FOSFATASA ALCALINA

Juan Luis De La Cruz GarcíaPablo Gil Orna

Las fosfatasas alcalinas (FA) son un grupo de enzimas situadas en la membrana celular que intervienen a diferentes niveles en situación fisiológica: •Precipitación del fosfato cálcico en los huesos.

•Absorción de fosfatos por el intestino.

•Síntesis de proteínas hísticas e hidrólisis de los esteres fosfáticos del riñón y el hígado.

FOSFATASA ALCALINA

FOSFATASA ALCALINA

En el suero humano existen las isoenzimas• Ósea.• Hepática. • Intestinal. • Placentaria. • Renal.• leucocitaria (fosfatasa alcalina granulocítica).

Será primordial localizar el origen de la hiperfosfatasemia para poder establecer el diagnóstico diferencial, ya que puede ser el primer hallazgo de patologías graves.

FOSFATASA ALCALINA

Valores normales de fosfatasas alcalinas en nuestro medio

• 1 día < 600 (U/l)• 2-5 días < 553 (U/l)• 6 días-6 meses < 1.076 (U/l)• 7 meses-1 año < 1.107 (U/l)• 2-3 años < 673 (U/l)• 4-6 años < 644 (U/l)• 7-12 años < 720 (U/l)• 13-17 años

• Mujer < 448 (U/l)• Varón < 936 (U/l)

• 18 años• Mujer < 240 (U/l)• Varón < 270 (U/l)

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ETIOLOGÍA: 

• Edad: Durante el período de crecimiento las elevaciones deben considerarse normales hasta 3-4 veces por encima del valor de referencia. Este incremento es debido a la actividad osteoblástica en el hueso. En mayores de 60 años, elevaciones de la fracción ósea hasta el 30% pueden considerarse normales y se deben al proceso de involución ósea.

• Embarazo: Principalmente durante el tercer trimestre, la isoenzima responsable del aumento es de origen placentario.

• Hiperfosfatasemia benigna familiar: Aumento persistente de las FA en miembros de una misma familia en ausencia de patología o causa clara de hiperfosfatasemia. Es poco frecuente y de naturaleza hereditaria (autosómica dominante). El aumento puede ser ocasionado tanto por la fracción ósea como por la intestinal

FOSFATASA ALCALINA• Hepáticas:

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• Neoplásicas: Algunos tumores pueden producir isoenzimas tumorales: pulmonar, testicular (seminoma), ovárico (tumores mucinosos y mesonéfricos), prostático, laríngeo, pancreático, colon/recto, gástrico y linfoma intestinal-

• Fosfatasa alcalina granulocitaria:

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DIAGNÓSTICO: • Descartar las causas fisiológicas y las más evidentes del aumento• Repetiremos la determinación analítica pasadas 3 semanas. • Haremos hincapié en la historia clínica y la exploración física.

• Se realizará una historia clínica detallada, investigando especialmente:

Sospecha de gestación. Toma de medicamentos y/o tóxicos Presencia de fiebre. Astenia / anorexia, Dolores óseos (fracturas Oseas) Alteraciones digestivas (hepatopatías)/ respiratoria

/genitourinarias (nefropatías, prostatismo), cardiacas. Síntomas paraneoplásicos.

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En la segunda analítica sanguínea se debe incluir :

• Las isoenzimas de FA.• Hemograma.• Función hepática completa. • Función renal.

Una vez obtenidas las isoenzimas y conocida la función hepática, se actuará según el diagnóstico de sospecha:

 • Origen hepático: La FA procede en proporciones casi iguales del hígado y del hueso. Por esta razón, para determinar el origen hepático del aumento de FA se analizarán las enzimas GGT, GOT, GPT, bilirrubina y la 5-nucleotidasa.

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La 5-nucleotidasa se utiliza únicamente para confirmar que un nivel elevado de FA es de origen hepático, aunque ocasionalmente puede ser normal y no por ello podemos descartar que el origen de la FA sea hepático.

La GGT es un marcador muy sensible de enfermedad biliar, pero es muy poco especifica, permite determinar el origen hepático de una elevación de FA. Por otra parte, es una enzima que puede ser inducida por el consumo de alcohol y de fármacos.

