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204 BRITISH MEDICAL jouRNAL 28 JULY 1973

S e r i a l E s t i m a t i o n o f U r i n a r y F i b r i n / F i b r i n o g e n D e g r a d a t i o nP r o d u c t s in K i d n e y T r a n s p l a n t a t i o nC . L . HALL, NOOSHABEH PEJHAN, R . W. THOMSON, P . DAWSON-EDWARDS, A . D . BARNES,B . H . B . ROBINSON, M. J . MEYNELL, J . D . BLAINEYB r i t i s h M e d i c a l J ' o u r n a l , 1 9 7 3 , 3 , 2 0 4 - 2 0 7

SummaryThe u r i n a r y e x c r e t i o n o f f i b r i n / f i b r i n o g e n d e g r a d a t i o np r o d u c t s ( F . D . P . ) o f 8 1 human c a d a v e r k i d n e y t r a n s p l a n t sh a s b e e n measured s e r i a l l y by t h e t e c h n i q u e s o f t a n n e dr e d c e l l h a e m a g g l u t i n a t i o n i n h i b i t i o n immunoassay andi m m u n o n e p h e l o m e t r y . Acute r e j e c t i o n e p i s o d e s i n f u n c -t i on i n g t r a n sp l a n t s h a v e b e e n a s s o c i a t e d w i t h i n c r e a s e dF . D . P . e x c r e t i o n which i n 80% o f c a s e s h a s p r e c e d e dc l i n i c a l d i a g n o s i s by p e r i o d s o f one t o s e v e n d a y s . Re-c o v e r y from t h e s e e p i s o d e s h a s been a s s o c i a t e d w i t h ar a p i d f a l l o f F . D . P . e x c r e t i o n t o u n d e t e c t a b l e l e v e l s . Thel e v e l o f F . D . P . e x c r e t i o n d u r i n g a r e j e c t i o n e p i s o d e i s ag u i d e t o i t s u l t i m a t e outcome. I r r e v e r s i b l y r e j e c t e d k i d -n e y s e x c r e t e h i g h l e v e l s o f F . D . P . f o r l o n g p e r i o d s . V i a b l ek i d n e y t r a n s p l a n t s w i t h p r o l o n g e d o l i g u r i c p h a s e s canb e d i s t i n g u i s h e d , w h i l e s t i l l o l i g u r i c , from r e j e c t e dk i d n e y s b y t h e i r l o w F . D . P . e x c r e t i o n . F . D . P . cannotu s u a l l y b e d e t e c t e d i n t h e u r i n e o f w e l l - f u n c t i o n i n g t r a n s -p l a n t s . E p i s o d e s o f r a i s e d F . D . P . e x c r e t i o n i n t h e a b s e n c eo f a c u t e c l i n i c a l r e j e c t i o n , h o w e v e r , occur o c c a s i o n a l l yand may b e a s s o c i a t e d w i t h permanent impairment o fr e n a l f u n c t i o n .

I n t r o d u c t i o nC l i n i c a l c r i t e r i a o f k i d n e y t r a n s p l a n t r e j e c t i o n a r e u n r e l i a b l ea n d f r e q u e n t l y i n c o n c l u s i v e a n d i t i s o f t e n n e c e s s a r y t o p e r f o r mp o t e n t i a l l y h a z a r d o u s p r o c e d u r e s s u c h a s k i d n e y b i o p s y a n da n g i o g r a p h y . A s i m p l e t e s t w h i c h c o u l d b e c a r r i e d o u t o n t h eu r i n e o f a t r a n s p l a n t e d p a t i e n t a n d w o u l d g i v e a r e l i a b l e i n d i c a -t i o n o f t h e c o n d i t i o n o f t h e t r a n s p l a n t w o u l d b e o f g r e a t c l i n i c a lv a l u e . H i s t o l o g i c a l s t u d i e s ( P o r t e r , 1 9 6 7 ) h a v e e s t a b l i s h e d t h a ti n t r a r e n a l f i b r i n d e p o s i t i o n o c c u r s d u r i n g a c u t e r e j e c t i o ne p i s o d e s . F i b r i n / f i b r i n o g e n d e g r a d a t i o n p r o d u c t s ( F . D . P . ) h a v eb e e n s h o w n b y i m m u n o d i f f u s i o n a n d i m m u n o e l e c t r o p h o r e s i s( B r a u n a n d M e r r i l l , 1 9 6 8 ; A n t o i n e e t a l . , 1 9 6 9 ) i n t he u r i n e o fk i d n e y t r a n s p l a n t r e c i p i e n t s , t h o u g h t h e e x a c t n a t u r e a n d s o u r c eo f t h e s e p r o t e i n s r e m a i n s u n c e r t a i n . The u s e o f t h e s e n s i t i v e b u tl a b o r i o u s t a n n e d r e d c e l l h a e m a g g l u t i n a t i o n i n h i b i t i o n i m -m u n o a s s a y ( C l a r ks o n e t a l . , 1 9 7 0 ) o n t h e u r i n e o f k i d n e y

