieansätze
Zusammenfassung
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Teil 1 :
SyntheseRezeptorenSignalwege
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Glutamat
• Wichtigster exzitatorischer Neurotransmitter im ZNS der Wirbeltiere
• Synaptische Freisetzung aus Vesikeln• Salze der Glutaminsäure
• Synthese NH4-Entgiftung
• Kognitive Prozesse (Lernen, Gedächtnis
• 2 Rezeptortypen: ionotrope & metabotrope
Glutaminsäure (1)
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Glutamat-Synthese
• Im Citratzyklus aus α-Ketoglutarat• Enzym: Glutamat-Synthase
GS
α-Ketoglutarat Glutaminsäure
(2)
(3)
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GABA-Synthese aus Glutamat
• γ-Aminobuttersäure• Glutamat-Decarboxylase
z.T. von Gliazellen benötigt
Bei Bedarf in Glutamin umgewandelt
GDC
Glutamat GABA
Wichigster erregender Neurotransmitter
wichtigster hemmender Neurotransmitter!
(4)
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Glutamat-Glutamin-Zyklus
EAAT-Transporter
Glutamin-Synthetase
Glutamin-Transporter
EAAT=Exzitatorischer Amino Acid Transporter
(5)
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Ionotrope Glutamat-Rezeptoren
AMPA
NMDA
Kainat
Liganden-Bindedomäne
Allgemeine Struktur
Rezeptor an Ionenkanal gekoppelt
Membran von Neuronen
Unterschiede in ihren Eigenschaften (6)
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AMPA-Rezeptoren
α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-Isoxazolpropionacid
• Tetramere
• Permeabel für Na+ und K+
• Je nach UE-Kombination permeabel für Ca2+
• Agonisten: AMPA, Glutamat
(7)
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NMDA-Rezeptoren N-Methyl-D-Asparaginsäure
• Tetramere, nicht selektiv
• liganden-& spannungsabhängig
• Öffnung Entfernung des Mg2+-Ion durch Depolarisation
• Agonisten: NMDA, Glutamat und Glycin
(8)
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Kainat-Rezeptoren
• Pentamere
• leitfähig für Na+ und K+, geringfügig für Ca2+
• Agonisten: Kainat, Glutamat
• wenig erforscht
(9)
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Signaltransduktion durch inotrope Rezeptoren
(10)
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Metabotrope Glutamat-Rezeptoren
• G-Protein-gekoppelt
• 8 Rezeptoren mGlu1-8, Aufteilung in 3 Gruppen
• Glutamat-Bindung an großer N-terminalen Domäne
Liganden-Bindedomäne
Protein-Binde-stelle
(6)
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Klassen metabotroper Glutamat-Rezeptoren
• Klasse 1: aktiviert Phospholipase C
Inositoltriphosphat (IP3) & Diacylgylcerol
• Klasse 2: reguliert Adenylatcyclase negativ
• Klasse 3: hemmen ebenfalls die Adenylatcyclase
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Ca2+ Efflux
Signaltransduktion durch metabotrope Rezeptoren
Phospholipase C spaltet PIP2 zu IP3 & DAG
IP3 bindet an seinen Rezeptor am ER
Ca2+ wird freigesetzt
ER(11)
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Teil 2 :
NeurotoxizitätTherapie
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Glutamat als Geschmacksverstärker
• 5. Geschmack: „umami“
• nur freies Glutamat
• Wirkung: Sensibilisierung der Mundpapillen & appetitanregend
• Vermittlung: metabotrope Rezeptoren
• natürliches Vorkommen: Tomaten, Käse, Mais, Sojasauce
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Chinarestaurant-Syndrom
• Mundtrockenheit• Juckreiz im Hals• Kopfschmerzen• Gesichtsmuskelstarre• Übelkeit
Würzen mit Glutamat-Pulver
• Gentechnische Herstellung: Corynebacterium glutamicum
• E620 – E625
KEINE Allergie!
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Studien: Hohe Glutamataufnahme• Kontrovers• Passiert nicht die intakte Blut-Hirn-Schranke• Gabe von Glutamat führt im Tierversuch zu
verfetteten & deformierten Mäusen• Neurotoxische Effekte in vitro & in vivo• Keine erhöhte Glutamat-Konzentration im
menschlichen Gehirn nachweisbar
Unter bestimmten Umständen möglich
!
