FOSFATASA ALCALINA Y ENFERMEDAD OSEA

DE PAGET

Juan Luis De La Cruz GarcíaPablo Gil Orna

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INDICE

o Fosfatasa alcalina.........................................................................................Pag 3

o Etilologia............................................................................................Pag 3

o Diagnostico........................................................................................Pag 5

o Enfermedad ósea de Paget..........................................................................Pag 7

o Etiopatogenia......................................................................................Pag 7

o Diagnóstico.........................................................................................Pag 7

o Tratamiento.......................................................................................Pag 10

o Evaluación del tratamiento...............................................................Pag 14

o Caso clínico.................................................................................................Pag 14

o Bibliografía.................................................................................................Pag 16

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Por muchas y variadas causas el hallazgo de una hiperfosfatasemia en una analítica es relativamente frecuente, y su trascendencia, muy variable. Suele ser el médico de atención primaria quien detecta y habitualmente diagnostica la causa. Por ello es conveniente conocer sus posibles orígenes. Las fosfatasas alcalinas (FA) son un grupo de enzimas situadas en la membrana celular que intervienen a diferentes niveles en situación fisiológica:

• Precipitación del fosfato cálcico en los huesos.• Absorción de fosfatos por el intestino.• Síntesis de proteínas hísticas e hidrólisis de los ésteres fosfáticos del riñón y el

hígado.

En el suero humano existen las isoenzimas ósea, hepática, intestinal, placentaria, renal y leucocitaria (fosfatasa alcalina granulocítia). En condiciones normales y en ausencia de embarazo, se producen casi por partes iguales del sistema hepatobiliar y del sistema óseo. Algunos tumores pueden producir una isoenzima igual o similar a la placentaria y otro similar intestinal.Será primordial localizar el origen de la hiperfosfatasemia para poder establecer el diagnóstico diferencial, ya que puede ser el primer hallazgo de patologías graves.

Valores normales de fosfatasas alcalinas en nuestro medioEdad Valor (U/l)

• 1 día < 600• 2-5 días < 553• 6 días-6 meses < 1.076• 7 meses-1 año < 1.107• 2-3 años < 673• 4-6 años < 644• 7-12 años < 720• 13-17 años

o Mujer < 448o Varón < 936

• 18 añoso Mujer < 240o Varón < 270

ETIOLOGÍA:Existen numerosas causas responsables de un incremento de la fosfatasemia. Expondremos las más habituales:

• Edad: Durante el período de crecimiento las elevaciones deben considerarse normales hasta 3-4 veces por encima del valor de referencia. Este incremento es debido a la actividad osteoblástica en el hueso. En mayores de 60 años, elevaciones de la fracción ósea hasta el 30% pueden considerarse normales y se deben al proceso de involución ósea.

• Embarazo: Principalmente durante el tercer trimestre, la isoenzima responsable del aumento es de origen placentario.

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• Hiperfosfatasemia benigna familiar: Aumento persistente de las FA en miembros de una misma familia en ausencia de patologíao causa clara de hiperfosfatasemia. Es poco frecuente y de naturaleza hereditaria (autosómica dominante). El aumento puede ser ocasionado tanto por la fracción ósea como por la intestinal

• Hepáticas:

• Neoplásicas: Algunos tumores pueden producir isoenzimas tumorales: pulmonar, testicular (seminoma), ovárico (tumores mucinosos y mesonéfricos), prostático, laríngeo, pancreático, colon/recto, gástrico y linfoma intestinal-

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• Fosfatasa alcalina granulocitaria:

DIAGNÓSTICO:

Tras el hallazgo casual de hiperfosfatasemia, y una vez descartadas las causas fisiológicas y las más evidentes del aumento (fracturas, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto pulmonar), repetiremos la determinación analítica pasadas 3 semanas. Paralelamente haremos hincapié en la historia clínica y la exploración física.

Se realizará una historia clínica detallada, investigando especialmente: – Sospecha de gestación. – Toma de medicamentos y/o tóxicos – Presencia de fiebre.– Astenia / anorexia,– Dolores óseos (fracturas oseas)– Alteraciones digestivas (hepatopatias)/ respiratoria /genitourinarias (nefropatias,

prostatismo), cardiacas. – Síntomas paraneoplásicos.