Un aumento de FA no es especifica de coléstasis, y un incremento inferior a 3 veces el valor normal puede verse en casi cualquier tipo de enfermedad hepática: hepatitis vírica o alcohólica, cirrosis, hemocromatosis...Elevaciones superiores a 4 veces el valor normal se producen en pacientes con trastornos hepáticos colestáticos, tumores, o enf. Con recambio óseo acelerado (enf. Paget).

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• Origen óseo: completar analítica sanguínea (calcio, fósforo, paratohormona, proteinograma). En orina determinaremos calcio, fósforo, hidroxiprolina, 1,25-dihidroxivitamina D3, proteínas (incluida la proteína de Bence-Jones), radiografía y/o gammagrafía ósea.

• Si la sospecha es de origen diferente y/o no hallamos etiología hepática u ósea (causas más frecuentes de hiperfosfatasemia), deberemos pensar en otras causas (neoplásicas, etc.).

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CASO CLÍNICO

CASO CLÍNICO

• Paciente varón de 88 años con antecedentes de HTA, DLP, HBP, e IAM, para lo que lleva tto con Acovil 2,5 mg. (0-0-1), Adiro 10mg. (0-1-0), Avidart 0.5mg. (0-1-0), Cafinitrina sp, Clopidogrel 75 mg (0-1-0), Crestor 20mg (0-0-1), Elecor 25 mg(1-0-0), Emconcor cor 2,5 mg (1-0-0), Pantoprazol 20 mg (0-1-0).

CASO CLÍNICO

• Glucosa: 84.• Urea: 52.• Creat: 0.81.• TG: 108.• LDL: 55• HDL: 79• Na: 140

• K: 4.5• FA: 714• GOT: 25• GPT: 21• GGT: 25• LDH: 212

En una analítica rutinaria en revisión de cardiología obtiene los siguientes valores:

CASO CLÍNICO• Es remitido a consulta de MAP para valoración.

Se repite la analítica añadiendo PSA y se obtienen los siguientes resultados:

– FA: 732– GOT: 23– GPT 14– PSA en suero: 10,14.– PSA libre en suero: 1.22– Indice PSA libre/ PSA total: 12.03

CASO CLÍNICO• Desde consulta de AP se solicita la realización

de una gammagrafia ósea para evaluación del aumento de la FA .

• El resultado es el siguiente:

CASO CLÍNICO• Informe de la gammagrafía ósea:

– Múltiples zonas hipercaptadoras en esqueleto: calota, macizo facial, escápula izda, vértebras dorsales y lumbares, pelvis, fémur derecho, tibias y cubito derecho, compatible con enfermedad de Paget poliostótica.

– Aumento de captación en calcáneos que podría corresponder a lesiones de la misma etiología o entesitis.

– Diagnostico: enfermedad de Paget poliostótica.

• Actualmente el paciente está en tto con Actonel 30 mg(1-0-0) manteniéndose asintomático.

Enfermedad Ósea de Paget

Enfermedad Ósea de Paget

Es la enfermedad metabólica ósea más frecuente después de la osteoporosis

• aumento de la resorción ósea • incremento de la formación ósea desorganizada • hueso maduro junto a hueso inmaduro • tejido óseo anómalo, • susceptible a la deformación y a la fractura

ETIOLOGÍA

ETIOPATOGENIA (hipótesis)

•Factores genéticos. Mutaciones en 4 genes, pero la más importante es la mutación en el gen sequestosoma 1 (SQSTM1) localizado en el cromosoma 5q35. Un tercio de los pacientes con antecedentes familiares de EOP.

•Factores ambientales: infección vírica. Partículas de paramixovirus (virus del sarampión y virus respiratorio sincitial) en osteoclastos con micorscopia electronia Se ha localizado ARNm del virus del sarampión y del virus distemper canino, en células óseas en paciente con Enfermedad de Paget ósea.

CLÍNICA

CLÍNICA

 Con relativa frecuencia (40-60% de los casos) el diagnóstico es casual y se establece a partir de anomalías radiológicas o bioquímicas en pacientes asintomáticos.

La Enfermedad Ósea de Paget es una enfermedad de gran variabilidad clínica, que puede afectar a un único hueso (monostótica) o a varios huesos (poliostótica); en estos casos la distribución suele ser asimétrica.

CLÍNICATeóricamente la EOP puede localizarse en cualquier hueso del esqueleto, pero los que se afectan con más frecuencia son:

• La pelvis.• El sacro.• La columna vertebral.• El cráneo.• La región proximal de los huesos largos,

especialmente del fémur y la tibia.

