CONFERENCIA CLÍNICO-PATOLÓGICA

Sara Fernández MéndezServicio de Medicina Interna

Mujer de 64 años sin alergias medicamentosas conocidas nihábitos tóxicos.

ANTECEDENTES PATOLÓGICOS:

1.ESCLEROSIS SISTÉMICA con esclerodermia limitada.-Fenómeno de Raynaud.-Esclerosis distal en dedos de las manos.-Capilaroscopia:dilatacionescapilares y megacapilares.-Anticuerpos antinucleares (ANA) > 640 URF.-Anticuerpos anticentrómero +-Hipotonía del esófago.-No afectación pulmonar.

Medicación habitual: omeprazol 20 mg/día, diltiazem 120mg/día, clebopride 500 mg/día.

ENFERMEDAD ACTUAL:

Inicia una semana antes cuadro de molestias abdominalescon algún vómito alimentario a lo que se añade discretaictericia.

Dos días antes del ingreso presenta disartria leve.

El día antes del ingreso la paciente no contesta lasllamadas de la familia (vivía sola) por lo que se llama a losbomberos que la encuentran en su domicilio bradipsíquica.

Vista por última vez por sus familiares las 24 horasprevias al ingreso.

EXPLORACIÓN FÍSICA:

PA 114/77 mmHg, FC 104 lpm, FR normal, Tª axilar37,2ºC.

Afectación del estado general.Piel: Palidez cutánea y de mucosas. Esclerosis distal endedos de las manos y lesiones purpúricas en parteanterior del tórax.NRL: Glasgow fluctuante entre 9-12. No déficits motoresni sensitivos. Pares craneales normales. Pupilas isocóricasy normorreactivas.Exploración cardiopulmonar normal.Exploración abdominal normal.

ANALÍTICA SANGÚINEA:

-BIOQUÍMICA: PCR 2 mg/dL, glucosa 111 mg/dL,creatinina 1,3 mg/dL (filtrado glomerular calculadoMDRD 42,8 mL/min), sodio 145 mmol/L, potasio 4,2mmol/L, calcio 8,5 mg/dL, fósforo 3,8 mg/dL, colesteroltotal 151 mg/dL, triglicéridos 127 mg/dL, ASAT 103 U/L,ALAT 56 U/L, LDH 2863 U/L, GGT 74 U/L, Brb total 2,4mg/dL, FA 205 U/L, CK 159 U/L, proteínas totales 54g/L, albúmina 33 g/L.

-PROTEINOGRAMA: albúmina 59%, α-1 globulinas 5%, α-2 globulinas 10%, β-globulinas 10%, Gamma-globulinas16%. No monoclonalidad.

-HEMOGRAMA: hematíes 1,8 x 1012/L, hemoglobina 5,7g/L, hto 0,18 L/L, reticulocitos 14%, leucocitos 10,8 x109/L (S 74%, NS 5%, L 12%, M 9%), plaquetas 6x109/L,VSG: 14 mm/h.

-HEMOSTASIA: TP 64%, TTPA 29 seg, fibrinógeno 3,6g/L.

-FROTIS SANGRE PERIFÉRICA: abundantesesquistocitos.

-ORINA: perfil básico y sedimento normales.

-TEST DE COOMBS (directo e indirecto): negativo.

RX TÓRAX: dentro de la normalidad.

TC CEREBRAL: no lesiones ocupantes de espacio ni depatología hemorrágica aguda. Parénquima cerebral ycerebeloso sin alteraciones significativas con sistemaventricular de morfología y tamaño normales. Nodesplazamientos valorables de las estructuras de la líneamedia. Cisternas basales y peritronculares libres.

RM CEREBRAL: sin alteraciones significativas.

DIAGNÓSTICO

Actividad ADAMTS-13: 0%.

Anticuerpos anti-ADAMTS-13: positivos.

PÚRPURA TROMBÓTICA

TROMBOCITOPÉNICA(ADQUIRIDA)

MICROANGIOPATÍA TROMBÓTICA (MAHA + TROMBOPENIA) + ALTERACIÓN DEL SNC

EVOLUCIÓN

PÚRPURA TROMBÓTICA

TROMBOCITOPÉNICA

Sara Fernández MéndezServicio de Medicina Interna

Manifestaciones clínicas diferentes de un mismo proceso patológico.

MAT: cambio de paradigma

CAMBIO DE PARADIGMA:Del diagnóstico clínico…

SUH PTT

- Afección renal- Afección neurológica- Trombocitopenia

OtrasMAT

SUHa PTT

OtrasMAT

Déficit de ADAMTS13- Congénito- Adquirido (autoinmune)

Disregulación delcomplemento

Entidades diferentes en cuanto a la etiopatogenia yal tratamiento aunque la clínica sea parecida.

CAMBIO DE PARADIGMA:…al diagnóstico molecular.

MAT: cambio de paradigma

PTT: Síndrome vs. enfermedad

Tsai H-M, Semin Thromb Hemost 2012; preview, DOI: 10.1055/s-0032-1306431.

NUEVO PARADIGMA:

Enfermedad:PTT

Síndrome:MAT

Tyr1605 - Met1606en dominio A2 de FvW

Factor von Willebrand

Endotelio vascular

PTT: papel patogénico de la ADAMTS13

A Disintegrin And Metalloprotease with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13

gen en 9q34

Estimulación endotelio- Histamina- IL1, IL6, TNF…- Tóxinas, etc.

