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Farmacologa Clnica y Teraputica Pedro Reniery Portillo Nez

CAPITULO IFUNDAMENTOS DE FARMACOLOGA BASICA Y CLINICADr. Pedro Reniery Portillo Nez, Mdico especialista en Farmacologa Clnica, profesor titular de Farmacologa. Departamento de Fisiologa, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional Autnoma de Honduras Tegucigalpa, Honduras, 2006

RESEA HISTORICALa Farmacologa es una ciencia relativamente nueva. Su nacimiento tuvo lugar a mediados del siglo XIX, aunque su origen se remonta a los comienzos de la humanidad. No es difcil reconocer que el hombre primitivo fue poseedor de una teraputica intuitiva y que el paso del hombre aislado en la selva al clan nmada impuso la prctica de auxiliar a los semejantes, por elementales razones de supervivencia. La relacin causa-efecto entre el trauma y la invalidez o la muerte resultaba evidente para el hombre primitivo. Pero cuando la enfermedad no tena una causa externa manifiesta, deba atribuirse a seres invisibles con poderes sobrenaturales; el individuo enfermaba porque haba encolerizado a los dioses, quienes le retiraban su proteccin, para que se apoderaran de l los demonios. Por con-" siguiente, la salud se restauraba aplacando a los dioses y expulsando a los demonios. Aparecieron entonces como recursos teraputicos la hechicera, la magia, el exorcismo, etc. El mdico primitivo, sin embargo, no se limit a curar con rezos y ceremoniales impresionantes, con un indiscutible efecto psicolgico; tambin emple cataplasmas, emplastos, infusiones, supositorios, etc, hechos con productos naturales, algunos de los cuales tenan verdadera actividad biolgica. Tal es el caso de las purgas con ricino (agente catrtico), el empleo de algas marinas para el bocio (ricas en yodo) y el de la Ephedra sinica para afecciones respiratorias (contiene efedrina que es un broncodilatador).

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Los primeros documentos histricos sobre medicina pertenecen a las civilizaciones babilnica y egipcia. El Cdigo de Hammurabi (17 siglos a.c.) establece disposiciones legales sobre el ejercicio de la medicina, y en los papiros mdicos (15 siglos a.c.), si bien todava se conserva un fuerte componente mgico religioso, ya se tiene un enfoque teraputico ms acertado. Los egipcios clasificaron las enfermedades en curables e incurables; para las primeras se dispona de una amplia gama de productos activos, mientras que para el segundo caso las personas "no deban someterse a tratamiento porque ninguna terapia tendra xito y el paciente estaba definitivamente condenado a morir. Es oportuno mencionar aqu el destacado papel que en la teraputica de la antiguedad jug la medicina de las "signaturas", segn la cual, ciertas partes de plantas y animales servan para curar el rgano correspondiente del cuerpo humano: "las partes superiores de las plantas medicinales (capullos, flores) sirven para curar las partes superiores del cuerpo, mientras las races sirven para las partes inferiores". A la luz de esta doctrina se pusieron en boga los preparados de origen animal y an humano, pues no son pocos los casos documentados de antropofagia con fines teraputicos: "tomad la hiel de un hombre recin sacrificado "( documento chino del siglo(XIII a.c.). Sobre las ruinas del imperio egipcio florece la cultura griega y con ella la medicina alcanza un desarrollo admirable. La Escuela Hipocrtica resulta ser el primer intento serio por eliminar la superchera de la medicina, rechaza la idea de las enfermedades sagradas y las curas milagrosas y establece una teraputica sencilla, ingenua, pero ms racional y basada en la dieta, en el reposo y en un nmero relativamente escaso de medicamentos. Trataremos de ilustrar lo dicho con el manejo de la tuberculosis propuesto por Hipcrates: "el tratamiento de la tisis consiste en beber elboro, despus una decoccin de lentejas y leche,nutrir abundantemente al enferm,. evitar todo ejercicio fsico, suprimirle el comercio con mujeres". Durante el imperio romano se desarrollaron considerablemente la ingeniera sanitaria y la salud pblica, en detrimento de otras reas de la salud. La medicina fue considerada una actividad poco digna por los nobles, y las enseanzas hipocrticas se echaron al olvido. An as, Galeno (siglo II de nuestra era), brillante y ambicioso, hizo aportes trascendentales a la farmacia y la teraputica al indicar la forma de preparacin de muchas medicinas naturales.

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En su honor, los preparados naturales que se administran crudos en forma de extractos, tinturas, cocimientos, infusiones, etc, reciben el nombre de "galnicos". Galeno sin embargo, con su arrogancia y dogmatismo, contribuy a la larga noche del oscurantismo medieval con aseveraciones pseudocientficas aceptadas como verdades incuestionables durante casi 10 siglos. De acuerdo con las concepciones predominantes en la poca, se impuso nuevamente el concepto de enfermedad-pecado y la idea de considerar la enfermedad como designio divino, de manera que la resignacin o la oracin se convirtieron en alternativas teraputicas. En lo que toca al mundo cristiano, la doctrina humanitaria de atencin al desvalido gener un tipo de asistencia a los enfermos que dio origen a los primeros embriones de hospital. Lamentablemente, la ciencia y los conocimientos mdicos se enclaustraron en los monasterios, con un efecto paralizante en el mundo cientfico laico. Slo a principios del siglo IX pudo fundarse en Salerno Italia la Escuela Salernitana con una "tendencia netamente laica que la hizo sospechosa a las miradas del clero". En esta escuela se escribi EL ANTIDOTARIUM, obra teraputica que recopil las recetas clsicas y sirvi durante varios siglos de consulta obligada para los boticarios. En el mundo rabe la medicina estuvo influenciada por Mahoma. La "medicina del profeta" tambin hizo contribuciones decisivas a la teraputica. Por ejemplo, el siguiente documento, que data del siglo VI de nuestra era, es un bello encuentro con los hbitos de prescripcin racional: "No preferimos al medicamento compuesto sobre el simple cuando encontramos a ste suficiente. Pero debemos recurrir al medicamento compuesto: bien para ayudar a completar el modo de accin del simple; bien porque repugna demasiado para producir buen efecto; bien para aumentar o disminuir la fuerza medicadora; bien para evitar que el medicamento pueda daar; bien para conservar la virtud del medicamento; bien porque la enfermedad es compleja; bien porque la enfermedad es violenta y no encontramos ningn medicamento simple que tenga poder de combatirla; bien porque el rgano enfermo est lejos del estmago y la sustancia medicamentosa llegara al rgano debilitada; bien debido a la nobleza o a la importancia del rgano enfermo; bien porque el medicamento tiene algo

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nocivo para algn rgano y en este caso se mezcla algo que lo corrija o despoje de lo que en l podra ser daino". Ese otro momento grandioso de la humanidad, conocido como Renacimiento, tambin se reflej en la medicina y en la teraputica fundamentalmente en tres aspectos: 1- El descubrimiento de Amrica (1492) no slo enriqueci con oro las arcas del Viejo Mundo sino tambin su arsenal teraputico con plantas medicinales. Para sorpresa del invasor, nuestros aborgenes tenan conocimientos avanzados en teraputica y utilizaban con fines curativos productos como quina, ipecacuana, guayaco, coca, anis; ruibarbo, etc, que fueron incorporados rpidamente a la teraputica europea. Es oportuno destacar tambin el amplio uso de los alucingenos por las culturas precolombinas. 2- Aparecen en escena los llamados "humanistas mdicos", audaces y de mente inquieta, que ponen en tela de juicio el dogmatismo de la Edad Media y luchan por reencausar la investigacin mdica por los senderos de la ciencia. Paracelso, por ejemplo, en un abierto cuestionamiento a la farmacia galnica que atribua el poder curativo a la combinacin de sustancias, vea la propiedad curativa como algo inherente a cada sustancia o frmaco: "quin tendr la estupidez de creer que la naturaleza ha dado tal virtud a esta hierba y tal virtud a esta otra y luego ha encargado a nuestros doctores que las junten ?". Este punto de vista de la farmacia paracelsiana signific un enorme avance hacia el descubrimiento de los principios activos de los medicamentos. 3- Se inicia la separacin entre la medicina y la farmacia. Aunque ya en el siglo VI Olimpidoro afirmaba que; el mdico prescribe y el pigmentorius ejecuta la receta durante muchos siglos el mdico, despus de evaluar a su paciente, preparaba l mismo los medicamentos que estimaba convenientes. Pero el desarrollo de la biologa, la qumica y la tsico-qumica enriquecieron a tal punto el arsenal teraputico de la medicina que se haca imperativo ejercer las actividades de la prescripcin y la preparacin de frmacos en forma independiente. A partir del siglo XVI se empieza a legislar sobre la actividad del boticario y se le asignan tareas como la eleccin de sustancias, la preparacin de medicamentos y la mezcla e interpretacin de las recetas mdicas. Este largo proceso de separacin entre la medicina y la qumica farmacutica se consum en el siglo XIX cuando la tecnologa posibilit la produccin de medicamentos a gran escala y con caractersticas uniformes.

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Desafortunadamente, durante toda su existencia el ser humano ha mostrado una inclinacin irresistible hacia la superchera, de modo que aliado de las posiciones serias y cientficas han echado races charlatanes que encuentran fcil eco en las creencias populares. Durante los siglos XVII y XVIII proliferaron toda clase de teoras pseudocientficas, con un comn denominador: el secreto teraputico. La avalancha de frmulas secretas de propiedad privada (llamadas ostentosamente "especialidades"), con color, olor o sabor impresionantes y nombres como "blsamo tranquilo", "sal polisecreta", "pldoras de vida", "jarabe antivenreo", etc, gener un mercado de alta rentabilidad que perdura hasta nuestros das; conoce alguien los principios activos de los llamados "productos homeopticos" que bajo la mirada tolerante de las autoridades se despachan por doquier?. Hacia el siglo XVIII se generaliza el empleo de compuestos qumicos puros como el nitrato de plata y el sulfato de magnesia, y la farmacia qumica inicia la rdua tarea de separar artificial mente los componentes activos de las sustancias naturales. Esta empresa fascinante ve sus primeros frutos en 1817 cuando Fredericus A. Sertuner aisla la morfina del opio, estableciendo la metodologa bsica para el aislamiento e identificacin de numerosos alcaloides biolgicamente activos, tales como emetina, estricnina, colchicina, quinina, cafena, nicotina y atropina: Estos descubrimientos, adems de constituir un gran triunfo para la qumica y la farmacia, significaron un importante avance en el esclarecimiento de los mecanismos de accin de los medicamentos. Por fin quedaba claro que la actividad biolgica de muchos frrnacos naturales resida en sustancias qumicas especficas. La sntesis en el laboratorio de una sustancia orgnica, la rea, por Friedrich Wohler en 1828, represent otro hito que preparara el terreno para el nacimiento de la Farrnacologa por primera vez en la historia de la humanidad, el hombre se liberaba de las fuentes naturales de medicamentos y la idea de concebir y crear en el laboratorio molculas nuevas empez a vislumbrarse. Con el uso del ter y el cloroformo como anestsicos, se introducen definitivamente en la medicina los frmacos de origen sinttico. Curiosamente, a pesar de que estos descubrimientos haban permitido localizar la sede de muchos efectos teraputicos o txicos en estructuras qumicas especficas y abran las puertas a la sntesis qumica, el discernimiento de los mecanismos de accin de los frmacos se haba