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Ursachen der erhöhten Glutamat-Konzentration
• Hypoglykämie• Epilepsie• Hypoxie (Schlaganfall)• Glutamattransporter-Inaktivierung• Veränderung der Rezeptor-Funktion• Lädierte Blut-Hirn-Schranke durch Infektion mit
Vibrio cholerae, Schädel-Hirn-Trauma
Glutamat-Überflutung im synaptischen Spalt
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Diese Defekte bzw. ihre Konsequenzen führen zu neurodegenerativen
Erkrankungen
Alzheimer Parkinson Huntington Amyotrophe Lateralsklerose Multiple Sklerose Epilepsie Schädel-Hirn-Trauma Schlaganfall
(12)
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Biochemische Ursachen der Glutamat-Neurotoxizität
Ionotrope Rezeptoren
Metabotrope Rezeptoren
G
ER
IP3
Ca2+Ca2+
Na+ Cl–
Ca2+
Na+-& Cl–- Aufnahme lässt die Zelle anschwellen Stress
Ca2+- „overload“ führt zur Exzitotoxizität (13)
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Exzitotoxizität
= endogene exzitatorische Transmitter (Glutamat) wirken durch hohe Dosen/Aktivität
neurotoxisch
Einfluss auf:• Mitochondrien • Enzyme (Lipasen, Proteasen, Endonucleasen)• Ionenströme (starker Na+-& Cl–- Einstrom)
• Beruht v.a. auf Ca2+-Einstrom
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Reaktion der Mitochondrien
• Akkumulieren Ca2+, Transport durch Protonengradient! Ca2+ erniedrigt elektrochemischen Gradienten reduziert ATP-Synthese
• ATP wichtig, um überschüssiges Ca2+ aus der Zelle zu befördern
Mitochondriale Ca2+ -Akkumulation, reduzierte ATP-Synthese & dabei erhöhter ATP-Verbrauch wohl primärer Grund zur Apoptose
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Weitere Folgen für Mitochondrien
• Geschädigt, obwohl Neuron noch gesund scheint
• ROS (reactive oxygen species)-Produktion bei Stress „electron leaking“
• Zuviel Ca2+: Transition Pore öffnet sich Schwellung
• Setzen Cytochrom c frei
(14)
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Folgen der Exzitotoxizität: Enzyme
• Phospholipase A: aktiviert Arachnidonsäure ROS
• Ca2+ /Calmodulin: aktiviert NO-Synthase bildet Peroxinitrit (ONOO- ) verändert Aminosäuren, Lipide&DNA
• Proteasen: Calpain zerstört Cytoskelett Caspase Apoptose
• Endonucleasen: zerstören DNA
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Weitere Folgen der Exzitotoxizität
• Genexpression MAPK-Signalweg Apoptose
• Aktivierung der Xanthin-Oxidase: erhöht O2- Levels ROS
• Neuron schwillt an: zu viel Na+/ Cl--Influx Depolarisation der Membran
öffnet weitere Ca2+-Kanäle
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Übersicht Neurotoxizität: Enzyme
(15)
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Source-specificity Hypothese
• Neurotoxizität von Ca2+ hängt nicht von der Menge, sondern von der Eintrittsstelle in die Zelle ab!
Ca2+ Influx durch L-Typ- Ionenkanäle: kein Effekt
Ca2+ Influx durch NMDA-Rezeptoren: neurotoxisch
! Ca2+ Konzentration ist identisch ! Enge Kopplung NMDAR - Exzitotoxizität
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Verteidigungsmechanismen der Zelle
• Aktivierung von Antioxidantien:Superoxid-Dismutase, Mannitol, α-Tocopherol, Vitamin C
• Allopurinol: inhibiert Xanthin-Oxidase
• Cytochrom c-Freisetzung aus Mitochondrien (frühe Phase)
• Rezeptoren: negative Rückkopplung durch CaM/Ca2+
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Therapieansätze
• Rezeptor-Antagonisten wie MK801
• Antioxidantien fangen ROS ab
• EGTA bindet Ca2+ (umstritten)
• Vermeidung der Aufnahme von freiem Glutamat
![Page 32: Glutamat und Neurotoxizität Julia Radzwill WS 07/08.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062312/55204d6249795902118b65e7/html5/thumbnails/32.jpg)
Empfehlung bezüglich Glutamat
