Foie et grossesse2 vdm oct 2010
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FOIE ET GROSSESSE
Vincent Di Martino
Octobre 2010
Interprétation des tests hépatiques au cours de la grossesse
Principaux éléments du diagnostic d’une hépatopathie au cours de la grossesse
Interrogatoire Terme de la grossesse, ATCDts personnels (CIG, prurit au cours d’une
CO), prises médicamenteuses, prurit, nausées-vomissements, douleurs abdominales, polyurie-polydipsie
Examen clinique TA, T°, douleur à la palpation de l’HCDt, vésicules (peau et muqueuses)
Biologie Tests hépatiques standards, Ac Biliaires, hémogramme, TP, facteur V,
uricémie, glycémie, Protéinurie, ECBU, sérologies virales (VHA, VHB, VHC, VHE, CMV, EBV), prélèvements (HSV) de vésicules.
Echographie abdominale (foie + VB) Contrôle des tests hépatiques après l’accouchement
LES HEPATOPATHIES GRAVIDIQUES
Hépatopathies spécifiques
Hyperemesis gravidarum
cholestase gravidique
Stéatose hépatique aiguë gravidique
Lésions hépatiques de la pré-éclampsie
Et…un Quizz exceptionnel!
Hépatopathies intercurrentes
• Hépatopathies aiguës :• Virus• Médicaments• Lithiase biliaire• sepsis• Budd-Chiari
• Hépatopathies chroniques
Jens Boettcher la Source Fontaine St Quentin, Besançon 1756
FOIE ET GROSSESSE
Hépatopathies intercurrentes
HEPATITE AIGUE SEVERE ET GROSSESSE
1015 cas d’Hépatite aiguë vus à New Delhi entre 1986 et 2006 Comparaison étiologies et évolution entre hommes, femmes enceintes et
femmes non enceintes (age : 15-45 ans)
% VHE
Bhatia, Hepatology 2008
2330
59
0
10
20
30
40
50
60
70
hommes
F non enceintes
F enceintes
P<0.001
0
10
20
30
40
50
60
70
% oed cereb %IRA %sepsis %mortalité
NSNS
0.0610.014
EVOLUTION
Hépatite C et grossesse (1)
0
100
200
300
0
1
2
3
4
5ALAT (UI/ml) ARN du VHC (logUI/ml)
Avant la grossesse
Premiertrimestre
Secondtrimestre
Troisièmetrimestre
< 3 mois après la grossesse
GROSSESSE
Gervais J Hepatol 2000
Hépatite C et grossesse (2)
Di Martino Hepatology 2004
Aucune grossesse
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 5 10 15 20 25 30Durée de l ’hépatite C (années)
% sans F2F3F4
Une ou plusieurs grossesses
P=0,02
VPF
*
*
0
20
40
60
80
100
120
14010-3 Unités METAVIR/an
* p<0,001
Aucune grossesse
Une ou plusieurs grossesse(s)
Un ou plusieurs enfant(s)
HEPATOPATHIES INTERCURRENTES
Hay, Hepatology 2008
HEPATOPATHIES CHRONIQUES ET GROSSESSE
-Augmenter l’IS
-Monitorage des tests hépatiques et Dg aggressif
-Aug. Risque prématurité et hypotrophie
-Aug risque de RA
TH
-Autoriser G si cirrhose Pugh A
-Prophylaxie RVO par LVO>bb
-CI de la vasopressive
-Césarienne / ATB prophylaxie
-Hypofertilité
-Majoration de l’HTTP (25%RVO)
Cirrhose
-Ribavirine CI (tératogène)
-IFN CI
-Allaitement autorisé en France (2002), déconseillé aux E.U (CDC, 2006)
-Risque modéré de transmission verticale (VIH)
-Pas de dépistage systématique
-Pas de risque maternel à long terme
Hépatite C
-Sérovaccination nouveau-né +++
-AN non contre-indiqués (Lamivudine, Ténofovir)
-Risque ++ de transmission verticale
-Pas d’aggravation hépatique malgré modif. Ch. Virale
-Dépistage systématique AgHBs 3eTrimestre
Hépatite B
-Tératogénicité D penicillamine et trientinemais Tt indispensable
-Hypofertilité (Cu intra-utérin)
-FCS
-Risque HF
Wilson
AUDC- Aggravation cholestaseCBP
G si HAI contrôlée
Suivi
Maintien CT+AZA
-50% poussées pendant ou au décours de la grossesse
-20% MFIU (<20SA)
HAI
CATObservationsHépatopathie
-Augmenter l’IS
-Monitorage des tests hépatiques et Dg aggressif