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quedado a la zaga. Todava se insista en la tesis peregrina de las "propiedades o fuerzas vitales" de las que hablaba Paracelso: "tomemos una hierba dotada de una virtud especifica, purgante, por ejemplo. Esta virtud es el saber de la hierba sobre cmo operar la purga", El fisilogo Magendie, apoyado en una experimentacin cientfica seria, cuestiona duramente la hiptesis de las "fuerzas vitales" pero su discpulo Claude Bernard (1813-878), al estudiar la accin farmacolgica de muchas sustancias (estricnina, atropina, nicotina) con un riguroso mtodo cientfico, fue quien demostr que los medicamentos poseen principios activos responsables de los efectos especficos y que stos son consecuencia de reacciones qumicas racionalmente controlables ("la qumica de laboratorio y la qumica de la vida estn sometidas a las mismas leyes: no existen dos qumicas"). La hiptesis de que los efectos de los medicamentos son consecuencia de interacciones qumicas o fsico-qumicas entre stos y los tejidos del organismo se impuso finalmente sobre la idea de las "virtudes esenciales" de los frmacos. Por fin se haba superado un inmenso escollo, dejando listas las bases para una nueva ciencia, la FARMACOLOGIA (pharmacon, medicamento; lagos, discurso) la cual sell su independencia como rama nueva de las ciencias biolgicas al fundarse en 1840 el primer laboratorio de Farmacologa en Dorpat, Rusia. Este mrito correspondi a los mdicos alemanes Rudolph Bucheim y Oswald Smiedeberg, profesor y discpulo respectivamente, El mecanismo molecular de accin de numerosos frmacos empezara a aclararse anos ms tarde gracias a las investigaciones de Ehrlich (1845-1915) y Langley (1852-1926) quienes, basados en la idea de los receptores, postularon la interaccin qumica frmaco-receptor. Este concepto fue consolidado por Joseph Clarck, considerado por ello el padre de la Farmacologa Molecular.

1. DEFINICIONES Y CONCEPTOS BSICOSEn un sentido amplio, Farmacologa es una rama de las ciencias biolgicas que estudia la accin de los agentes qumicos sobre los seres vivientes. En ese sentido la accin puede ser beneficiosa o daina y el ser viviente puede ser animal o vegetal. La farmacologa de esta manera tiene un amplsimo campo de accin y est relacionada con otras disciplinas como la bioqumica, la biofsica, la fisiologa, la gentica, la microbiologa y parasitologa, la patologa vegetal o animal y las ciencias qumico farmacuticas.

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1.1. DROGA, FRMACO, PRINCIPIO ACTIVOLos tres trminos anteriores son sinnimos, y en un sentido amplio es toda sustancia qumica capaz de inducir una reaccin o cambio en el funcionamiento celular en los tejidos vivos. Desde el punto de vista biolgico, se refiere a toda sustancia qumica cuya accin es capaz de modificar, o interferir en el funcionalismo celular y producir un efecto o respuesta biolgica de las clulas o tejidos. En el campo mdico es toda sustancia qumica usada para la prevencin, diagnostico o tratamiento de una enfermedad o estado patolgico o para modificar o explorar sistemas fisiolgicos en beneficio de la persona a quien le fue administrado.

1.2. MEDICAMENTOse entiende como la forma farmacutica o principio activo debidamente acondicionado para su utilizacin por los pacientes. El frmaco o principio activo es as la parte constitutiva fundamental del medicamento, que a su vez facilita su administracin a los pacientes (vehculos, excipientes, correctivos, etc).

1.3. PRODUCTO O PREPARADO FARMACUTICOEs el preparado final que los fabricantes ofrecen en el mercado para su uso, el cual se presenta en formas farmacuticas.

1.4. FORMA FARMACUTICA O FORMA DE DOSIFICACINEs la forma en que se expende el producto farmacutico terminado, la cual est compuestas por el principio activo (frmaco o droga) y los excipientes. Los excipientes son sustancias que no poseen accin farmacolgica pero que se incluyen en el preparado farmacutico para darle forma, consistencia, color (colorante), sabor (saborizante), olor (odorizante), adems son excipientes las sustancias llamadas preservantes que proporcionan estabilidad qumica al principio activo evitando su degradacin y conversin en otras sustancias. Tambin son excipientes las sustancias que se usan para recubrir tabletas para no percibir el mal sabor que tienen (tabletas recubiertas). Hay tabletas con capa entrica, las cuales tienen sustancias que forman una pelcula que evita su desintegracin y disolucin en el contenido gstrico para evitar la accin irritante en la mucosa del estmago; este tipo de tabletas con capa entrica se desintegran y se disuelven en el intestino delgado desde donde se absorbe el o los principios

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activos una vez que se han liberado de la forma farmacutica. En el cuadro 2 se presenta la clasificacin de las formas farmacuticas y las vas de administracin.

1.5. NOMENCLATURA DE LOS FRMACOS1.5.1. DENOMINACIN COMN INTERNACIONAL (DCI) Es el nombre comn para los medicamentos recomendados por la Organizacin Mundial de la Salud, a objeto de lograr su identificacin internacional. Las DCI empleadas se presentan en latn, espaol, francs, ingles y ruso. 1.5.2. NOMBRE GENRICO Es el nombre empleado para distinguir un principio activo que no est amparado por una marca de fbrica. Es usado comnmente por diversos fabricantes y reconocido por la autoridad sanitaria competente de los pases para denominar productos farmacuticos que contienen el mismo principio activo. El nombre genrico se corresponde generalmente con la Denominacin Comn Internacional. 1.5.3. MEDICAMENTO GENRICO O PRODUCTO GENRICO DE MARCA Es aquel preparado que tiene el mismo principio activo, la misma forma farmacutica, la misma composicin y que es bioequivalente con un producto de referencia de un fabricante original, cuya proteccin de patente ya caduc o que fue otorgada a otra empresa antes de su caducacin. Los productos genricos que no son bioequivalentes o que no tienen dichos estudios se denominan copias. El medicamento genrico tiene las siguientes caractersticas: Bioequivalencia teraputica con el medicamento original que le sirve de referencia Elaborado a partir de principios activos bien conocido y de eficacia, seguridad y calidad comprobados Se comercializa una vez que ha expirado la patente del medicamento original o de referencia y, por lo tanto, ha finalizado el tiempo de exclusividad del laboratorio investigador.

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Se comercializa con el nombre genrico o la denominacin comn internacional seguido o no de una marca o smbolo de identificacin del fabricante, por ejemplo ampicilina MK, donde MK es la abreviatura del fabricante Mackesson Su precio resulta inferior al de los mismos medicamentos de marca, pues no repercuten en los costos de investigacin, desarrollo, ni de promocin inicial. 1.5.4. NOMBRE COMERCIAL O DE MARCA Es el nombre del medicamento asignado por el fabricante para ponerlo a la venta. Los frmacos con patentes recientes suelen tener un nombre genrico y uno de marca. Por ejemplo ampicilina y su nombre de marca pentrexil o binotal. Etc. Sin embargo, una vez que la patente expira, la comercializacin de un frmaco queda abierta a cualquier fabricante, y aunque el nombre genrico sigue siendo el mismo, la variedad de nombres comerciales aumenta inevitablemente. 1.5.5. NOMBRE QUMICO Es el nombre del medicamento que determina su estructura qumica incluyendo su estereoqumia, por ejemplo N-(4-hidroxifenil) acetamida es el nombre qumico del analgsico acetaminofeno. La mayora de los frmacos tienen nombres qumicos complejos que difcilmente pueden ser recordados por lo cual estos nombres no se usan en medicina, excepto cido acetilsaliclico que es el nombre qumico y a la vez el nombre genrico o DCI de la aspirina.

1.6. SUBDIVISIONES DE LA FARMACOLOGA Farmacognosia Farmacotecnia y farmacia Farmacoqumica Farmacogentica Toxicologa Farmacocintica Farmacodinmica

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Farmacologa Clnica Terapeutica 1.6.1. FARMACOGNOSIA Es la rama de la farmacologa que estudia el origen de los frmacos. En tal sentido los frmacos pueden tener el siguiente origen: 1.6.1.1. Vegetal, la mayora de los frmacos, aun hoy, se extraen o se originan en las plantas. Los principios activos se extraen de las races (ipecacuana, rawolfia); de los tallos (quinina); de las hojas (belladona, digital); de los frutos (opiceos) o de las flores (menta). Los frmacos extrados son luego aislados y purificados. 1.6.1.2. Animal, el reino animal tambin provee de drogas tiles a la teraputica. Ejemplos pueden ser la insulina, de origen porcino o bovino; diferentes hormonas (tiroides, estrgenos, hormonas hipofisarias) etc. 1.6.1.3. Mineral, algunas drogas son minerales y poseen importantes efectos cuando son administradas al ser humano. Ejemplos pueden ser el carbonato de litio (usado como psicofrmaco para el sndrome manaco depresivo o en depresiones psquicas endgenas), el azufre, el sulfato de magnesio, el aceite mineral. etc. 1.6.1.4. Drogas sintticas, la sntesis qumica representa actualmente la principal fuente de drogas. Numerosas drogas tienen origen en el laboratorio qumico-farmacolgico como el cido acetil saliclico, numerosos otros analgsicos antiinflamatorios (indometacina, diclofenac, ibuprofeno), tambin son sintetizados los psicofrmacos neurolpticos (clorpromazina, haloperidol), ansiolticos (diazepam), antihipertensivos (enalaprilo, metildopa). Numerosos frmacos sintticos son producidos directamente en el laboratorio. El conocimiento de la estructura qumica de agentes prototipos y de sus sitios de accin activos en la molcula, ha posibilitado el proceso de sntesis qumica de sucedneos, cuyas propiedades con frecuencia superan a los agentes originales. Muchos frmacos son semisintticos, son productos de modificaciones en la estructura qumica de las drogas naturales realizadas en el laboratorio bioqumico - farmacolgico (etinilestradiol, glucocorticoides, algunos opiceos). 1.6.1.5. Frmacos de biotecnologa