• Keine Schädigung an Menschen Kann Blut-Hirn-Schranke nicht passieren
• Kein gesetzlicher Grenzwert
ABER:
• Wirkt neurotoxisch in vitro & in vivo
• Stark appetitanregend
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Zusammenfassung• Glutamat: wichtigster erregender Neurotransmitter• Erhöhung der Ca2+-Konzentration in
postsynaptischen Neuronen nach Bindung an ionotrope und metabotrope Rezeptoren
• Neurotoxische Glutamat-Konzentrationen im synaptischen Spalt bei nicht intakter Blut-Hirn-Schranke
• Exzitotoxizität durch Ca2+-overload führt zur Apoptose des Neurons
• Nur freies Glutamat wirkt als Geschmacksverstärker
• Keine toxischen Effekte bei gesunden Menschen bei erhöhter Aufnahme
![Page 34: Glutamat und Neurotoxizität Julia Radzwill WS 07/08.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062312/55204d6249795902118b65e7/html5/thumbnails/34.jpg)
Quellen• Anna Atlante, Pietro Calissano, Antonella Bobba, Sergio Giannattasio, Ersilia Marra, Salvatore
Passarella: „Glutamate neurotoxicity, oxidative stress and mitochondria“, Federation of European Biochemical Societies, 2001
• Arundine, Tymianski: „Glutamate toxicity in ischemia and traumatic brain injury“, Cellular and Molecular Life Sciences, 2003
• Sattler, Tymianski: „Molecular mechanisms of calcium-dependent excitotoxicity“, Springer 2000• Kandel, Schartz, Jessel: „Neurowissenschaften“, Spektrum, 1996• Nicholls, Martin, Wallace, Fuchs: „From Neuron to brain“, 4. Auflage• Alberts: „The Cell“, Garland Science, 4. Auflage• www.wikipeda.de (Glutamat)• www.dge.de (Deutsche Gesellschaft für Ernährung)• 1) http://www.fosar-bludorf.com/cfids/glutamin.jpg (Glutaminsäure)• 2) http://upload.wikimedia.org/wikipedia/de/thumb/5/57/Aminations.png/400px-Aminations.png • 3) http://www.uni-koeln.de/med-fak/biochemie/biomed/wisspro/martin_kuder_files/image019.gif
(Citratzyklus)• 4) http://www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/BiochSci/sbello/glu_gaba.gif • 5)http://www.molecularpain.com/content/
1/1/30&h=64&w=100&sz=3&hl=de&start=13&um=1&tbnid=Zwz4ZaUdtq6N2M:&tbnh=52&tbnw=82&prev=/images%3Fq%3DEAAT%2BTransporter%26svnum%3D10%26um%3D1%26hl%3Dde%26client%3Dfirefox-a%26rls%3Dorg.mozilla:de:official%26sa%3DN (Glutamin-Glutamat-Zyklus)
![Page 35: Glutamat und Neurotoxizität Julia Radzwill WS 07/08.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062312/55204d6249795902118b65e7/html5/thumbnails/35.jpg)
Quellen• 6) http://www.bris.ac.uk/Depts/Synaptic/info/glutamate.html (Rezeptor-Bilder)
• 7) http://www.pharmazie.uni-frankfurt.de/PharmChem/Prof_Stark/bilder/nmda.jpg (AMPA-Rezeptor)
• 8) http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/66/NMDA_receptor.jpg/607px-NMDA_receptor.jpg (NMDA-Rezeptor)
• 9) http://en.wikipedia.org/wiki/GRIK1 (Kainat-UE)
• 10) www.sinnesphysiologie.de
• 11) http://media.wiley.com/Lux/27/24327.nfg001.jpg (G-Protein-signalling)
• 12) http://www.bio-pro.de/imperia/md/images/artikelgebunden/freiburg/neuron_egert_kl_338x231.jpg (Neuron)
• 13) http://www.innovations-report.de/bilder_neu/57998_mitochondrien.jpg (Mitochondrium)
• 14)http://images.google.de/imgres?imgurl=http://www.scheffel.og.bw.schule.de/faecher/science/biologie/Cytologie/6mitochondrium/das_mi1.gif&imgrefurl=http://www.scheffel.og.bw.schule.de/faecher/science/biologie/Cytologie/6mitochondrium/das_mitochondrium.htm&h=508&w=688&sz=49&hl=de&start=11&um=1&tbnid=6b-E2sVh5N9N2M:&tbnh=103&tbnw=139&prev=/images%3Fq%3Dmitochondrium%26svnum%3D10%26um%3D1%26hl%3Dde%26client%3Dfirefox-a%26rls%3Dorg.mozilla:de:official%26sa%3DG (mitochondrium)
http://homepage.hamburg.de/hellemastering/Bilder3/pages/So%20fett%20wird%20kein%20Schwein.htm (Schwein)
• Fertiggerichte etc: Google-Bildersuche