CLÍNICA•Dolor óseo local (+ FREC), que a menudo empeora por la noche y no se relaciona con el ejercicio.

•Deformidades que se localizan especialmente en los huesos largos, por la función de soporte que realizan, como la “tibia en sable”.

•Aumento de temperatura cutánea, como consecuencia del incremento de la vascularización del hueso pagético.

CLÍNICA•La afección de la base del cráneo (> asintomática).

Hidrocefalia normotensiva con ataxia. Demencia.

•La Enfermeda Ósea de Paget afecta comúnmente a la columna vertebral (50%), principalmente al segmento lumbar y sacro (aunque también cervicales y dorsales).Complicaciones neurológicas de esta afección:

Colapso de los cuerpos vertebrales afectados. Aumento de la vascularización del hueso pagético, que “roba” sangre de la médula espinal.Interferencia mecánica con el aporte sanguíneo de la médula espinal.Estrechamiento del canal vertebral.Estenosis de los agujeros de conjunción.

CLÍNICA

Artropatía degenerativa si la enfermedad asienta en cadera, en rodilla o en columna dolor de características mecánicas en ingle y limitación a la movilización de la articulación.

El hueso pagético es frágil y no son excepcionales las fracturas, especialmente del fémur, de la tibia, del húmero y del radio distal. Pueden desarrollarse fracturas de estrés especialmente en áreas expuestas a mayor presión mecánica.

CLÍNICA

 Aunque en raras ocasiones se observan complicaciones cardiovasculares, hay que tener presente que el hueso pagético está muy vascularizado, por lo que los enfermos con una enfermedad muy extensa y activa pueden desarrollar una insuficiencia cardiaca congestiva de predominio derecho.

CLÍNICA

La afección neoplásica de la Enfermedad Ósea de Paget incluye degeneración:

• Sarcomatosa.• Tumor de células gigantes. • Metástasis.• mieloma múltiple. • linfomas.

La degeneración sarcomatosa de una lesión pagética es una de las complicaciones más temibles, suele acontecer en pacientes de edad avanzada, su frecuencia es inferior al 1%. La estirpe histológica más frecuente es el osteosarcoma y las localizaciones más típicas son el fémur y la pelvis.

DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO• Clínica.• Radiología.• Pruebas de laboratorio.• Otras pruebas complementarias de imagen.• Histología

RADIOLOGÍA

LABORATORIO• Marcadores de remodelado óseo:

– FA.– Hidroxiprolina.– Isoenzima de la FA. (GGT para distinguir patología

hepatobiliar).(indican la actividad de la lesión).

GAMMAGRAFIA ÓSEAEn las lesiones activas se observa aumento de captación 3-5 veces superior a la del hueso normal. El tecnecio 99 se concentra en zonas de incremento de la vascularización y en el tejido con recambio óseo elevado.

BIOPSIA

• No suele ser necesaria para el diagnóstico, aunque puede ser útil para el diagnóstico diferencial con los tumores.

TRATAMIENTO

• Los objetivos terapéuticos son limitar la progresión y las complicaciones, así como controlar las manifestaciones clínicas.

• Cuando tratar:– Pacientes sintomáticos: dolor óseo,

insuficiencia cardiaca, fisuras corticales, fracturas.

– Pacientes con lesiones osteolíticas (fase precoz) para prevenir el desarrollo de la enfermedad.

– Prevención de deformidades óseas en pacientes con enfermedad activa localizada en huesos largos que soportan peso (de carga) y en huesos faciales.

– Compresión neural.– <60 años?

FÁRMACOS• TRATAMIENTO SINTOMÁTICO:

– Los analgésicos se utilizan en los pacientes con escasa o moderada actividad. Los analgésicos simples, (AINE), opioides y bajas dosis de antidepresivos tricíclicos, controlan el dolor.

FÁRMACOS• TRATAMIENTO ESPECÍFICO:

– Está dirigido a suprimir la actividad osteoclástica en las lesiones pagéticas, por lo que se emplean principalmente fármacos antirresortivos.

CALCITONINA DE SALMÓN• Dosis de 100 UI en días alternos por vía

parenteral durante 3 a 6 meses. Consigue normalizar los marcadores de recambio óseo a los pocos meses, pero la aparición de anticuerpos hace que un 20% de los pacientes sean resistentes. El cese de tratamiento va seguido a los pocos meses de una reactivación de la enfermedad.