M e d i c a l R e s e a r c h C o u n c i l Renal R e s e a r c h L a b o r a t o r y , QueenE l i z a b e t h H o s p i t a l , Birmingham B1 5 2THC . L . HALL, M . B . , M . R . C . P . , S e n i o r R e g i s t r a rJ . D. BLAINEY, M . D . , F . R . C . P . , C o n s u l t a n t P h y s i c i a nA r t i f i c i a l K i d n e y U n i t , Q u e e n E l i z a b e t h H o s p i t a l , BirminghamB15 2T HR . W. THOMSON, M . B . , F . R . C . S . , S e n i o r S u r g i c a l R e g i s t r a rP . DAWSON-EDWARDS, M . B . , F . R . C . S . , C o n s u l t a n t S u r g e o nA . D . BARNES, M . C H . , F . R . C . S . , C o n s u l t a n t S u r g e o nB . H . B . ROBINSON, M . D . , M . R . C . P . , C o n s u l t a n t P h y s i c i a nDepartment o f H a e m a t o l o g y , Queen E l i z a b e t h H o s p i t a l , Birming-ham B 1 5 2T HNOOSHABEH PEJHAN, A . I . M . L . T . , S e n i o r T e c h n i c i a nM. J . MEYNELL, M . D . , F . R . C . P A T H . , C o n su l t a n t H a e m a t o l o g i st

t r a n s p l a n t r e c i p i e n t s h a s s h o w n t h a t a c u t e r e j e c t i o n e p i s o d e s a r ea c c o m p a n i e d b y a n d o c c a s i o n a l l y p r e c e d e d b y i n c r e a s e d F . D . P .e x c r e t i o n w h i c h s u b s i d e s w i t h r e c o v e r y f r o m t h e r e j e c t i o ne p i s o d e . T h e s e f i n d i n g s h a v e b e e n c o n f i r m e d u s i n g a muchs i m p l e r l a t e x s l i d e a g g l u t i n a t i o n t e c h n i q u e ( H u l m e a n d P i t c h e r ,1 9 7 3 ) .T h i s p a p e r r e p o r t s t h e r e s u l t s o f t h e s e r i a l e s t i m a t i o n , b y twod i f f e r e n t t e c h n i q u e s , o f t he u r i n a r y F . D . P . e x c r e t i o n o f a l a r g enumber o f k i d n e y t r a n s p l a n t p a t i e n t s i n o r d e r t o d e f i n e i t sr e l a t i o n t o t r a n s p l a n t f u n c t i o n a n d r e j e c t i o n a n d t o a s s e s s i t sv a l u e i n t h e c l i n i c a l m a n a g e m e n t o f t h e s e p a t i e n t s .