-Aug. Risque prématurité et hypotrophie
-Aug risque de RA
TH
-Autoriser G si cirrhose Pugh A
-Prophylaxie RVO par LVO>bb
-CI de la vasopressive
-Césarienne / ATB prophylaxie
-Hypofertilité
-Majoration de l’HTTP (25%RVO)
Cirrhose
-Ribavirine CI (tératogène)
-IFN CI
-Allaitement autorisé en France (2002), déconseillé aux E.U (CDC, 2006)
-Risque modéré de transmission verticale (VIH)
-Pas de dépistage systématique
-Pas de risque maternel à long terme
Hépatite C
-Sérovaccination nouveau-né +++
-AN non contre-indiqués (Lamivudine, Ténofovir)
-Risque ++ de transmission verticale
-Pas d’aggravation hépatique malgré modif. Ch. Virale
-Dépistage systématique AgHBs 3eTrimestre
Hépatite B
-Tératogénicité D penicillamine et trientinemais Tt indispensable
-Hypofertilité (Cu intra-utérin)
-FCS
-Risque HF
Wilson
AUDC- Aggravation cholestaseCBP
G si HAI contrôlée
Suivi
Maintien CT+AZA
-50% poussées pendant ou au décours de la grossesse
-20% MFIU (<20SA)
HAI
CATObservationsHépatopathie
Hay, Hepatology 2008 ; Keller, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008
FOIE ET GROSSESSE
Hépatopathies spécifiques
HEPATOPATHIES GRAVIDIQUES SPECIFIQUES
Cholestase gravidique
Cholestase gravidique
Stéatose aiguë gravidique
Lésions hépatiques de la pré-éclampsie
1er trimestre
2eme trimestre
3eme trimestre
Hyperemesis
gravidarum
HYPEREMESIS GRAVIDARUM
0,2% à 3% des naissances 1er trimestre : début entre 4 et 10 SA Vomissements incoercibles avec retentissement général (Deshydratation,
Dénutrition) Résolution spontanée à 20SA dans 90% des cas. Persistance jusqu’à
l’accouchement dans 10% des cas.
HYPEREMESIS GRAVIDARUM
0,2% à 3% des naissances 1er trimestre : début entre 4 et 10 SA Vomissements incoercibles avec retentissement général (Deshydratation,
Dénutrition) Résolution spontanée à 20SA dans 90% des cas. Persistance jusqu’à
l’accouchement dans 10% des cas. Atteinte hépatique dans 60% des cas
↑ ALAT ; ictère possible Histologie non spécifique
Autres anomalies biologiques ↑ ↑ de l’ HCG ↑ TSH (↑TNFa)
Pronostic fœtal Pas de surmortalité Hypotrophie Malformations ? (controversé)
HYPEREMESIS GRAVIDARUM : traitement
Réhydratation Supplémentation vitaminique Renutrition
Fractionnement des repas
Nutrition artificielle (entérale>parentérale)
Antiémétiques
PREVALENCE DE LA CHOLESTASE GRAVIDIQUE
Pays Prévalence (%)
Période Premier auteur
(année)
France 0,2
0,5 – 0,7
1972 – 1973
1988 – 1989
Gagnaire (1975)
Royer (1994)
Suède 1,5
1,0
1971 – 1974
1980 – 1982
Berg (1986)
Berg (1986)
Bolivie 9,2 1976 Reyes (1979
Chili
Blancs
Indiens (Araucanos)
15,6
15,1
27,6
1974 – 1975 Reyes (1975)
Chili 4,0 non précisée Ribalter (1991)
Bacq et al GCB, 1998
CHOLESTASE GRAVIDIQUE : CLINIQUE
Prurit du 3ème T de la grossesse
• ictère : rarement (10 à 20 % des cas)
• insuffisance hépatocellulaire : jamais
Bacq ,Hepatology 1997
CHOLESTASE GRAVIDIQUE : BIOLOGIE
ALAT : dans 94 % des cas
( > 10 N dans 40 % des cas)
• γ-GT : N ou
• PAL : (grossesse)
• TP : N ou (facteur V normal)
Acides biliaires sériques =
Pronostic maternel : toujours favorable. Pronostic fœtal : beaucoup plus réservé
→ prématurité (60 %)1
→ mort brutale in utero (16%o)1
La cholestase gravidique est une grossesse à risque
surveillance maternelle et fœtale régulière
CHOLESTASE GRAVIDIQUEPRONOSTIC
1 Bacq et al Hepatology 1997
Facteurs génétiques
Facteurs hormonaux
Facteurs exogènes
CHOLESTASE GRAVIDIQUE : PHYSIOPATHOGENIE
Cas familiaux, incidence élevée dans certains groupes ethniques.