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Recientemente los avances en la ingeniera gentica que es uno de los campos de la biotecnologa hacen posible la elaboracin de frmacos aplicando la tecnologa de la biologa molecular (biotecnologa), entre ellos, (insulina, eritropoyetina, somatotrofina, interfern, etc.). Estos agentes en general son idnticos qumicamente a los producidos en el organismo humano, se denominan tambin recombinantes (elaborados por recombinacin del DNA) y resultan ser el producto de la sntesis proteica inducida por la incorporacin del gen humano responsable de determinado efecto en la estructura nuclear de microorganismos, como el colibacilo y la produccin de insulina humana, o de otros organismos vivientes. 1.6.1.6. Frmacos de biotecnologa e inmunogentica, la incesante identificacin de oncoproteinas y de nuevos anticuerpos asociados a tumores (Ags), que permiten distinguir las clulas normales de las clulas cancergenas, proporciona un amplio abanico de molculas diana ideales para la obtencin de nuevos anticuerpos monoclonales (AcMs), mediante la aplicacin de tecnologa de ingeniera gentica y de inmunoqumica se han comenzado en los ltimos 3 aos a producir medicamentos que funcionan como anticuerpos, los cuales al ser administrados al paciente atacan a las clulas diana que son reconocidas como antgenos, entre ellas clulas tumorales. Los anticuerpos antitumorales son inmunoglobulinas (Ig) entre las cuales estn los

anticuerpos monoclonales AcMs (inmunoglobulinas sensibilizadas contra clulas tumorales). Estos anticuerpos antitumorales son producidos por un nico clon de clulas B. Las clulas tumorales son detectadas como antgenos por los AcMs, dichas clulas antignicas tienen el llamado fragmento de unin del antgeno, que acta como el receptor donde se acopla el AcMs. Estos receptores se pueden determinar en el ser humano por diferentes mtodos de laboratorio, entre ellos tcnicas histoqumicas y son conocidos como marcadores tumorales. Cuando se administra un medicamento tipo AcMs (inmunoglobulina sensibilizada) ocurre acoplamiento con el antgeno tumoral a travs del receptor del antgeno, lo cual da como resultado la destruccin de las clulas tumorales. Este es el mecanismo de accin de los medicamentos elaborados por mtodos de biotecnologa como anticuerpos monoclonales.

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1.6.2. FARMACOTECNIA Y FARMACIA Esta rama de la Farmacologa se ocupa de la sntesis, manufactura, preparacin y expendio de frmacos. Las formas farmacuticas (tabletas, grageas, comprimidos, jarabes, aerosoles, supositorios, inyectables, cremas, pomadas, etc.) constituyen la forma en que la droga es incluida juntamente con vehculos, excipientes, correctivos, etc. en una preparacin determinada, apta para su administracin al paciente. 1.6.3. FARMACOQUMICA Es la rama de la farmacologa que estudia la relacin de la estructura qumica de la droga y su accin farmacolgica. Las drogas producen sus efectos y desarrollan sus mecanismos de accin de acuerdo con su estructura, los enlaces qumicos entre las molculas del frmaco y el receptor. El receptor es una sustancia qumica que se encuentra en las clulas por ejemplo, ocurren por afinidad qumica que solo se desarrolla entre receptores y frmacos con una estructura qumica definida. De ah la relacin entre la estructura qumica y la accin farmacolgica desencadenada y porque drogas con una constitucin similar tambin producen efectos semejantes. En la actualidad el conocimiento profundo de la estructura qumica de las drogas y los sitios activos necesarios para las uniones con los componentes celulares ha permitido el desarrollo de numerosas nuevas drogas por sntesis qumica, muchas de ellas con mayor actividad que el agente original. De la misma manera agentes farmacolgicos naturales obtenidos de vegetales o animales cuya estructura qumica fue totalmente dilucidada, puede ser modificada parcialmente en el laboratorio bioqumico farmacolgico , dando lugar a agentes con mayores acciones que la droga natural o con menos efectos indeseables, preservando la accin farmacolgica til (drogas semisintticas). Un ejemplo clsico de la importancia del conocimiento de la estructura qumica en relacin a los efectos farmacolgicos y teraputicos es el de los glucocorticoides suprarrenales. Pequeas modificaciones qumicas de la estructura del cortisol, que es la forma natural, como metilacin, deshidrogenacin o fluoracin, producen profundas modificaciones en la accin farmacolgica con incremento acentuado de acciones antiinflamatorias tiles y disminuye el efecto mineralocorticoide, que generalmente es indeseable.

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1.6.4. FARMACOGENTICA Es la rama de la Farmacologa que se ocupa del estudio de factores genticos relacionados con la respuesta individual a las drogas o frmacos. La variacin individual en la accin de los frmacos tiene en general un origen gentico. En tal sentido y como una regla general, la variabilidad individual a los efectos de una droga es mayor en una poblacin heterognea, en la que las caractersticas individuales son controladas por numerosos genes (herencia multifactorial), que en una poblacin homognea, con un alto grado de endogamia, en la que las caractersticas individuales hereditarias son controladas por un nico gen o un par de genes. En este caso el individuo tiene o carece de la caracterstica individual, sin trminos medios. La funcin de los genes reside bsicamente en orientar en las clulas la sntesis del cido ribonucleico mensajero RNAm. El RNAm determina en los sitios celulares especficos la sntesis de determinadas cadenas polipeptdicas, su montaje en una secuencia definida y la formacin de protenas celulares especficas. Con respecto a la accin de los frmacos y sus respuestas, varias estructuras de naturaleza proteica desempean un rol fundamental. De ellas por lo menos dos tienen una interrelacin directa con las drogas; el receptor farmacolgico y las enzimas metabolizantes. Es decir que estos dos factores importantsimos en la regulacin de la accin de las drogas estn determinados genticamente. Por eso cualquier anomala en la constitucin o funcionamiento del aparato gentico originar importantes alteraciones en la respuesta farmacolgica. As por ejemplo la metabolizacin de las drogas por el mecanismo de la acetilacin tiene una determinacin gentica. La acetilacin, es un importante mecanismo metablico por el cual muchas drogas son biotransformadas, perdiendo su accin farmacolgica con formacin de un metabolito inactivo de ms fcil eliminacin. En la acetilacin interviene la enzima N-acetiltransferasa, cuya presencia en las clulas que intervienen tiene una determinacin gentica. Esto significa que la presencia de esta enzima en mayor o menor cantidad a nivel celular heptico por ejemplo, depende de un gen determinado. Variaciones en la constitucin del aparato gentico de las personas, en relacin con la cantidad de N-acetiltransferasa presente en las clulas, han determinado que existen individuos que son acetiladores rpidos (40-50% de europeos blancos y posiblemente latinoamericanos del sur) y acetiladores lentos (10% de los japoneses). Los acetiladores rpidos tienen disponible una mayor cantidad de la enzima metabolizadora en comparacin con los acetiladores lentos. Esta variacin en la rapidez y

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extensin de la acetilacin es una fuente de problemas teraputicos. As por ejemplo la administracin de una droga que se metaboliza por acetilacin, a un acetilador rpido resulta una rpida desaparicin de los efectos farmacolgicos, una menor respuesta teraputica y resultados menos satisfactorios en el tratamiento de la enfermedad. Con frecuencia el metabolito acetilado posee mayores acciones txicas que la droga original (isoniazida, sulfa, etc.). Por eso en un acetilador rpido, estos txicos pueden ocurrir con mayor incidencia ya que se alcanzan mayores concentraciones del metabolito en menor tiempo. En los acetiladores lentos ocurre lo contrario. Con frecuencia se observan efectos txicos de sobredosis con el frmaco administrado por disminucin del metabolismo. Sin embargo los efectos teraputicos son plenos, debiendo disminuirse la dosis frecuentemente. El mdico que es el responsable de la teraputica debe, sin dudas, tener en cuenta esta variacin en la respuesta farmacolgica determinada genticamente, evaluando crticamente las respuestas farmacolgicas de las drogas que se metabolizan por acetilacin atento a modificar coherentemente las dosis de las mismas. Son numerosas las drogas que se metabolizan por acetilacin, pudiendo mencionarse las siguientes de gran uso en teraputica: Isonizada, fenelzina, hidralazina, sulfonamidas, dapsona, sulfonilureas,etc. Otras enzimas determinadas genticamente y que pueden modificar la accin de los frmacos son las metiltransferasas. Siguiendo el mismo esquema anterior los individuos pueden clasificarse en metiladores rpidos, lentos e intermedios. Varias enzimas han demostrado la existencia de variaciones individuales determinadas genticamente, por ejemplo: la catecol-o-etiltransferasa COMT; la tiopurinametiltransferasa TMP; la fenol-o-metiltransferasa; la tiol-o-metiltransferasa (estudiada en la membrana de los eritrocitos) y la fenol-sulfo-metil transferasa de las plaquetas. La COMT, estudiada en nios y en adultos presenta un polimorfismo gentico y una actividad bimodal. Esta es una enzima de gran actividad orgnica y de gran importancia clnica y fisiolgica. Con respecto a la COMT, el 25% presenta una actividad rpida (metiladores rpidos) y un 50% una actividad intermedia (metabolizadores intermedios). La respuesta teraputica a las drogas que se metabolizan por metilacin, ser sin lugar a dudas, variable en relacin a su potencia farmacolgica y a la duracin de la accin, segn la persona sea un metilador rpido, lento o intermedio. Idiosincrasia: Los fenmenos de idiosincrasia o de intolerancia a las drogas se presentan en algunos pacientes en forma muy

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infrecuente. Estos fenmenos tienen tambin una base gentica en su origen. As por ejemplo debido a alteraciones genticas se suele observar en algunos nios y en adultos un dficit gentico de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en los eritrocitos, alterndose de esta forma la concentracin de la glucosa en el eritrocito, disminuyendo al mismo tiempo el glutatin reducido en estas mismas clulas. Ambas sustancias son necesarias para mantener en condiciones normales la membrana celular eritrocitaria. Las personas deficitarias presentan glbulos rojos fcilmente hemolizables y especialmente susceptibles a ciertos frmacos que actuando sobre la membrana celular del eritrocito pueden entonces desencadenar hemlisis y producir una anemia hemoltica de variada intensidad. Estas drogas pueden ser, aspirina, sulfas, cloramfenicol, primaquina, cloroquina, etc. Otro fenmeno de idiosincrasia se puede observar en algunas familias en las cuales existe un dficit determinado genticamente en la sntesis de la enzima pseudocolinesterasa plasmtica. Esta enzima es la encargada de metabolizar a la succinil colina que es un agente bloqueador neuromuscular y su falta impide entre otras cosas la recuperacin de la actividad muscular respiratoria con la produccin de una apnea prolongada que si no se asiste la respiracin mecnicamente, puede llevar a la muerte del paciente. El cuadro puede revertirse si se administra plasma fresco de otras personas normales que aportara la enzima faltante. Son estos algunos ejemplos prcticos que nos indican la importancia de la gentica en la respuesta individual a drogas y frmacos que debe ser siempre considerada por el mdico que prescribe cualquier frmaco a su paciente. 1.6.5. Toxicologa, la toxicologa es una rama de la Farmacologa que se ocupa bsicamente de los efectos nocivos de las drogas. Los efectos txicos se deben a dao o lesin directa a clulas y tejidos, lo cual generalmente tiene relacin con la dosis. Es tambin la ciencia de los venenos es decir una rama que se ocupa especficamente de estudiar los efectos de sustancias que no tienen aplicacin teraputica y que por el contrario son nocivas y perjudiciales. En relacin con los venenos, la toxicologa selecciona los antdotos ms adecuados, sus vas de administracin y las dosis ms efectivas. La toxicologa incluye en la actualidad otros aspectos y los mismos se relacionan con los efectos txicos que pueden ocurrir por sobredosis de los frmacos en uso teraputico y con los llamados efectos adversos o indeseables de la droga.