P a t i e n t sE i g h t y - o n e c a d a v e r k i d n e y t r a n s p l a n t s w e r e s t u d i e d ; 6 4 p a t i e n t sr e c e i v e d a s i n g l e t r a n s p l a n t , 7 r e ce i ve d a s e c o n d , a n d 1 r e c e i v e d at h i r d t r a n s p l a n t . S i n g l e e a r l y m o r n i n g u r i n e s p e c i m e n s w e r ee x a i i n e d d a i l y d u r i n g t h e p e r i o d i n h o s p i t a l a n d a t e a c h o u t -p a t i e n t v i s i t u n t i l s t a b l e r e n a l f u n c t i o n w a s a c h i e v e d . T w e n t y -e i g h t p a t i e n t s w i t h s u c c e s s f u l t r a n s p l a n t s w e r e f o l l o w e d f o rp e r i o d s o f more t h a n t h r e e m o n t h s , i n c l u d i n g t h r e e f o r 1 2m o n t h s a n d o n e f o r 1 4 m o n t h s . A l l u r i n e s a m p l e s w e r e s t o r e d a t-20C a n d w e r e e x a m i n e d r e t r o s p e c t i v e l y w i t h o u t k n o w l e d g eo f t h e c l i n i c a l s t a t u s o f t h e p a t i e n t o r h i s t r e a t m e n t . P r e d n i s o n ea n d a z a t h i o p r i n e i n c o n v e n t i o n a l d o s a g e w e r e g i v e n t h r o u g h o u t .R e j e c t i o n e p i s o d e s w e r e t r e a t e d w i t h p r e d n i s o n e 2 0 0 mg d a i l yf o r t h r e e d a y s a n d a c t i n o m y c i n C 2 0 0 , s g d a i l y f o r t h r e e d a y s .

M e t h o d sT a n n e d R e d C e l l H a e m a g g l u t i n a t i o n I n h i b i t i o n I m m u n o a s s a y( H . A . I . ) . - U n c o n c e n t r a t e d t r a n s p l a n t u r i n e w a s u s e d . To r e -move f i b r i n o g e n , t h r o m b i n w a s a d d e d t o g i v e a f i n a l c o n c e n t r a -t i o n o f 5 u n i t s / m l . The s p e c i m e n s w e r e a b s o r b e d w i t h c o n c e n -t r a t e d s h e e p r e d c e l l s a n d t h e F . D . P . c o n t e n t w a s d e t e r m i n e db y t h e t e c h n i q u e o f t a n n e d r e d c e l l h a e m a g g l u t i n a t i o n i n h i b i t i o n( B u r r o u g h s W e l l c o m e ) . T he maxi mu m s e n s i t i v i t y w a s 125j s g / m l ( f i b r i n o g e n ) .I m m w wn e ph e l om e t r y ( I . N . ) . - T h e m e t h o d o f F a r r e l l a n dW o l f ( 1 9 7 2 ) w a s u s e d . To remove f i b r i n o g e n , t h r o m b i n w a sa d d e d t o u n c o n c e n t r a t e d t r a n s p l a n t u r i n e t o g i v e a f i n a l c o n -c e n t r a t i o n o f 5 u n i t s / m l . A f t e r c e n t r i f u g a t i o n t h e s u p e r n a t a n tw a s r e m o v e d a n d 1 / 3 0 d i l u t i o n made i n a h y p e r t o n i c b u f f e r( 1 7 g N a C l / 1 0 0 ml a n d 1 - 5 g d i p o t a s s i u m e d e t a t e / 1 0 0 m l ) ;0 - 2 ml o f s h e e p a n t i h u m a n f i b r i n o g e n a n t i s e r u m w a s a d d e d .A f t e r 3 0 m i n u t e s t h e e s t i m a t i o n w a s c a r r i e d o u t b y means o f aT h o r p m i c r o n e p h e l o m e t e r a g a i n s t s t a n d a r d s p r e p a r e d f r o mhuman p l a s m a o f k n o w n f i b r i n o g e n c o n t e n t . The maximums e n s i t i v i t y o f t h e t e c h n i q u e w a s 1 - 5 t g / m l ( f i b r i n o g e n ) .R e s u l t sS u c c e s s f u l T r a n s p l a n t s . - I n 3 9 p a t i e n t s t h e k i d n e y t r a n s p l a n t sf u n c t i o n e d w i t h o u t a n y e v i d e n c e o f r e j e c t i o n . A c h a r a c t e r i s t i cp a t t e r n o f u r i n a r y F . D . P . e x c r e t i o n w a s o b s e r v e d i n t h e s e c a s e s( f i g . 1 ) . H i g h l e v e l s w e r e p r e s e n t i n t h e o l i g u r i c p h a s e . A r a p i df a l l t o l o w l e v e l s o c c u r r e d a t o r b e f o r e t h e o n s e t o f t h e d i u r e t i c