Acquisitions récentes concernant la génétique des cholestases familiales :→ éclairage nouveau pour comprendre la
physiopathogénie de la CG
CHOLESTASE GRAVIDIQUE (CG) : PHYSIOPATHOGENIEFacteurs génétiques
CHOLESTASES FAMILIALES
Aminophospholipides
Acides biliaires
Phospholipides (phosphatidylcholine)
hépatocyte
sang bile
Locus
18q 21-22
18q 21-22
2q 24
7q 21
Maladie
C. récurrente bénigne
CIFP 1
CIFP 2
CIFP 3
Protéine mutée
FIC1
BSEP
MDR 3
Génétique et cholestase gravidique
Incidence plus élevée de cholestase gravidique chez les mères ou les tantes de malades atteints de cholestase récurrente bénigne ou de cholestase intra-familiale progressive
Hypothèse : ces femmes ont la mutation à l’état hétérozygote l’expression clinique n’a lieu qu’à l’occasion d’une
grossesse (influence de co-facteurs)
CHOLESTASE GRAVIDIQUE : PHYSIOPATHOGENIEFacteurs génétiques
Mutation à l’état hétérozygote de MDR31
Un probant atteint d’une CIFP3 :→ identification de la mutation homozygote→ recherche de la mutation chez 4 femmes de la famille avec
ATCD de cholestase gravidique : mutation hétérozygote +expression de cette mutation lors de la grossesse (facteurs hormonaux : modulation de l’activité MDR3 par la progestérone… ).
Mutations à l’état hétérozygote des autres protéines impliquées dans les CFP ?
1 Jacquemin, Lancet 1999
Oestrogènes
Progestérone
CHOLESTASE GRAVIDIQUE : PHYSIOPATHOGENIEFacteurs hormonaux
CHOLESTASES GRAVIDIQUES : Facteurs hormonaux
NTCP = Na+ dependant taurocholate cotransporting polypeptide
OATP = organic anion co-transporting polypeptide
hépatocyte
Bile
Estriol ↑
Acides biliaires ↑
Sang
Dérivés sulfatés et glucuroconjugués ↑
NTCP
OATP
Acides biliaires ↑
MRP2 ↓
BSEP ↓
hépatocyte
Bile
Estriol ↑
Acides biliaires ↑
Sang
Dérivés sulfatés et glucuroconjugués ↑
NTCP
OATP
Acides biliaires ↑
MRP2 ↓
BSEP ↓
hépatocyte
Bile
Estriol ↑
Acides biliaires ↑
Sang
Dérivés sulfatés et glucuroconjugués ↑
NTCP
OATP
Acides biliaires ↑
MRP2 ↓
BSEP ↓
CHOLESTASES GRAVIDIQUES : Facteurs hormonaux
NTCP = Na+ dependant taurocholate cotransporting polypeptide
OATP = organic anion co-transporting polypeptide
hépatocyte
MRP2 ↓Estriol ↑
Acides biliaires ↑
Sang
Dérivés sulfatés et glucuroconjugués ↑
BSEP ↓
Bile
NTCP
OATP
Acides biliaires ↑
?
Pregnanolone / Pregnanediol+
N- acetylglucosamine Ac. glucuronique
sulfate
Progesterone ↑Pregnanolone Pregnanediol
↑
MDR3
hépatocyte
MRP2 ↓Estriol ↑
Acides biliaires ↑
Sang
Dérivés sulfatés et glucuroconjugués ↑
BSEP ↓
Bile
NTCP
OATP
Acides biliaires ↑
?
Pregnanolone / Pregnanediol+
N- acetylglucosamine Ac. glucuronique
sulfate
Progesterone ↑Pregnanolone Pregnanediol
↑
MDR3
hépatocyte
MRP2 ↓Estriol ↑
Acides biliaires ↑
Sang
Dérivés sulfatés et glucuroconjugués ↑
BSEP ↓
Bile
NTCP
OATP
Acides biliaires ↑
?
Pregnanolone / Pregnanediol+
N- acetylglucosamine Ac. glucuronique
sulfate
Progesterone ↑Pregnanolone Pregnanediol
↑Pregnanolone Pregnanediol
↑
MDR3 ?
CHOLESTASE GRAVIDIQUE : PHYSIOPATHOGENIEFacteurs exogènes
Chez une même malade : Récidive non systématique lors des grossesses ultérieures. Variation de l’intensité de la cholestase d’une grossesse à l’autre.