Exploración fisica similar a una exploración normal prestando atención ante las posibles En la segunda analítica sanguínea se debe incluir las isoenzimas de FA, hemograma, función hepática completa y función renal. Una vez obtenidas las isoenzimas y conocida la función hepática, se actuará según el diagnóstico de sospecha:

– Origen hepático : completar analítica sanguínea (lipidograma, serologías para hepatitis), ecografía y/o tomografía axial computarizada. La FA procede en proporciones casi iguales del hígado y del hueso.

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Por esta razón, para determinar el origen hepático del aumento de FA se analizarán las enzimas GGT, GOT, GPT, bilirrubina y la 5-nucleotidasa. (tener en cuenta que existe poca correlación entre el nivel de las transaminasas y el daño hepático). La FA, la GGT y la 5-nucleotidasa son enzimas que reflejan colestasis.La 5-nucleotidasa se utiliza únicamente para confirmar que un nivel elevado de FA es de origen hepático, aunque ocasionalmente puede ser normal y no por ello podemos descartar que el origen de la FA sea hepático.La GGT es un marcador muy sensible de enfermedad biliar, pero es muy poco especifica, permite determinar el origen hepático de una elevación de FA. Por otra parte, es una enzima que puede ser inducida por el consumo de alcohol y de fármacos.Un aumento de FA no es especifica de coléstasis, y un incremento inferior a 3 veces el valor normal puede verse en casi cualquier tipo de enfermedad hepática: hepatitis vírica o alcohólica, cirrosis, hemocromatosis...Elevaciones superiores a 4 veces el valor normal se producen en pacientes con trastornos hepáticos colestáticos, tumores, o enf. Con recambio oseo acelerado (enf. Paget).

– Origen óseo : completar analítica sanguínea (calcio, fósforo, paratohormona, proteinograma). En orina determinaremos calcio, fósforo, hidroxiprolina, 1,25-dihidroxivitamina D3, proteínas (incluida la proteína de Bence-Jones), radiografía y/o gammagrafía ósea.

– Si la sospecha es de origen diferente y/o no hallamos etiología hepática u ósea (causas más frecuentes de hiperfosfatasemia),deberemos pensar en otras causas (neoplásicas,etc.).

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ENFERMEDAD DE PAGET ÓSEA.

La enfermedad ósea de Paget (EOP) es la enfermedad metabólica ósea más frecuente después de la osteoporosis, con una prevalencia no despreciable en la población mayor de 50 años. La EOP se caracteriza por un marcado aumento del remodelado seo en reasó á localizadas del esqueleto. A nivel tisular, inicialmente se produce un notable aumento de la resorci n sea, al que sigue un incremento de la formaci n sea, que seó ó ó ó desarrolla de forma desorganizada. Ello condiciona la formaci n de un tejidoó aberrante en el que se observa un mosaico de hueso maduro junto a hueso inmaduro. Como consecuencia se produce un tejido seo an malo, de mayor tama o y menoró ó ñ resistencia, que a la larga es susceptible a la deformaci n y a la fractura.ó

ETIOPATOGENIA (hipótesis):

La combinación de factores genéticos y ambientales es la hipótesis más fundamentada y extendida en la actualidad. Se han identificado mutaciones que predisponen a la EOP en 4 genes, pero la más importante es la mutación en el gen sequestosoma 1 (SQSTM1) localizado en el cromosoma 5q35. Estas mutaciones se han encontrado en aproximadamente un tercio de los pacientes con antecedentes familiares de EOP. Los portadores de las mutaciones del gen del SQSTM1 desarrollan una enfermedad más grave y de inicio más temprano, con una penetrancia del 90% aproximadamente a la edad de 70 años.

Sobre esta base genética influirían factores ambientales. Así, algunos estudios, aunque no todos, han sugerido una asociación con una infección vírica. Esta teoría se ha basado en la observación por microscopía electrónica de cuerpos de inclusión en los osteoclastos pagéticos, similares a partículas de nucleocápsides de paramixovirus (virus del sarampión y virus respiratorio sincitial) y se ha localizado ARNm del virus del sarampión y del virus distemper canino, en células óseas en paciente con Enfermedad de Paget ósea. Estos hallazgos se han sustentado en la sospecha epidemiológica de po-sibles condicionantes ambientales. Se sugirió una relación con un virus canino al observarse la alta frecuencia de contacto previo de los pacientes con Enfermedad de Paget ósea con animales domésticos (perros), y posteriormente se describió en un grupo de pacientes el antecedente de consumo de carne bovina sin control sanitario. Pero estas teorías han sido puestas en duda por otros autores.