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Ninguna droga es inocua por naturaleza. En dosis mayores a la normal cualquier frmaco til en teraputica puede desarrollar efectos txicos. Por eso es fundamental determinar la dosis teraputica efectiva de los frmacos en uso clnico. 1.6.6. Farmacologa Clnica, esta ciencia se encarga de la bsqueda, el hallazgo y la investigacin de agentes qumicos con acciones sobre los sistemas orgnicos del ser humano y de su uso racional. Ello con el fin prctico de proveer de frmacos que puedan ser de utilidad para el tratamiento de enfermedades que afecten al hombre. Bajo este contexto la Farmacologa Clnica, puede entonces definirse como la rama de las ciencias mdicas que se ocupa del estudio de frmacos que se utilizan para el diagnstico, la prevencin o el tratamiento de las enfermedades del ser humano y adems proporciona las bases para la teraputica racional. La farmacologa clnica estudia los frmacos y su uso en humanos en los siguientes aspectos, los cuales sern detallados en apartados posteriores. Origen y qumica de las drogas de utilidad en medicina Farmacocintica clnica Farmacodinmica clnica. Efectos indeseables, adversos y txicos. Precauciones y peligros que deben tomarse en su administracin a pacientes. Contraindicaciones. Interacciones. Indicaciones y usos. Desarrollo de drogas nuevas. Farmacogentica. Evaluacin cientfica de los medicamentos: (diseo y conduccin de estudios de investigacin clnica). Estudios de utilizacin de medicamentos. Farmacovigilancia y epidemiologa de reacciones adversas.

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Poltica, regulacin de medicamentos y de su uso racional. 1.6.7. Teraputica, Es la rama de las Ciencias Mdicas que se ocupa de todas las formas de tratamiento de las distintas enfermedades, incluye medidas no farmacolgicas y farmacolgicas. En tal sentido la teraputica puede ser: Dietoterpica, Fisioterpica, Kinesiterpica, Radioterpica, Terapia quirrgica, etc. Sin embargo la forma ms comn e importante de la teraputica es la Farmacoterapia o Teraputica mediante el uso de frmacos. La Farmacoterapia estudia especialmente la aplicacin de las drogas en las distintas enfermedades, su posologa dependiendo de formas clnicas, el desarrollo de esquemas teraputicos, la relacin del uso de las drogas en ambientes hospitalarios o comunitarios y todos lo relacionado con la respuesta biolgica de los pacientes a la droga utilizada. De lo expuesto resulta muy evidente que para llevar a cabo una teraputica farmacolgica racional es indispensable un conocimiento fundamental de la Farmacologa de las drogas tiles para el tratamiento de las enfermedades.

1.7. FARMACOCINTICAEl trmino farmacocintica se refiere a la velocidad y al mecanismo como una droga es absorbida, distribuida, metabolizada y eliminada en el organismo. El conocimiento de estos parmetros es de utilidad para determinar las relaciones entre dosis, frecuencia de administracin, intensidad del efecto farmacolgico, enfermedad y efecto adversos. La cintica de los frmacos comprende los siguientes elementos conocidos como el sistema LADME. Se trata de las siglas para definir los procesos: liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin. 1.7.1. LIBERACIN DE LA DROGA Un producto farmacutico est constituido por la droga o principio activo y los excipientes, segn se refiri en apartados anteriores. La liberacin estudia los procesos que permiten al principio activo liberarse de los excipientes contenidos en la forma farmacutica. Dichos procesos incluyen la desintegracin de las formas slida (tabletas por ejemplo) en los medios corporales, luego su disolucin hasta que el principio activo queda libre para ser absorbido y producir las acciones y efectos farmacolgicos.

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1.7.2. ABSORCIN Estudia los mecanismos de ingreso de los frmacos atravesando las membranas celulares desde las distintas vas de administracin para llegar a la circulacin sistmica. En el cuadro 1-1 se presentan las formas farmacuticas y las vas de administracin de medicamentos. Cuadro 1-1 Clasificacin de las formas farmacuticas y vas de administracin Vas de administracinForma farmacuticaSlidas Tableta o comprimido Cpsula Gragea Pastilla Polvos Granulados Semislidas Pomada o Ungento Crema Jalea Pasta Lquidas Jarabe Suspensin Emulsin Elixir Solucin estril Suspensin estril Polvo estril Para solucin inyectable Gota oftlmica Colirio Gota tica Gota nasal Solucin bucal para enjuague Aerosoles Inhalacin bucal Inhalacin Solucin para nebulizacin Enema

Oral (a)

Parenteral (inyectable) (b)

Tpico o localImplantes (c)

Pulmonar

Vaginal

Rectal

Ovulo Tableta va ginal

Supositorio

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nasal Parches absorcin transdrmica para Parches impregnados con un principio activoa) La administracin por la va oral implica que el frmaco ser absorbido en el sistema digestivo, sin embargo hay frmacos que se administran por medio de sonda nasogstrica los cuales contienen sustancias para alimentacin de pacientes que no pueden usar la va oral. Esta va de administracin se llama enteral, en cuyo caso las alimenticias se absorben principalmente a nivel del intestino delgado b) Las vas de administracin parenteral son: Intravenosa (IV) Intramuscular (IM) Subcutnea (SC) Intradrmica Sublingual Transdrmica, lo cual significa que el medicamento se aplica sobre la piel para que se absorba hacia la sangre y produzca efectos al nivel sistmico. (c) Los implantes son pequeas tabletas que se incrustan en el tejido subcutneo a travs de una pequea incisin en la piel. El principio activo se libera gradualmente hasta producir efecto de 3 o ms meses despus de su absorcin hacia la sangre. Por ejemplo los implantes anticonceptivos.

1.7.3. DISTRIBUCIN Se refiere al movimiento del frmaco absorbido y conducido por el sistema circulatorio hacia los distintos compartimientos del organismo hasta su arribo a las clulas, tejidos y rganos. 1.7.4. METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIN Es el estudio de las transformaciones de la droga madre en diversos sitios de metabolismo, especialmente en el hgado lo cual da como resultado la formacin de metabolitos activos o inactivos a partir de la droga original. Las drogas al ser inactivadas se dice que han sido eliminadas y preparadas para su excrecin. 1.7.5. EXCRECIN Estudia los mecanismos que determinan la salida del frmaco al exterior del organismo, especialmente por el rin que es el principal rgano de excrecin de frmacos por la orina Es necesario aclarar que muchos autores consideran los trminos eliminacin y excrecin como sinnimos, aunque eliminacin se refiere a la inactivacin del frmaco en los sitios de metabolismo como el hgado. En este sentido se habla de eliminacin heptica o eliminacin

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renal cuando el frmaco fue totalmente inactivado o sacado al exterior del organismo respectivamente. Excretado se refiere a su salida por los diferentes sitios de cmo el rin, la piel (sudor). Etc.

1.8. FARMACODINAMICALa determinacin de las acciones, los efectos bioqumicos y fisiolgicos y el mecanismo de accin de los frmacos en seres humanos (o, en farmacologa bsica, en rganos y sistemas) se denomina farmacodinmica. Este trmino comprende las acciones, los mecanismos de produccin de dichas acciones y los efectos tanto intermedios como finales: (Cuadro 1-2.). Mecanismo que es la accin al nivel celular (molecular), por lo general en receptoes, enzimas o en molculas intracelulares. Accin farmacolgica es el cambio fisiolgico o bioqumico producido por el frmaco al nivel celular y tisular. Modo de accin es la forma como se presenta la accin del frmaco a nivel del tejido o del rgano diana (accin intermedia). Efecto es el resultado final de la accin, el cual se manifiesta a nivel de rganos, tejidos y sistemas (accin final).

Cuadro 1-2 frmacosFrmaco

Mecanismo de accin, acciones intermedias y finales de los

Mecanismo

Accin

Modo de Accin

Efecto

Adrenalina

Activa el receptor adrenrgico

Simpaticomimtica: Contraccin del msculo liso arteriolar

Vasoconstriccin

Hipertensin

(Aumenta la resistencia vascular perifrica)

Aumento de las descargas del nodo seno auricular del tejido de conduccin del corazn

- Aumenta la frecuencia cardiaca - Aumenta minuto el volumen

- Taquicardia - Hipertensin

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- Aumenta la fuerza de contraccin de las clulas de contraccin del corazn (clulas miocrdicas) Pilocarpina Activa el receptor colinrgico Parasimpaticomimtico, imita la accin de la acetilcolina en las clulas diana Disminuye Angiotensina II en el plasma y en los vasos sanguneos. Contrae el esfnter del iris - misis (antiglaucomatoso)

Captopril

Inhibe la enzima convertidota de antiotensina (ECA)

Relaja el msculo liso de las arteriolas y produce vasodilatacin, por lo cual reduce la resistencia vascular perifrica. Adems inhibe la secrecin de aldosterona por la glndula suprarrenal, lo que disminuye a nivel renal la retencin de sodio y agua, reduciendo el volumen sanguneo.