Variation saisonnière de l’incidence de la cholestase gravidique.
Diminution de prévalence dans certains pays.
Rôle favorisant d’un traitement par progestérone naturelle.
TRAITEMENT DE LA CHOLESTASE GRAVIDIQUE
Mère Arrêt traitements hormonaux Tt symptomatique du prurit
hydroxyzine Prévention et Tt carence vit. K Traitement de la cholestase :
Cholestyramine Acide urso-désoxycholiqueFoetus
• Enregistrement rythme cardiaque++
• Cholestase sévère → déclenchement à 36 semaines
Amélioration du prurit
.01 .1 1 10 100
Odds Ratio
Diafera
Roncaglia
Glantz
Nicastri
Kondrackiene
Binder
Combined
AUDC vs tous contrôles AUDC vs placebo
.01 .1 1 10 100 1000 10000
Odds Ratio
Diafera
Nicastri
Glantz
Palma
Combined
Q = 8,38 P = 0,14
Q = 3,30 P = 0,34
4,73 (IC 95%:1,61-13,89) P<0,01
3,77 (IC 95%:1,80-7,85) P<0,001
Méta-analyse AUDC CIG : 9RCT, 207 AUDC, 247 TC dont 70PboBacq, AFEF 2010
Normalisation de l'ALAT
.01 .1 1 10 100 1000
Odds Ratio
Floreani
Glantz
Binder
Diafera
Roncaglia
Palma
Nicastri
Kondrackiene
Combined
AUDC vs tous contrôles
Q = 7,47 P = 0,38
4,42 (1,99-9,81) P<0,001
.1 1 10 100 1000 10000
Odds Ratio
Glantz
Diafera
Palma
Nicastri
Combined
AUDC vs placebo
Q =3,38 P = 0,34
8,98 (3,05-26,43) P<0,001
Méta-analyse AUDC CIG : 9RCT, 207 AUDC, 247 TC dont 70PboBacq, AFEF 2010
Prématurité totale
.00001 .0001 .001 .01 .1 1 10
Odds Ratio
binder
palma
liu
roncaglia
nicastri
kondrackiene
glantz
floreani
Combined
AUDC vs. autres traitements AUDC vs. placebo
0,43 [0,24-0,79]P=0,002
Q=10,35 ; p=0,17
.01 .1 1 10Odds Ratio
palma
nicastri
glantz
Combined 0,59 [0,19-1,76]P=0,43
Q=3,02 ; p=0,22
Méta-analyse AUDC CIG : 9RCT, 207 AUDC, 247 TC dont 70PboBacq, AFEF 2010
Détresse fœtale in utero
.001 .01 .1 1 10 100
Odds Ratio
diafera
liu
palma
roncaglia
kondrackiene
binder
floreani
glantz
nicastri
Combined
AUDC vs. autres traitements AUDC vs. placebo
0,48 [0,26-0,88]P=0,005
Q=12,46 ; p=0,13
.001 .01 .1 1 10
Odds Ratio
diafera
palma
nicastri
glantz
Combined 0,75 [0,32-1,75]P=0,59
Q=3,37 ; p=0,34
Méta-analyse AUDC CIG : 9RCT, 207 AUDC, 247 TC dont 70PboBacq, AFEF 2010
Séjour en réanimation néo-natale
.01 .1 1 10 100
Odds Ratio
diafera
roncaglia
kondrackiene
nicastri
binder
palma
floreani
Combined
AUDC vs. autres traitements
0,50 [0,25-0,99]P=0,047
Q=0,81 ; p=0,99
.01 .1 1 10 100
Odds Ratio
diafera
nicastri
palma
Combined
AUDC vs. placebo
0,39 [0,05-3,00]P=0,36
Q=0,21 ; p=0,90
Méta-analyse AUDC CIG : 9RCT, 207 AUDC, 247 TC dont 70PboBacq, AFEF 2010
LA STEATOSE HEPATIQUE AIGUE GRAVIDIQUE(S.H.A.G.)
Seule hépatopathie gravidique pouvant entraîner une insuffisance hépatique aiguë.
Seconde moitié de la grossesse.
Stéatose microvacuolaire centrolobulaire.
Incidence annuelle : environ 1/10 000 grossesses.
50 à 100 fois plus rare que les lésions hépatiques de la pré-éclampsie.