CLÍNICA:

Con relativa frecuencia (40-60% de los casos) el diagnóstico es casual y se establece a partir de anomalías radiológicas o bioquímicas en pacientes asintomáticos. La Enfermedad Osea de Paget es una enfermedad de gran variabilidad clínica, que puede afectar a un único hueso (monostótica) o a varios huesos (poliostótica); en estos casos la distribución suele ser asimétrica.

Teóricamente la EOP puede localizarse en cualquier hueso del esqueleto, pero los que se afectan con más frecuencia son:

– La pelvis.– El sacro.– La columna vertebral.

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– El cráneo.

– La región proximal de los huesos largos, especialmente del fémur y la tibia.

El síntoma más común es el dolor óseo local, que a menudo empeora por la noche y no se relaciona con el ejercicio. En la exploración física se observan deformidades que se localizan especialmente en los huesos largos, por la función de soporte que realizan, como la “tibia en sable”. Otra característica de las lesiones de las extremidades es el aumento de temperatura cutánea, como consecuencia del incremento de la vascularización del hueso pagético.La afección de la base del cráneo en la mayoría de casos es asintomática, pero puede producir alteraciones graves como hidrocefalia normotensiva con ataxia y demencia.La Enfermeda Osea de Paget afecta comúnmente a la columna vertebral (50%), principalmente al segmento lumbar y sacro, en la mayoría de casos en el contexto de una enfermedad poliostótica, dañando toda la vértebra: cuerpo vertebral, arco neural y apófisis espinosa. La presencia de cervicalgia, dorsalgia o lumbalgia es frecuente. Se han descrito 5 mecanismos en la patogenia de las complicaciones neurológicas de esta afección:

– Colapso de los cuerpos vertebrales afectados; – Aumento de la vascularización del hueso pagético, que “roba” sangre de la

médula espinal; – Interferencia mecánica con el aporte sanguíneo de la médula espinal;– Estrechamiento del canal vertebral debido a la formación de hueso nuevo u

osificación de partes blandas y ligamentos .– Estenosis de los agujeros de conjunción.

Es frecuente la presencia de artropatía degenerativa cuando la enfermedad asienta en la cadera, en la rodilla y en la columna, siendo esta una de las causas más frecuentes de dolor en estos pacientes. Pueden referir dolor de características mecánicas en la ingle y limitación a la movilización de la articulación coxofemoral. Los f rmacos moduladoresá de la enfermedad de Paget van a ejercer un papel poco relevante en la evoluci n de laó coxopat a pag tica.í é

El hueso pagético es frágil y no son excepcionales las fracturas, especialmente del fémur, de la tibia, del húmero y del radio distal. Pueden desarrollarse fracturas de estrés especialmente en áreas expuestas a mayor presión mecánica.

Aunque en raras ocasiones se observan complicaciones cardiovasculares, hay que tener presente que el hueso pagético está muy vascularizado, por lo que los enfermos con una enfermedad muy extensa y activa pueden desarrollar una insuficiencia cardiaca congestiva de predominio derecho.

La afección neoplásica de la Enfermedad Osea de Paget incluye degeneración: – Sarcomatosa.– Tumor de células gigantes. – Metástasis.– mieloma múltiple. – linfomas.

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La degeneración sarcomatosa de una lesión pagética es una de las complicaciones más temibles, suele acontecer en pacientes de edad avanzada, varones y con enfermedad poliostótica; su frecuencia es inferior al 1% en pacientes con Enfermedad Osea de Paget. La estirpe histológica más frecuente es el osteosarcoma y las localizaciones más típicas son el fémur y la pelvis, seguidas del húmero, la tibia y el cráneo.

DIAGNÓSTICO:

La presencia de manifestaciones clínicas hace sospechar la enfermedad, pero en los pacientes asintomáticos suelen hacerlo las alteraciones radiológicas y de las pruebas de laboratorio (aumento de la fosfatasa alcalina). Otras exploraciones complementarias de imagen y, más raramente, la histología pueden proporcionar datos útiles para el diagnóstico.