Antihipertensivo

Analizando el contenido del cuadro 1.2 se nota que un medicamento puede producir varias acciones y varios modos de accin por interaccin en varios tipos de clulas y en varios tejidos, rganos y sistemas. Esto es evidente con el ejemplo de la adrenalina segn se explic en el cuadro 1-2 1.8.1 RECEPTOR El mecanismo de accin de los frmacos puede ser a travs de la interaccin con un receptor farmacolgico, un efecto enzimtico o por sus propiedades fsico-qumicas, etc. y las respuestas celulares pueden ser diversas, dependiendo del sistema celular o tejido (una relajacin de un msculo liso, el incremento o la inhibicin de una secrecin glandular, etc.). 1.8.2. AGONISMO Y ANTAGONISMO Frmaco agonista es aquel que estimula el receptor y antagonista el que no lo estimula (no induce ningn cambio) o que lo inhibe. Por ejemplo la adrenalina al estimular el receptor beta uno adrenrgico produce como efecto un aumento de la frecuencia cardiaca (agonista),

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por el contrario el propanolol inhibe o bloquea el receptor beta uno adrenrgico y produce el efecto opuesto, es decir disminucin de la frecuencia cardiaca (angatonista).

2. FARMACOCINETICA CLINICALa farmacoterapia racional debe estar basada en principios farmacocinticos, puesto que adems de la cantidad de droga administrada los cambios en su absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin determinan tanto la magnitud del efecto teraputico como los efectos indeseables. Para su estudio, los procesos farmacocinticas se designan por sus siglas LADME que quiere decir: Liberacin del principio activo de la forma farmacutica Absorcin Distribucin Metabolismo (biotransformacin) Excrecin. Una vez que el frmaco entra en contacto con los lquidos o contenido del sitio de administracin, por ejemplo el contenido gstrico o intestinal, ste debe desintegrarse y disolverse en dichos lquidos y el principio activo debe liberarse para iniciar el siguiente proceso cintico que es su absorcin, luego los siguientes movimientos: distribucin, metabolismo (biotransformacin) y excrecin. Este constante movimiento del frmaco en el organismo implica el paso a travs de membranas desde la absorcin en el sitio de administracin; en la distribucin el frmaco que se mueve entre los diferentes compartimientos: intravascular, intersticial, intracelular y finalmente su excrecin y as sucesivamente.

2.1. MECANISMOS EN LA CINTICA DE LOS FRMACOSEn el paso de los medicamentos a travs de la(s) membrana(s) deben tenerse en cuenta dos factores: Estructura o composicin de la(s) membrana(s) Mecanismo por el cual pasan los frmacos dicha(s) membrana(s)

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2.1.1. ESTRUCTURA O COMPOSICIN DE LAS MEMBRANAS Todas las membranas de las clulas tienen una estructura muy parecida, pues estn constituidas por protenas y lpidos (fosfolpidos). Las membranas celulares forman las barreras entre los compartimientos lquidos del organismo. Una nica capa membranosa separa los compartimientos intra y extracelular. Una barrera epitelial, como la mucosa gastrointestinal o el tubular renal, est constituida por una capa de clulas fuertemente unidas entre s, de modo que las molculas deben atravesar al menos dos membranas celulares (interna y externa) para pasar de un lado al otro. El endotelio vascular es ms complicado, ya que su organizacin anatmica y permeabilidad varan de unos tejidos a otros. Los espacios entre las clulas endoteliales estn rellenos de una matriz laxa que acta como un filtro, reteniendo las molculas grandes y dejando pasar las de menor tamao. El lmite entre los tamaos moleculares no est definido claramente: el agua difunde rpidamente mientras que la transferencia de las molculas de 80,000-100,000 Daltons es muy lenta. Las membranas del epitelio gastrointestinal poseen espacios intercelulares (poros o canales acuosos) de 4 amstrongs de dimetro que permiten el paso de molculas con peso molecular menor de 200 Daltons, mientras que el endotelio vascular de los tejidos perifricos como el msculo, piel, subcutneo, ano rectal y sublingual tienen poros de un dimetro mucho mayor, en general superior a los 40 Amstrongs, permitiendo el paso de molculas de pesos moleculares mucho mayores a 200 Daltons. En algunos rganos (especialmente el sistema nervioso central y la placenta) existen uniones muy estrechas entre las clulas y el endotelio est rodeado por una capa impermeable de clula periendoteliales (pericitos), estas se llaman uniones en brecha. Estos mecanismos impiden que pasen molculas potencialmente perjudiciales de la sangre a estos rganos y tienen consecuencias farmacocinticas importantes en la distribucin de los frmacos. En otros rganos (como el hgado y el bazo) el endotelio es continuo y permite el paso libre entre las clulas. En el hgado, los hepatocitos forman una barrera entre los compartimientos intra y extra vascular y cumplen varias de las funciones de las clulas del endotelio. En las glndulas en que las hormonas u otras molculas deben entrar o salir fcilmente de la circulacin sangunea por poros del endotelio existe un endotelio fenestrado. La configuracin del endotelio femestrado est controlada por un factor de crecimiento del

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endotelio vascular de origen endocrino (EG-VEGF doblado) especfico. Las clulas del endotelio que revisten las vnulas poscapilares poseen funciones especializadas en relacin con la migracin leucocitaria y en la inflamacin; la sofisticacin de la unin intercelular queda de manifiesto por el hecho de que los leucocitos pueden emigrar sin que se produzcan fugas detectables de agua o iones de pequeo tamao. 2.1.2. MECANISMOS DE PASO DE FARMACOS A TRAVES DE MEMBRANAS Las molculas pueden atravesar las membranas celulares por los mecanismos siguientes: (figura 1-1) 2.1.2.1. Transporte pasivo Difusin por filtracin a travs deFigura 1-1 Vas por las cuales los frmacos pueden atravesar membranas celulares

canales acuosos (poros) formados por protenas especiales (acuoporinas) que atraviesan el lpido de las membranas Difusin

directa

atravesando

los

lpidos de las membranas 2.1.2.2. Pinocitosis 2.1.2.3. Transporte mediado porEXTRACELULAR

protenas transportadoras Difusin facilitada Transporte activo

En la difusin facilitada y el transporte activo ocurre una combinacin del frmaco con una protena transportadora transmembranosa que capta el frmaco a un lado de la membrana y despus cambia de configuracin y el frmaco es liberado al otro lado de la membrana. De estas vas, la difusin a travs de los lpidos y el transporte mediado por protenas transportadoras tiene una importancia esencial en los mecanismos farmacocinticos. Difusin por filtracin El mecanismo de difusin por filtracin se caracteriza por la presencia de un gradiente o diferencia de concentracin a los dos lados de la membrana.

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La difusin a travs de canales acuosos o poros se llama filtracin. En este proceso est involucrada una glucoprotena que se encuentra entre las clulas de la mayora de las membranas epiteliales y endoteliales. Estos canales acuosos permiten el paso de molculas ionizadas (polares), las cuales son hidrosolubles y no pueden difundir atravesando los lpidos

de las membranas. Por tanto, el frmaco que utiliza este sistema de paso debe ser de tamao molecular muy pequeo (menor que el calibre del poro), e hidrosoluble. Slo pocas sustancias cumplen con estas condiciones (iones de cloro, etanol, urea), debido al tamao tan pequeo de los poros de la mayora de las membranas; sin embargo, los poros del endotelio capilar son ms grandes y dejan pasar agua y otras sustancias del plasma en las dos direcciones. Este sistema es de fundamental importancia en la filtracin a travs de los glomrulos renales. Difusin directa a travs de lpidos En la difusin directa a travs de lpidos la molcula pasa atravesando los lpidos de las membranas mediante su disolucin en los mismos, de tal manera que las molculas o frmacos pueden cruzar las membranas a travs de la misma clula. En este mecanismo de paso influye el gradiente de concentracin a ambos lados de la membrana pero fundamentalmente la liposolubilidad del frmaco, que se expresa tambin como coeficiente de participacin lpido/agua, debido a que la estructura lipdica de la membrana slo permite el paso de las sustancias que se disuelven gracias a su solubilidad. En la medida que el coeficiente de participacin lpido/agua es ms alto, es mayor la afinidad del frmaco con la membrana y por tanto su concentracin ser ms alta y su difusin ms rpida. La liposolubilidad de los frmacos se relaciona con su grado de ionizacin cuando entran en contacto con la superficie absorbente. La gran mayora de los medicamentos son cidos o bases dbiles que estn parcialmente ionizadas en el agua. Estas molculas son ms liposolubles cuando se encuentran en la forma no ionizada, y ms hidrosolubles cuando estn ms ionizadas (ms polares). Ej. NaCl es la forma no ionizada del cloruro de sodio, esta forma es liposoluble y por ende capaz de atravesar membranas celulares. En los lquidos corporales el NaCl se ioniza, es decir, se disocia en iones Cl y Na+, esta fraccin ionizada

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es hidrosoluble y por tanto no es capaz de atravesar membranas celulares. Por lo anterior, slo las formas no ionizadas de los frmacos pasan la membrana celular por difusin simple. El grado de ionizacin de los frmacos est determinado por el pH del medio donde se absorben y por su pKa. pKa = es la constante de disociacin para cidos y bases. El pKa es el pH del medio en el cual un frmaco se encuentra 50 % no ionizado (No I) y 50 % ionizado (I). De acuerdo con esto, la utilizacin de la frmula de Henderson-Hasselbach permite establecer el grado de ionizacin del frmaco en una superficie absorbente especfica, y determinar la posibilidad de paso del frmaco por difusin simple segn su gradiente de liposolubilidad. Se aplica la frmula: Para los cidos dbiles pKa = pH + log No I , I Para los lcalis dbiles pKa = pH + log I__ No I En secciones siguientes se detalla esta relacin de pH, pKa y el grado de ionizacin de los frmacos. La difusin simple es el proceso de transporte ms importante de absorcin y distribucin de la mayora de los frmacos. La pinocitosis consiste de una invaginacin de parte de la membrana celular y el atrapamiento dentro de la clula de una pequea vescula que contiene elementos extracelulares. A continuacin, el contenido vesicular puede liberarse al interior de la clula o expulsarse por el lado opuesto. Parece que este mecanismo es importante para el transporte de algunas macromolculas (como la insulina, que atravisala barrera hematoenceflica por este proceso), pero no para las molculas pequeas. 2.1.2.4. Transporte mediado por protenas transportadoras Difusin facilitada Transporte activo

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Muchas membrana celulares poseen mecanismos de transporte especializado que regulan la entrada y salida de molculas fisiolgicamente importantes, como azcares, aminocidos, neurotransmisores e iones metlicos. Generalmente, estos sistemas de transporte dependen de una molcula transportadora, es decir una protena transmembranosa que capta una o ms molculas o iones, cambia de configuracin y las libera al otro lado de la membrana. Estos subsistemas pueden ser totalmente pasivos, sin necesitar de una fuente de energa; en tal caso, simplemente facilitan el proceso de equilibrio transmembranoso de la sustancia transportada en el sentido de su gradiente electroqumico y el proceso recibe el nombre de difusin facilitada. Tambin pueden acoplarse al gradiente electroqumico de sodio; en este caso, el transporte puede ir contra un gradiente electroqumico y se denomina transporte activo. El transporte mediado por transportadores se caracteriza por su saturacin, ya que incluye una fase de unin. En el caso de la difusin simple, el transporte es directamente proporcional al gradiente de concentracin, mientras que en el transporte mediado por transportadores las molculas transportadoras se saturan con concentraciones elevadas de ligando (frmaco) y el transporte deja de aumentar a partir de ese momento. Por otra parte, puede producirse una inhibicin competitiva del transporte cuando aparece un segundo ligamento que se une al transportadoras. Desde el punto de vista farmacolgico el transporte de frmacos mediados por transportadores slo tiene importancia en algunas lugares del organismo; los principales son: El tbulo renal Las vas biliares La barrera hematoenceflica El sistema digestivo