48,67 e

BIFOSFONATOS• Tienen una absorción intestinal disminuida, por lo

que deben administrarse tras ayuno prolongado. • El efecto terapéutico se mantiene meses o años tras

retirar la medicación pudiéndose repetir el ciclo de tratamiento.

• Pueden producir defectos de mineralización, empeoramiento de las lesiones líticas, y quizá, aumento de las fracturas patológicas.

• No deben emplearse si hay lesiones líticas que puedan ocasionar fracturas patológicas ni en pacientes que se recuperan de fracturas.

• Pueden producir empeoramiento de la enfermedad durante las 4-6 primeras semanas de tratamiento.

• Suele pautarse en ciclos de 6 meses asociado a Ca y vit. D.

ETIDRONATO

Es el bisfosfonato más antiguo. Se utiliza en dosis de 400 mg/día o 5mg/kg/24h. No repetir tto hasta pasados al menos 3 meses del final del ciclo anterior. No existe experiencia en ttos superiores a 5 años

30 comp: 4.36 E

CLODRONATO• Bisfosfonato de primera generación que, con

dosis de 800 mg/día (aunque se puede aumentar hasta 1600mg/12h) por vía oral durante 3-6 meses, tiene una eficacia similar a la del etidronato con un efecto más prolongado. No es una buena alternativa cuando solo se precisa tratar el dolor de las metástasis óseas.

60 Caps: 101,64 E

PAMIDRONATO Administración I.V. Dosis: 30 mg semanales

durante 6 semanas, o tres dosis de 60 mg cada dos semanas. Se consigue una reducción de los marcadores de remodelado óseo superior al 50% en más del 75% de los pacientes tratados. Los efectos adversos más frecuentes son la febrícula y el síndrome pseudogripal que algunos pacientes desarrollan en las primeras 24 horas, y que disminuye en las dosis siguientes.

4 viales:322.09 E

ALENDRONATO• Ha demostrado eficacia en ensayos clínicos a

la dosis de 40 mg/día durante 3-6 meses, si bien no tiene indicación en nuestro país para el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget. Esta indicado en el tto de la osteoporosis postmenopáusica en pacientes con riesgo de deficiencia de vitamina D.

28,57E

TILUDRONATO

• A dosis de 400 mg/día durante 3 meses consigue reducción y normalización en un porcentaje importante de pacientes, con una prolongada acción. No utilizar en enfermedad de Paget juvenil. No repetir ciclo antes de 6 meses de finalizado el primero.

RISEDRONATOAmpliamente experimentado en la enfermedad ósea de Paget. A la dosis de 30 mg/día durante 2 meses (dosis que se puede repetir a los 3 meses de pausa si no se ha conseguido el efecto terapéutico), se sigue de una reducción del 60%-70% de los niveles de marcadores de remodelado óseo en gran parte de los pacientes, y este efecto se mantiene 2 años después de finalizar el tratamiento en una alta proporción. Riesgo de esofagitis. Tras la toma debe permanecerse en ortostatismo 30 minutos.

28 comp:232.6 E

ÁCIDO ZOLEDRÓNICO• Bisfosfonato más potente. Utilizado en el tratamiento de

los tumores óseos primarios y metastásicos. Dosis de 5 mg administrado en un única infusión consigue una importante y prolongada reducción de los marcadores de remodelado óseo. No hay datos sobre la administración repetido. Eadv: febrícula y sd. Pseudogripal.

1 env: 314.37 E 1 env: 417,45 E

CIRUGÍA

• En caso de fractura, deformidad o artropatía pagética puede estar indicada la cirugía.

EVALUACIÓN DE TRATAMIENTO

• Alivio de síntomas.

• Marcadores de remodelado óseo. La fosfatasa alcalina sérica total es suficiente en la mayor parte de los casos. Se considera una buena respuesta terapéutica la disminución de al menos el 50% de los valores previos al tratamiento

  Enfermedad ósea de Paget N. Guañabens y Á. Martínez-Ferrer Unidad de

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ENFERMEDAD DE PAGET F. Hawkins Carranza, S. Azriel Mira, G. Martínez Díaz-Guerra y E. Jódar Gimeno Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Medicine 2002; 8(84):4505-4509.

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