1. RADIOLOGÍA: lesiones características de la enfermedad de Paget:

2. LABORATORIO: el incremento de la resorción y la formación se acompaña de elevación de los correspondientes marcadores de recambio óseo. La fosfatasa alcalina total y la hidroxiprolina son marcadores de remodelado óseo. Sus niveles reflejan la situación metabólica del esqueleto y se utilizan como parámetro que indica la actividad de la lesión. En la mayor parte de los pacientes es suficiente la determinación de la fosfatasa alcalina total, y en caso de enfermedad hepatobiliar o gestación se recomienda determinar la isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina. Según nuestra experiencia, resulta útil comparar el valor de fosfatasa alcalina total con el de gamma-glutamil- transpeptidasa (GGT), ya que la elevación de ambas indicaría que se trata más de un problema hepatobiliar que óseo.

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3. GAMMAGRAFÍA OSEA: en las lesiones activas se observa aumento de captación 3-5 veces superior a la del hueso normal. El tecnecio 99 se concentra en zonas de incremento de la vascularización y en el tejido con recambio óseo elevado.

4. BIOPSIA OSEA: no suele ser necesaria para el diagnóstico, aunque puede ser

útil para el diagnóstico diferencial con los tumores.

TRATAMIENTO:

La posibilidad de curar la lesión no está al alcance de las terapias actuales, por lo que los objetivos terapéuticos son limitar la progresión y las complicaciones, así como controlar las manifestaciones clínicas.CUANDO TRATAR:

– Pacientes sintomáticos: dolor oseo, insuficiecia cardiaca, fisuras corticales, fracturas.

– Pacientes con lesiones osteolíticas (fase precoz) para prevenir el desarrollo de la enfermedad.

– Prevención de deformidades óseas en pacientes con enfermedad activa localizada en huesos largos que soportan peso (de carga) y en huesos faciales.

– Compresión neural.

No hay estudios que demuestren si es útil el tratamiento de la enfermedad activa asintomática cuando no se prevén complicaciones. No obstante se asume que en los pacientes más jóvenes, menores de 60 años, la progresión de la enfermedad puede desarrollar complicaciones a largo plazo, y el tratamiento puede evitar su aparición.

FÁRMACOS:

– Tratamiento sintomático: Los analgésicos se utilizan en los pacientes con escasa o moderada actividad. Los analgésicos simples, (AINE), opioides y bajas dosis de antidepresivos tricíclicos, controlan el dolor.

– Tratamiento especifico: Está dirigido a suprimir la actividad osteoclástica en las lesiones pagéticas, por lo que se emplean principalmente fármacos antirresortivos.

o Clacitonina de Salmón: a dosis de 100 UI en días alternos por vía parenteral durante 3 a 6 meses. Consigue normalizar los marcadores de recambio óseo a los pocos meses, pero la aparición de anticuerpos hace que un 20% de los pacientes sean resistentes. El cese de tratamiento va seguido a los pocos meses de una reactivación de la enfermedad. Por esta razón se considera un fármaco de segunda línea.

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48,67 Euros.

o Bifosfonatos: Tienen una absorción intestinal disminuida, por lo que deben administrarse tras ayuno prolongado. El efecto terap utico se mantieneé meses o a os tras retirar la medicaci n pudi ndose repetir el ciclo deñ ó é tratamiento. Pueden producir defectos de mineralizaci n, empeoramiento deó las lesiones l ticas, y quiz , aumento de las fracturas patol gicas. Noí á ó deben emplearse si hay lesiones l ticas que puedan ocasionar fracturasí patol gicas ni en pacientes que se recuperan de fracturas. Pueden produciró empeoramiento de la enfermedad durante las 4-6 primeras semanas de tratamiento. Suele pautarse en ciclos de 6 meses asociado a calcio y vit. D.

ETIDRONATO: Es el bisfosfonato m s antiguo. Se utiliza ená dosis de 400 mg/d a o 5mg/kg/24h. No repetir tto hastaí pasados al menos 3 meses del final del ciclo anterior. No existe experiencia en ttos superiores a 5 a os.ñ

30 comp: 4.36 Euros.

CLODRONATO: Bisfosfonato de primera generación que, con dosis de 800 mg/día (aunque se puede aumentar hasta 1600mg/12h) por vía oral durante 3-6 meses, tiene una eficacia similar a la del etidronato con un efecto más prolongado. No es una buena alternativa cuando solo se precisa tratar el dolor de las metástasis óseas.

60 Caps: 10 1,64 Euros.

PAMIDRONATO: muy efectivo y bien tolerado, su inconveniente es que precisa administraci n I.V. Dosis: 30 mg semanales durante 6ó semanas, o tres dosis de 60 mg cada dos semanas. Se consigue una reducci n de los marcadores de remodelado seo superior al 50% enó ó m s del 75% de los pacientes tratados. Los efectos adversos m sá á frecuentes son la febr cula y el s ndrome pseudogripal que algunosí í

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pacientes desarrollan en las primeras 24 horas, y que disminuye en las dosis siguientes.