La glucoprotena P (el transportador farmacolgico responsable de la resistencia de las clulas neoplsicas a muchos frmacos) est presente en las membranas del borde en cepillo de los tbulos renales, los canales culos biliares, los podocitos astrocticos de los microvasos cerebrales y el tubo digestivo. Desempea un papel destacado en la absorcin, la distribucin y la eliminacin de muchos frmacos. Adems de los procesos descritos hasta ahora, que regulan el transporte de las molculas farmacolgicas a travs de las barreras entre los diferentes compartimientos acuosos, hay otros dos factores que influyen considerablemente

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en la distribucin y la eliminacin de los frmacos: La unin a las protenas plasmticas El reparto por la grasa corporal y otros tejidos

2.2. ABSORCINEs el paso del frmaco a travs de las membranas para llegar a la circulacin sistmica. La definicin descarta la administracin intravenosa porque el medicamento es introducido de manera directa en el compartimiento intravascular, no ocurre por tanto absorcin. Los factores que influencian la absorcin son los siguientes: Va de administracin Transporte a travs de las membranas Solubilidad del frmaco en lpidos y agua (grado de ionizacin) Superficie o rea de absorcin Flujo sanguneo de la superficie absorbente Tiempo de contacto con la superficie de absorcin Peso molecular del frmaco 2.2.1. VAS DE ADMINISTRACIN DE LOS FRMACOS La va de administracin se determina, en esencia, por las cualidades del frmaco (como solubilidad en agua o lpidos, tendencia a la ionizacin, etc.), as como por los objetivos teraputicos (p. ej., conveniencia de lograr un inicio de accin rpido, necesidad de suministro por tiempo prolongado o restriccin de su accin en forma local). Existen dos vas de administracin principales, la enteral y la parenteral. 2.2.1.1. Administracin va oral (VO) o enteral La va ms comn para suministrar sustancias es la boca, aunque tambin es la que recibe influencia de mayor nmero de variables y utiliza las vas metablicas ms complejas para llegar a los tejidos. Algunos agentes se absorben en el estmago; otros en el duodeno, que es con frecuencia el sitio con mayor capacidad de absorcin y entrada de frmacos hacia la circulacin sistmica debido a su gran superficie de absorcin. la mayor parte de los

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compuestos que se absorben en el tubo digestivo pasa a la circulacin portal y por ella al hgado, antes de distribuirse en la circulacin general. De esta manera, el metabolismo de primer paso en el intestino o el hgado limita la eficacia de muchas sustancias suministradas por va oral. Ejemplo de ello es la nitroglicerina, ms del 90% de la cual se elimina durante un solo paso por el hgado. La ingestin de los agentes junto con los alimentos tambin puede modificar su absorcin. La presencia de alimentos en el estmago retrasa el vaciamiento gstrico de tal manera que los frmacos a los que los cidos pueden destruir, como la penicilina, se eliminan sin absorberse. El recubrimiento entrico de una sustancia lo protege del medio cido y puede evitar la irritacin gstrica. De acuerdo con su formulacin, la liberacin del compuesto se puede prolongar si se dispone de preparaciones que lo liberen en forma constante. 2.2.1.2. Administracin parenteral La va parenteral se emplea para suministrar frmacos que tienen absorcin deficiente en el tubo digestivo y sustancias como la insulina, que son inestables en l. La va parenteral tambin se elige para tratar a individuos inconscientes y en los casos en los que se requiere un inicio de accin rpido. La administracin parenteral hace posible un mejor control de la dosis que ingresa al organismo. Las tres vas parenterales principales son la intravascular (intravenosa o intrarterial), la intramuscular y la subcutnea. Cada una de ellas encierra ventajas y desventajas. Intravenosa o intravascular (IV): la inyeccin intravenosa (IV) es la va parenteral ms comn. Es habitual que no exista otra alternativa en el caso de los frmacos que no se absorben por va oral. Con la administracin lV se evita el paso de la sustancia por el tubo digestivo y el metabolismo de primer paso en el hgado. Esta va permite lograr un efecto rpido y un control mximo sobre los niveles circulantes del agente. No obstante, a diferencia de los compuestos que se encuentran en el tubo digestivo, los inyectables no se pueden eliminar mediante induccin de emesis ni unin a carbn activado. La inyeccin intravenosa de alguna sustancia puede favorecer la introduccin de bacterias por contaminacin, provocar hemlisis o inducir otras reacciones adversas por el suministro demasiado rpido de altas concentraciones hacia el plasma y los tejidos. Es por ello que el ritmo de infusin se debe controlar con sumo cuidado. Observaciones

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similares se aplican a los frmacos administrados por va intra arterial (lA). Intramuscular (IM): los agentes suministrados por va intramuscular pueden ser soluciones acuosas o preparaciones especiales para depsito (con frecuencia, suspensiones de un frmaco en un vehculo no acuoso, como el etilenglicol o el aceite de cacahuate). La absorcin de medicamentos en soluciones acuosas es rpida, en tanto la de preparaciones para depsito es lenta. El frmaco se precipita en el sitio de la inyeccin cuando el vehculo abandona el sitio y pasa al msculo. Entonces, el agente comienza a disolverse con lentitud, lo que permite lograr una dosificacin constante durante un periodo largo. Un ejemplo es el haloperidol (decanoato), una preparacin para liberacin prolongada cuya difusin lenta desde el msculo permite conseguir un efecto neurolptico duradero. Subcutnea (SC): esta va de administracin, al igual que la inyeccin 1M, requiere la absorcin del frmaco y el efecto que se logra es un poco ms tardo que el alcanzado por va IV. La inyeccin SC minimiza los riesgos relacionados con la inyeccin intravascular. Algunas veces se combina una dosis mnima de adrenalina con el frmaco administrado para restringir su rea de accin. La adrenalina acta como vasoconstrictor local y reduce la absorcin de un medicamento, como por ejemplo la lidocana, del sitio de suministro con lo cual se logra una mayor de duracin del efecto anestsico de la lidocana. Otros ejemplos de compuestos administrados por va SC son slidos, como las cpsulas de anticonceptivos de levonorgestrel, que se implantan para producir un efecto prolongado, as como las bombas mecnicas programables que se pueden implantar para liberar insulina a ciertos pacientes diabticos. 2.2.1.3. Otras vas de administracin: Inhalacin: la inhalacin posibilita conseguir una administracin rpida de un frmaco a travs de una superficie amplia integrada por las membranas mucosas de las vas respiratorias y el epitelio pulmonar, de tal modo que se alcanzan efectos casi con la velocidad como lo hace la inyeccin intravenosa. Esta va se emplea para sustancias gaseosas (p. ej., algunos anestsicos otras que se dispersan en forma de aerosoles y es una forma adecuada efectiva y conveniente para personas con padecimientos respiratorios (entre otros, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crnica), ya que el

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agente llega de manera directa al sitio de administracin y se pueden minimizar sus efectos sistmicos. Intranasal: la desmopresina se administra por va intranasal en el tratamiento de la diabetes inspida; la calcitonina es una hormona peptdica usada para el tratamiento de la osteoporosis, est disponible en forma de aerosol nasal. La cocana, frmaco del que suele abusarse, se consume por medio de aspiracin. Intratecal/intraventricular: en ocasiones es necesario introducir frmacos de modo directo en el lquido cefalorraqudeo (como en el caso del metotrexato para la teraputica de la 1eucemia linfoctica aguda. Rectal: el 50% de la circulacin de la regin rectal no entra a la circulacin portal, de modo que la biotransformacin de sustancias se minimiza al administrarlas por esta va. Tanto la va sublingual como la rectal tienen la ventaja adicional de impedir que las enzimas entricas o el pH cido del estmago destruyan las sustancias. La va rectal tambin es til si el frmaco induce vmito al suministrarse por la boca o si el paciente ya padece este sntoma. La va rectal tambin se emplea con frecuencia para administrar sustancias antiemticas. Sublingual (SL): la colocacin de un frmaco bajo la lengua posibilita su difusin hacia la red capilar local y su ingreso directo a la circulacin sistmica. La administracin de un agente por esta va tiene la ventaja de que se evita el paso del frmaco por el intestino y el hgado, de manera que no lo inactiva el metabolismo local. Tpica: la aplicacin tpica se indica cuando se desea lograr efecto local. Por ejemplo, el clotrimazol se administra en forma de crema en la piel para la terapia de algunas infecciones micticas mientras que la nafazolina (un agonista adrenrgico) se instila en el ojo para dilatar la pupila y permitir el examen del fondo de ojo. Transdrmica: con esta va se consiguen efectos sistmicos al aplicar frmacos sobre la piel, casi siempre mediante un parche transdrmico. La velocidad de absorcin puede variar en forma notoria segn sean las caractersticas fsicas de la piel en el rea de la aplicacin. Esta va se emplea con mayor frecuencia para el suministro constante de sustancias, como la nitroglicerina en el tratamiento de la angina de pecho.