SHAG : physiopathologie
anomalie de la β-oxydation mitochondriale
déficit en 3-hydroxyacetyl CoA deshydrogénase (LCHAD)
(mutations G1528C et E474Q) Mère hétérozygote pour une mutation d’une enzyme impliquée dans la b-oxydation + enfant homozygote pour la même mutation-> accumulation des AG dans la circulation maternelle
© Masson, Paris, 1987 Gastroenterol Clin Biol, 1987, 11, 128-132
Mise au point
La stéatose hépatique aiguë gravidique :
une maladie aisément curable
J. BERNUAU (1), M. LEVARDON (2) et M. G. HUISSE (3)
STEATOSE HEPATIQUE AIGUË GRAVIDIQUE
Formes mineures
Formes majeures gravité
Décès
Interruption grossesse
nausées vomissements douleurs abdo.
prurit
ALAT ↑
uricémie ↑ créatininémie ↑
leucocytes ↑
Plaquettes ↓
Syndrome toxémique
50%
Troisième trimestretemps
Insuffisance hépatique aiguë
ictère, ascite, encéphalopathie
Insuffisance rénale aiguë
CIVD
Polyuro-polydypsie
SHAG
• Diagnostic :
échographie
TDM
PBF :
formes atypiques ou mineures
persistance des lésions 2 à 3 semaines après la délivrance
affirme le diagnostic et permet de rassurer :
récidive exceptionnelle lors des grossesses ultérieures
SHAG : traitement
Evacuation utérine précoce Césarienne non obligatoire Evolution le plus souvent favorable sans récidive lors
des grossesses ultérieures (75%) Quelques cas d’aggravation maternelle (HF) dans la
semaine suivant l’accouchement nécessitant une TH
Risques pour le fœtus +++ Cardiomyopathie, neuropathie, hypoglycémie, ins.
Hépatique, mortalité
Lee, World J Gastroenterol 2009
HTA gravidiqueprotéinurie
Dépôts de fibrine(sinusoïdes)
Foyers de nécrose
Infarctus hémorragiques intrahépatiques
Hématome sous capsulaire intrahépatique
Rupture d’ Hématome sous capsulaire intrahépatique
LESIONS HEPATIQUES DE LA PREECLAMPSIE
5%
0,3%
Clinique Douleurs abdominales (épigastre, HCDt) Atteintes extrahépatiques (reins, SNC) Ictère=0
Biologie ↑ALAT HELLP (4-12%) : mauvais pronostic
Risques évolutifs Eclampsie Ins rénale aiguë Hématome rétroplacentaire Prématurité / MFIU A distance : diabète, HTA, coronaropathie, AVC, IRC
LESIONS HEPATIQUES DE LA PREECLAMPSIE(maladie systémique du 3e trimestre)
L P
plaquettes ↓E L
ALAT ↑
H
hémolyse
L P
plaquettes ↓E L
ALAT ↑
H
hémolyse
HTA gravidiqueprotéinurie
Dépôts de fibrine(sinusoïdes)
Foyers de nécrose
Infarctus hémorragiques intrahépatiques
Hématome sous capsulaire intrahépatique
Rupture d’ Hématome sous capsulaire intrahépatique
LESIONS HEPATIQUES DE LA PREECLAMPSIE
5%
0,3% Extraction foetale
Guérison sans séquelle
Chirurgie en urgence
Mauvaispronostic
CONCLUSIONS
L’association prurit + ALAT - en fin de grossesse doit faire évoquer une cholestase gravidique.
La SHAG est la seule hépatopathie gravidique responsable d’insuffisance hépatique aiguë. Son diagnostic précoce et l’évacuation utérine ont transformé le pronostic de cette affection.
Des douleurs abdominales en fin de grossesse doivent faire évoquer une pré-éclampsie et rechercher les anomalies biologiques du syndrome HELLP, unhématome du foie. L’interruption de grossesse doit être rapidement envisagée.
LE QUIZZ …
A VOUS DE JOUER !
Observation n°1
0
35
70
105
140
175
19+3 31+2 34+3 36+3 38+2 6
Semaines d'aménorrhée + jours
ALAT
0
6
12
18
24
30
36
42
ABT
ALT (UI/l) TBA (µmol/l)
Acct
prurit
Observation n°2
Femme, 46 ans
Origine asiatique
10ème pare, 11ème geste
Adressée en urgence à son gynécologue pour douleurs abdominales avec malaise dans un contexte de grossesse évolutive à 11 semaines.
DIAGNOSTIC ?
Grossesse intra-hépatique !
Echographie-Doppler (2)
GROSSESSE INTRA-HEPATIQUE
< 0,05 % des GEU
localisation : tjs lobe droit
diagnostic : per laparotomie
un seul cas publié avec diagnostic pré-op (échographie)
Suites opératoires
Simples AnaPath :
13 grammes Sexe féminin Pas de maflormations 55 mm