4 viales: 322,09 Euros.

ALENDRONATO: Se trata de un aminobisfofonato de tercera generación que ha demostrado eficacia en ensayos clínicos a la dosis de 40 mg/día durante 3-6 meses, si bien no tiene indicación en nuestro país para el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget. Esta indicado en el tto de la osteoporosis postmenopáusica en pacientes con riesgo de deficiencia de vitamina D.

28,57 Euros. TILUDRONATO: Bisfosfonato de segunda generación que a la dosis

de 400 mg/día durante 3 meses consigue reducción y normalización en un porcentaje importante de pacientes, con una prolongada acción. No utilizar en enfermedad de Paget juvenil. No repetir ciclo antes de 6 meses de finalizado el primero.

RISEDRONATO: Es un aminobisfosfonato ampliamente experimentado en la enfermedad ósea de Paget. A la dosis de 30 mg/día durante 2 meses (dosis que se puede repetir a los 3 meses de pausa si no se ha conseguido el efecto terapéutico), se sigue de una reducción del 60%-70% de los niveles de marcadores de remodelado óseo en gran parte de los pacientes, y este efecto se mantiene 2 años después de finalizar el tratamiento en una alta proporción. Riesgo de esofagitis. Tras la toma debe permanecerse en ortostatismo 30 minutos.

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28 comp: 232,60 Euros.

ÁCIDO ZOLEDRÓNICO: Sin duda es el bisfosfonato más potente en la actualidad y muy utilizado en el tratamiento de los tumores óseos primarios y metastásicos. A la dosis de 5 mg administrado en un única infusión consigue una importante y prolongada reducción de los marcadores de remodelado óseo. No hay datos sobre la administración repetida. Entre los efectos adversos más frecuentes están la febrícula y el síndrome pseudogripal, ya descritos en los bisfosfonatos administrados por vía parenteral.

1env: 314,37 euros.

1env: 417,45

CIRUGÍA: En caso de fractura, deformidad o artropatía pagética puede estar indicada la cirugía.

EVALUACIÓN DEL TRATAMIENTO: En los casos sintomáticos el alivio de las manifestaciones es uno de los parámetros a considerar como indicadores de la eficacia terapéutica. Realizar un seguimiento de la respuesta terapéutica a través de los marcadores de remodelado óseo. La fosfatasa alcalina sérica total es suficiente en la mayor parte de los casos. Se considera una buena respuesta terapéutica la disminución de al menos el 50% de los valores previos al tratamiento.

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CASO CLÍNICO:

Paciente de 88 años con antecedentes de HTA, DLP, HBP, e IAM, para lo que lleva tto con Acovil 2,5 mg, (0-0-1), Adiro 10mg (0-1-0), Avidart 0.5mg (0-1-0), Cafinitrina sp, Clopidogrel 75 mg (0-1-0), Crestor 20mg (0-0-1), Elecor 25 mg (1-0-0), Emconcor cor 2,5 mg (1-0-0), Pantoprazol 20 mg (0-1-0).En una analítica rutinaria en revisión de cardiología obtiene los siguientes valores:

– Glucosa: 84.– Urea: 52.– Creat: 0.81.– TG: 108– HDL: 55.– LDL: 79.– Na: 140.– K: 4.5– FA: 714– GGT: 25– GOT:25.– GPT:21– LDH:212.

Es remitido a consulta de MAP para valoracion. Se repite la analítica añadiendo PSA y se obtienen los siguientes resultados:

– FA: 732– GOT: 23– GPT 14– PSA en suero: 10,14.– PSA libre en suero: 1.22– Indice PSA libre/ PSA total: 12.03

Desde consulta de AP se solicita la relizacion de una gammagrafia osea para evaluación del aumento de la FA.

El resultado es el siguiente:

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M ltiples zonas hipercaptadoras en esqueleto: calota, macizo facial, esc pulaú á

izda, v rtebras dorsales y lumbares, pelvis, f mur derecho, tibias y cubitoé é Aumento de captaci n en calc neos que podr a corresponder a lesiones de laó á í

Diagnostica: enfermedad de Paget poliost tica.óActualmente el paciente est en tto con Actonel 30 mg(1- 0-0) manteni ndoseá é

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