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2.2.2. ABSORCIN GASTROINTESTINAL Los frmacos administrados por la va oral se absorben principalmente en el intestino delgado (absorcin enteral) principalmente a nivel del duodeno. El principio activo debe atravesar el epitelio de la mucosa gastrointestinal y para entrar a la sangre debe atravesar el endotelio vascular de fuera adentro para llegar a la circulacin sangunea. Los mecanismos para que ello ocurra son difusin y filtracin. 2.2.2.1. Paso del frmaco por el epitelio gastrointestinal La absorcin desde el estmago es muy poca y para algunos frmacos es insignificante lo cual se debe principalmente a la mayor superficie de absorcin del intestino delgado que la del estmago, pero tambin influyen la liposolubilidad del frmaco y el dimetro de los poros de la mucosa gastrointestinal (espacios intercelulares). Los procesos para la absorcin son: La liberacin del principio activo de la forma farmacutica es el primer paso para que ocurra absorcin. Difusin y filtracin son los procesos que permiten al frmaco atravesar la mucosa gastrointestinal por difusin y por filtracin, en el primer caso debe estar en la forma no ionizada que es la forma liposoluble. La absorcin por filtracin implica el paso del frmaco por los poros intercelulares del epitelio (espacios intercelulares). Dichos poros tienen un dimetro de 4ningn Amstrongs, que permiten el paso de frmacos con peso molecular inferior a 200 Daltons pero la mayora de los frmacos tienen peso molecular superior a 200 por lo cual la filtracin no es un mecanismo importante de absorcin de frmacos administrados por la va oral, en este caso el frmaco puede absorberse por difusin, para lo cual debe disolverse en la membrana celular y para ello debe ser liposoluble, lo cual depende del grado de ionizacin. El grado de ionizacin est determinado por el pH del medio donde se absorbe y el pKa del frmaco y para su clculo se aplica la ecuacin de Haenderson Hasselbach, lo cual se explica en el ejemplo siguiente sobre absorcin de aspirina y quinina. Ejemplo para aspirina y su absorcin desde el contenido gstrico. pKa aspirina = 3.4

pH del contenido gstrico = 1.4

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pKa del frmaco

= pH + log No I I

pKa - pH 3.4 1.4

= log No I I

= log 2 = 10 2 = 100 1 En este caso hay predominio de la forma no ionizada (liposoluble) en proporcin de 100 partes (numerador de la ecuacin) por slo 1 parte ionizada (denominador de la ecuacin), lo cual asegura la fcil y rpida absorcin a travs de la mucosa gstrica. Para las bases dbiles se aplica la frmula I___ No I Ejemplo: grado de ionizacin de la quinina en el medio gstrico: pKa quinina = 8.4 pH gstrico = 1.4 pKa pKa-pH 8.4 - 1.4 = pH + I___ No I pKa = pH + log

= log ___I___ No I = log 7 = 10 7 = 10,000000 1

En este caso el predominio de la forma ionizada en un proporcin de 10,000.000 partes por slo 1 parte no ionizada, muestra un frmaco con una liposolubilidad tan baja que no se absorbe a nivel gstrico. Aplicando la misma formula de Haenderson Hasselbach para la absorcin de aspirina (figura 1-2) y quinina en el intestino delgado con un pH de su contenido de 7.4, se obtiene como resultado: Ionizacin de aspirina pKa - pH 3.4 7.4 = log No I I = log - 4 = 10 - 4 =

1_

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10 4 1__ = 10 4 1 / 10,000 Segn el resultado anterior en el contenido intestinal la proporcin de aspirina no ionizada (liposoluble) es de 1 en relacin a 10,000 de ionizada (hidrosoluble), de tal forma que el medio alcalino del contenido intestinal no favorece la absorcin del frmaco cido aspirina. Para quinina a nivel / del la noFigura 1-2

contenido proporcin

intestinal ionizado

Difusin de aspirina pKa 3.4 de estmago aEpitelio gstrico y endotelio vascular Sangre pH = 7.4

ionizado es 10 / 1, es decir hay 1 parte no ionizada pero solo 10 partes ionizadas lo cual indica que el pH alcalino del contenido intestinal (7.4) es ms favorable para su absorcin en comparacin con el pH de 1.4 del contenido gstrico. 2.2.2.2. Paso del frmaco del sistema gastrointestinal hacia la sangre Una vez que el frmaco ha atravesado la mucosa gstrica o intestinal ya sea por difusin o por filtracin tiene que atravesar el endotelio vascular de fuera a dentro para llegar a la sangre. El endotelio vascular tiene poros

sangre

Contenido gstrico pH = 1.4 Fraccin no ionizada 100 partes

Fraccin no ionizada 1 parteFraccin ionizada 10,000 partes

Fraccin ionizada 1 parte

100 No I

Gradiente de difusin

1I

1 No I 10,000 I 0.00001

100

mucho ms grandes con un dimetro de 40 Amstrongs, lo cual permite el paso de frmacos con pesos moleculares superiores a 200 Daltons (la mayora de los frmacos). Por tal razn el frmaco no tiene dificultad en entrar a la circulacin sangunea, sin embargo el frmaco se est moviendo constantemente entre el sistema gastrointestinal y la sangre, de tal forma que

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es necesario determinar el gradiente de difusin en la doble va, es decir el gradiente de absorcin de sistema gastrointestinal hacia la sangre y viceversa. Para analizar este proceso y aplicando el ejemplo de la absorcin desde estmago a sangre de aspirina se tiene lo siguiente: La ionizacin de aspirina en el contenido gastrointestinal segn el ejemplo anterior tiene una proporcin de fraccin liposoluble / hidrosoluble de 100 a 1, esto es un gradiente favorable para que pase a la sangre. Ahora bien, si hacemos el mismo anlisis sobre la ionizacin de aspirina en la sangre aplicando la misma ecuacin de Haenderson Hasselbach se tiene que para un pH sanguneo de 7.4, la fraccin no ionizada (liposoluble) de aspirina es igual a log de - 4 1 Log de - 4 = 10 4 = 10 4 = 1 10,000

El resultado entonces es que en sangre hay 1 parte de frmaco no ionizado (liposoluble) y 10,000 partes de ionizado (hidrosoluble), resultando de ello una tendencia a que el frmaco no regrese al tubo digestivo. En este ejemplo el gradiente de difusin es: 100 partes no ionizado en contenido gstrico en comparacin con 1 parte no ionizada en sangre, lo cual equivale a un gradiente de 100 / 1, esto significa que la tendencia es a que el frmaco pase de estmago a sangre y que no regrese de la sangre al estmago. En el ejemplo de quinina, en estmago la cantidad de frmaco no ionizado es de 1 parte en comparacin con 1.1 partes no ionizado en sangre, de ello se deduce que hay una ligera tendencia que regrese quinina de sangre a tubo digestivo por haber un gradiente de difusin de frmaco no ionizado un poco superior de sangre a estmago. Sin embargo ese gradiente ligeramente superior para la difusin de frmaco no ionizado de sangre a estmago no favorece el regreso del mismo hacia el estmago porque la velocidad de la circulacin lo arrastra y lo aleja del sitio de absorcin. En la figura 1-2 se presenta la difusin de aspirina desde el contenido gstrico hacia la sangre y viceversa, se utilizan los valores del ejemplo anterior. 2.2.2.3. Mecanismo de absorcin de frmacos por la va intramuscular, subcutnea y

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por otras vas. Cuando el frmaco que se administra por la va intramuscular y subcutnea se deposita en el lquido intersticial que tiene un pH de 7.4 igual que el de la sangre 7.4, en este caso no influye el pH porque al aplicar la ecuacin de Haenderson Hasselbach las fracciones ionizadas y no ionizadas son iguales, por lo cual el frmaco difunde del medio ms concentrado (intersticio) al menos concentrado (sangre) por difusin y filtracin. Por estas vas de administracin prcticamente se absorbe el 100 % del frmaco porque el endotelio vascular tiene poros intercelulares de 40 Amstrongs de dimetro y permite el paso de cualquier frmaco. La nica diferencia es que la velocidad de absorcin es ms rpida por la va intramuscular que por la va subcutnea por una mayor vascularizacin y en consecuencia mayor flujo sanguneo y superficie de absorcin en el rea muscular. En la administracin de frmacos por la va sublingual se aplican los mismos criterios que para la va intramuscular y subcutnea. En el caso de la administracin transdrmica el frmaco debe estar en la forma predominantemente liposoluble. El mecanismo de absorcin de frmacos administrados por otras vas no difiere mucho de los descritos arriba. 2.2.3. FACTORES FSICOS, FISIOLOGICOS Y FISIOPATOLGICOS QUE MODIFICAN LA ABSORCIN GASTROINTESTINAL Flujo sanguneo en el sitio de absorcin: el flujo sanguneo hacia el intestino es mucho mayor que al estmago; por lo tanto, la absorcin intestinal es mayor que la gstrica. en el estado de choque se reduce de manera notoria el flujo sanguneo a la piel, de tal modo que tambin la absorcin subcutnea es mnima. La absorcin por va IM es ms rpida que por la va subcutnea porque el tejido muscular tiene mayor vascularizacin, lo cual da lugar a una mayor superficie de absorcin. En ambos casos la absorcin del frmaco ser total, porque los poros intercelulares en ambos tejidos es de 40 amstrons de dimetro y el frmaco siempre ingresar a la sangre si no lo hace por difusin a travs de clulas, lo hace por los poros, la diferencia es la velocidad de absorcin.

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Area de superficie disponible para la absorcin: debido a que en la superficie del intestino abundan las microvellosidades, su rea es unas 1 000 veces la del estmago; es por ello que el proceso de absorcin del frmaco en el intestino es ms eficiente. Tiempo de contacto con la superficie de absorcin: un frmaco no se puede absorber de modo adecuado si se mueve a lo largo del tubo digestivo a gran ritmo, como en un caso de diarrea grave. Por el contrario, cualquier fenmeno que retrase el transporte de una sustancia desde el estmago hasta el intestino incrementa el tiempo de absorcin. Los impulsos parasimpticos aumentan la velocidad del vaciamiento gstrico, en tanto que los simpticos (inducidos, como en el ejercicio o las emociones que causan tensin) lo retrasan. De igual forma, la presencia de alimento en el estmago diluye el compuesto enlentece el vaciamiento gstrico. As, un agente que se ingiere junto con los alimentos se absorbe con menor velocidad. Cambios de pH del contenido gastrointestinal por alimentos, sustancias diversas y otros frmacos administrados concomitantemente. Tamao de la molcula del frmaco, que guarda relacin con el peso molecular del mismo. Condiciones patolgicas en el sistema gastrointestinal: disminucin del tiempo de vaciamiento gstrico como ocurre en la gastroparesia, enfermedades de mala absorcin intestinal y diarrea que tambin pueden disminuir la absorcin. 2.2.4. BIODISPONIBILIDAD Y ABSORCIN DE FRMACOS Biodisponibilidad se define como la fraccin de dosis, o cantidad efectiva de frmaco inalterado, que llega a la circulacin sistmica. Este concepto es por tanto una estimacin de la cantidad de frmaco que llega al plasma despus de los procesos de desintegracin, disolucin, absorcin y metabolismo presistmico (intestinal y heptico). (Figura 1-3). La biodisponibilidad F de la administracin oral se determina mediante la siguiente ecuacin: AUC despus de a administracin oral F = ------------------------------------------------------------- X 100 AUC despus de la administracin intravenosa Donde AUC es el rea bajo la curva de la concentracin plasmtica en funcin del tiempo despus de la administracin de una igual dosis va oral e intravenosa. El resultado es la

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proporcin de frmaco que es absorbido por la va oral en relacin a la proporcin de la absorcin intravenosa. La absorcin intravenosa es siempre 100 % de la dosis administrada mientras que la absorcin oral generalmente es menos de 100 % de la dosis administrada, lo cual se debe a varios factores que influyen en una menor absorcin oral que intravenosa, segn se explica a continuacin: 2.2.4.1. Los factores que alteran la biodisponibilidad de un frmaco son: Va de administracin Tcnicas de fabricacin de la forma farmacuticaConcentracin plasmticaFigura 1-3 Biodisponibilidad

(desintegracin, disolucin). Efecto del metabolismo de primer paso Va de administracin Determina la cantidad y la velocidad de

AUC Intravenoso

AUC oral

Tiempo

absorcin del frmaco, y por consiguiente hay diferencias en la biodisponibilidad de los medicamentos dependientes de la va por la cual se administra segn se explic en secciones anteriores. Tcnicas de fabricacin de la forma farmacutica Influyen en la biodisponibilidad, pues de ella depende el grado y la velocidad de desintegracin y disolucin del preparado (tableta, gragea, cpsula) y del tamao de las partculas. La desintegracin es la reduccin fsica a partculas del preparado farmacutico para facilitar su disolucin en los lquidos gastrointestinales. La disolucin es la ruptura de las partculas en molculas pequeas o iones que se dispersan de manera homognea en forma de solucin. Estos parmetros se utilizan para determinar la calidad del medicamento, la cual depende de la practica manufacturera, as, si un medicamento no es de calidad la biodisponibilidad de administracin oral ser una fraccin menor que la de la va intravenosa, por tanto a menor calidad menos biodisponibilidad.