ADAMTS-13

Multímeros ULvWF

ADAMTS-13 y FvW: condiciones fisiológicas

PTT: papel de ADAMTS13 y FvW

P selectina

FvW

- ADAMTS 13 cataliza hidrólisis subunidad A2 FvW (Tyr1605 - Met1606).

- Favorecido por flujo con alto coeficiente de cizallamiento (expone sustrato).

ADAMTS-13 y FvW: condiciones fisiológicas

PTT: papel de ADAMTS13 y FvW

- FvW de estructura multimérica normal.

- No interacciona con plaquetas en ausencia de agonistas.

ADAMTS-13 y FvW: condiciones fisiológicas

PTT: papel de ADAMTS13 y FvW

- Interacción entre FvW con ULvWF y subunidad Iα de gp Ib-IX plaquetaria.- Favorecido por flujo con alto coeficiente de cizallamiento.

Déficit de ADAMTS-13

PTT: papel de ADAMTS13 y FvW

ULvWF multimers

ADAMTS-13

Sobrestimulación / lesiónendotelio

Déficit de ADAMTS-13

PTT: papel de ADAMTS13 y FvW

Déficit de ADAMTS-13

PTT: papel de ADAMTS13 y FvW

Déficit de ADAMTS-13

PTT: papel de ADAMTS13 y FvW

Déficit de ADAMTS-13

PTT: papel de ADAMTS13 y FvW

- Trombo plaquetario, elongado en la dirección del flujo.

Arteriolas terminales:• Consumo de plaquetas.• Flujo turbulento: fragmentación hematíes• Isquemia distal (↑↑ LDH sérica)

PTT: papel de ADAMTS13 y FvW

Déficit de ADAMTS-13

- Microembolias distales.- Oclusión – repermeabilización – oclusión de la arteriola - Manifestaciones neurológicas típicamente transitorias y multifocales..

Déficit de ADAMTS-13

PTT: papel de ADAMTS13 y FvW

PTT: una enfermedad sistémica

La PTT es una enfermedad sistémica

Puede afectar cualquier órgano/tejido

- Sistema Nervioso Central.

- Páncreas

- Miocardio

- Intestino

- Suprarrenales

- Músculo esquelético

- Ojo

- Otros

- Pulmón

- Hígado

EXCEPCION

Presentación aguda

• Anemia hemolítica microangiopática

• Trombocitopenia

• Alteraciones neurológicas

• Fiebre

• Afección renal

Trombos en la microcirculación:- Ricos en plaquetas y FvW- Pobres en fibrina- Sin infiltrado inflamatorio

PTT clásica

• Presentación aguda (subaguda a veces).

• Anemia hemolítica microangiopática.

• Trombocitopenia.

Alteraciones neurológicas (inicialmente < 50%).

Fiebre (rara; no signo dominante).

Afección renal (menos frecuente).

PTT en la actualidad

Clínica de la PTT

Esquistocitos en la extensión de sangre:

Patognomónico de fragmentación intravascular de los hematíes(microangiopatía, prótesis valvulares, etc.).

PTT : diagnóstico

PTT: diagnóstico

DÉFICIT EN LA ACTIVIDAD ADAMTS-13 (<5%)

ADQUIRIDA:

- Presencia de anticuerpos inhibidores.

CONGÉNITA:

- Mutaciones en el gen 9q34

El tratamiento estándar de la PTT

RECAMBIOS PLASMÁTICOS con plasma fresco (evitar PFIAM, plasma-psoraleno)• Instauración sin demora• Diario sin interrupción hasta la remisión clínica

consolidada• Retirada progresiva• Tasas de respuesta/supervivencia > 90%; recaída

frecuente

PTT – Tratamiento: ¿qué hay de nuevo?

1 3 5 7 9 11 13 15 17

50

100

150

200

250

300

PRD, 1 mg/Kg/día

RPM

Pla

q x1

09/L

Días

PTT – Tratamiento - RPM?

RPM: respuesta estándar

PTT – Tratamiento - RPM

1 3 5 7 9 11 13 15 17

50

100

150

200

250

300

PRD, 1 mg/Kg/día

RPM

Pla

q x1

09/L

Días

RPM: recurrencia

• Suspensión prematura RPM.

• Más frecuente con plasma fotoinactivado con azul de metileno.

• Descartar infección.

• Puede tardar más en volver a responder.

• No hay definición universalmente aceptada.– Progresión (neurológica) > 5 RPM– Ausencia de respuesta > 7-10 RPM

• Mal pronóstico (no respuesta sólo con RPM).

• Recomendación:– Reconsiderar el diagnóstico (ADAMT13 + inh) – Aumentar intensidad RPM (cada 12 horas)– Vincristina– Rituximab– Esplenectomía

RPM: refractariedad al tratamiento estándar

PTT-Tratamiento- refractariedad

GPIb/IX

INHIBICIONFvW - PLQ

rADAMTS13

- Aptámeros- Nanobodies

- Oculta a Auto-Ac

TERAPEUTICAS EXPERIMENTALES

D. A1

PTT – Tratamiento: ¿qué hay de nuevo?

Clivaje del FvW(N-acetilcisteina)