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Efecto o metabolismo de primer paso Los medicamentos que se administran por va oral deben traspasar la pared gastrointestinal, lo cual obliga a pasar por la circulacin portal al hgado. Se dice que un frmaco presenta efecto de primer paso cuando un proceso metablico elimina una fraccin importante de ste durante su trnsito a travs de la pared intestinal o por el hgado. El efecto de primer paso resulta en disminucin de la biodisponibilidad sistmica del medicamento y disminucin del efecto teraputico. El efecto de primer paso se evita mediante la administracin del frmaco por cualquier va parenteral o por va sublingual, ya que en esta forma se evita el paso previo por el hgado. La Biodisponibilidad no slo es importante a nivel clnico por tener estrecha relacin con la calidad del preparado farmacutico sino tambin a nivel farmacutico pues permite al fabricante comparar diferentes presentaciones de la droga y elegir la que mejor se absorbe. Tambin es de gran utilidad para comparar diferentes lotes de la misma droga y adems comparar dos o ms productos con el mismo principio activo, pero diferente marca comercial. Para comparar la biodisponibilidad va oral de dos lotes de un medicamento se administra la misma dosis de cada lote en la misma forma farmacutica y se grafica la curva de concentracin de cada forma farmacutica, si ambos lotes son de igual calidad, la biodisponibilidad ser igual, pero si el medicamento de un lote tiene una inferior calidad, su biodisponibilidad ser inferior. 2.2.5. BIOEQUIVALENCIA Dos frmacos son bioequivalentes cuando administrados en igual dosis a los mismos individuos tienen una biodisponibilidad similar. 2.2.5.1. Equivalencia qumica Se presenta cuando dos preparados farmacuticos en la misma cantidad e igual principio activo (pero diferente nombre comercial), cumplen las normas fsicas y qumicas establecidas por los organismos que controlan los medicamentos. 2.2.5.2. Equivalencia teraputica Se denomina as cuando dos preparados farmacuticos tienen eficacia y efectos indeseables

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similares. Esto se determina mediante estudios teraputicos durante la evaluacin clnica del frmaco. Si en los preparados en mencin no se presenta equivalencia biolgica ni teraputica, hay diferente biodisponibilidad as tengan equivalencia qumica.

2.3. DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS Y VOLUMEN DE DISTRIBUCIONUna vez que el frmaco se absorbe o se administra en forma directa a la circulacin, se distribuye en la sangre y los tejidos. La distribucin est determinada por el paso de la droga a travs de varias membranas, fenmeno que depende del peso molecular del frmaco, fijacin a protenas plasmticas, liposolubilidad, hidrosolubilidad e irrigacin de los tejidos. La fase inicial de la distribucin es determinada por el gasto cardiaco y la irrigacin regional. Por ello, corazn, hgado, rin y cerebro, rganos considerados de buena irrigacin, son los tejidos de distribucin inicial de frmacos ms importantes una vez stos se absorben. La distribucin de medicamentos en tejido muscular, visceral, piel y grasa es ms lenta y se necesitan varias horas para lograr el equilibrio en tales reas. Tal distribucin se expresa en trminos de concentracin del frmaco en los diferentes compartimientos del agua corporal pues, como se sabe, el agua constituye el 70% del peso del organismo y est ubicada en los compartimientos intra y extracelulares. El volumen de distribucin (Vd) es una estimacin hipottica del lquido en el que el frmaco se disemina. Aun cuando el volumen de distribucin no tiene una base fisiolgica ni fsica, en ocasiones es til comparar la distribucin de un frmaco con los volmenes de agua en los compartimientos corporales. El volumen de distribucin Vd de expresa mediante la ecuacin siguiente: Concentracin total del frmaco en todo el organismo Vd = Concentracin plasmtica del frmaco El numerador de dicha ecuacin representa la concentracin del frmaco en los tres compartimientos del organismo: intravascular, instersticial e intracelular. El espacio intracelular representa los tejidos, rganos y sistemas, por ejemplo el corazn, los vasos

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sanguneos y finalmente el sistema cardiovascular. Un frmaco como la teofilina tiene un Vd de 35/l/kg, lo cual significa que tiene una amplia distribucin o sea que difunde a todo el organismo, por el contrario el anticoagulante oral warfarina tiene un Vd de 0.1 lo cual significa que su difusin a los lquidos intersticial e intracelular es muy limitada y que la mayor parte del frmaco se queda en el plasma. 2.3.1. DISTRIBUCIN A COMPARTIMIENTOS CORPORALES DEL AGUA Una vez que un compuesto entra al organismo, sin importar cul sea su va de administracin, tiene el potencial de distribuirse en cualquiera de los tres compartimientos funcionales de agua corporal o localizarse dentro de clulas de algn tipo. 2.3.1.1. Distribucin al compartimiento plasmtico: si un agente tiene un peso molecular alto o una gran unin a las protenas del plasma, constituye una estructura muy grande para salir a travs de las uniones en brecha del endotelio capilar y se mantiene atrapada en el compartimiento plasmtico (vascular). Como consecuencia, el medicamento se distribuye en un volumen (el plasma) que representa alrededor del 6% del peso corporal o, en un individuo de 70 kg, cerca de cuatro litros de lquido corporal. Los antibiticos aminoglucsidos como la gentamicina, tienen este tipo de distribucin. 2.3.1.2. Lquido extracelular: si el frmaco tiene peso melecular bajo pero es hidroflico, se puede mover a travs de las uniones en brecha del endotelio capilar hacia el lquido intersticial. Sin embargo, los frmacos hidroflicos no pueden cruzar las membranas para llegar al lquido en el interior celular. En consecuencia, estos agentes se distribuyen en un volumen que es la suma del lquido plasmtico y el lquido intersticial, que forman juntos el lquido extracelular. ste constituye alrededor del 20% del peso corporal o cerca de 14 litros en un individuo de 70 kg. 2.3.1.3. Lquido intracelular y agua corporal total: si el frmaco tiene peso molecular bajo y es liposoluble, no slo se puede mover hacia el intersticio a travs de las uniones en brecha, sino que puede pasar por las membranas hacia el lquido intracelular. Por lo tanto, estos compuestos se distribuyen en un volumen que se aproxima al 60% del peso corporal, es decir, 42 litros en un individuo de 70 kg. El frmaco que ha penetrado al lquido intracelular es el frmaco que se ha distribuido a los

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tejidos, rganos y sistemas. 2.3.1.4. Otros sitios: durante el embarazo, el feto puede captar algunos frmacos y por ello se incrementa el Vd. Los frmacos como el tiopental, que se almacenan en la grasa, tambin pueden tener volmenes de distribucin en extremo elevados. Es raro que una sustancia se relacione slo con uno de los compartimientos de agua corporal. Por el contrario, la mayor parte de los frmacos se distribuye en varios compartimientos y con frecuencia se une con avidez a los componentes celulares, como lpidos (abundantes en adipocitos y membranas celulares), protenas (ricas en el plasma e interior de las clulas) o cidos nucleicos (abundantes en el ncleo celular). Es por ese motivo que el volumen en el que los frmacos se distribuyen se conoce como volumen aparente de distribucin o Vd. 2.3.2. CLCULO DEL VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIN VD El volumen aparente en el que un frmaco se distribuye, Vd. se calcula al inyectar una dosis estandarizada del agente que de forma inicial se mantiene dentro del sistema vascular. El compuesto se puede desplazar despus desde el plasma hacia el intersticio y las clulas, lo que da lugar a una disminucin de la concentracin plasmtica del medicamento al pasar el tiempo. Se asume, para simplificar la explicacin, que el frmaco no se elimina del cuerpo; de esta forma, la sustancia logra una concentracin uniforme que se mantiene con el transcurso del tiempo. La concentracin en el interior del compartimiento vascular es la cantidad total de frmaco administrado dividido por el volumen en el que se distribuye, o Vd: C = D/Vd o Vd = D/C C = Concentracin de un frmaco en el plasma D = Cantidad total del frmaco en el organismo (D es igual a la dosis cuando se administra va IV) Por ejemplo, si se administran 25 mg de un medicamento (D = 25 mg) y la concentracin determinada en el plasma es de 1.0 mg/L, entonces Vd = 25 mg/1.0 mg/L = 25 L. En realidad, los frmacos que ingresan al organismo se van distribuyendo a los diferentes sitios y simultneamente se va eliminando del organismo, por ello en una grfica que muestre la concentracin en plasma al pasar el tiempo permite observar dos fases. La disminucin inicial de la concentracin plasmtica se debe a una fase de distribucin rpida en la que el

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frmaco pasa del plasma al intersticio y agua intracelular. A esta fase le sigue otra de eliminacin ms lenta durante la cual el frmaco deja el compartimiento plasmtico y sale del organismo, por ejemplo por eliminacin renal o biliar o biotransformacin heptica (Fig 1-4).

La velocidad a la que un compuesto se elimina casi siempre es proporcional a su concentracin (C), es decir, la velocidad con la mayor parte de los frmacos es de primer orden y tiene una relacin lineal con el tiempo si se grafica en C (en vez de C) en el tiempo. (Figura 1-4) Para completar el clculo del volumen de distribucin Vd, hace falta determinar C, (concentr

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