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R I T I S H MEDICAL JoURNAL 28 j u L y 1 9 7 3

D7 E 3 0 0 B l o o d u r e a

E 0 F . D . P1 0 0 M80 ]E 60]2 C0I20 T ~

0]4-

O 3 U r i n e v o l u m e2- T- ~ ~ ~ ~-I0 0 4 8 1 2D a y s

F I G . 1 - U r i n a r y F . D . P . e x c r e t i o n i n p a t i e n t w i t hs u c c e s s f u l k i d n e y t r a n s p l a n t w i t h o u t r e j e c t i o n e p i s o d e s .T = T r a n s p l a n t o p e r a t i o n .

p h a s e a n d t h e r e a f t e r F . D . P . c o u l d n o t b e d e t e c t e d i n t h e u r i n e o ft h e w e l l - f u n c t i o n i n g t r a n s p l a n t . T h i s p a t t e r n o f F . D . P . e x -c r e t i o n w a s s i m i l a r t o t h a t o b s e r v e d i n n o n - t r a n s p l a n t e d p a t i e n t sr e c o v e r i n g f r o m a c u t e t u b u l a r n e c r o s i s o f t h e i r o wn k i d n e y s .A c u t e R e j e c t i o n E p i s o d e s . - T h e r e w e r e 3 0 a c u t e r e j e c t i o ne p i s o d e s d i a g n o s e d c l i n i c a l l y a c c o r d i n g t o t h e f o l l o w i n g c r i t e r i a :( 1 ) t e n d e r , s w o l l e n k i d n e y t r a n s p l a n t , ( 2 ) p y r e x i a , ( 3 ) d e c r e a s i n gu r i n a r y o u t p u t , ( 4 ) r i s i n g b l o o d u r e a a n d s e r u m c r e a t i n i n e , ( 5 )w e i g h t g a i n , ( 6 ) r i s i n g b l o o d p r e s s u r e . N i n e t e e n r e j e c t i o ne p i s o d e s o c c u r r e d a f t e r t h e o n s e t o f t h e d i u r e t i c p h a s e . I n t w oc a s e s u r i n e s p e c i m e n s w e r e n o t c o l l e c t e d a t t h e a p p r o p r i a t e t i m e .The r e m a i n i n g 1 7 s h o w e d i n c r e a s e d F . D . P . e x c r e t i o n a t t h e t i m eo f t h e r e j e c t i o n e p i s o d e s . I n 1 4 o f t h e 1 7 t h e i n c r e a s e d F . D . P .e x c r e t i o n p r e c e d e d t h e c l i n i c a l d i a g n o s i s o f r e j e c t i o n b y p e r i o d s o fo n e t o s e v e n d a y s a n d i n t h e r e m a i n i n g t h r e e c a s e s o c c u r r e d a t t h et i m e o f c l i n i c a l d i a g n o s i s ( t a b l e I ) . Of t h e 1 9 k i d n e y s 1 5 s u r v i v e dT A B L E I - T i m i n g o f I n c r e a s e d F . D . P . E x c r e t i o n v e r s u s C l i n i c a l D i a g n o s i s i nR e e c t i o n E p i s o d e s

P a t i e n t D a y o f I n c r e a a e d Day o f C l i n i c a l N o . o f D a y s F . D . P .F . D . P . E x c r e t i o n D i a g n o s i s o f E x c r e t i o n w a s I n -R e j e c t i o n c r e a s e d b e f o r eC l i n i c a l D i a g n o s i so f R e i e c t u o n1 1 8 1 8 02 1 3 1 6 33 1 4 1 9 54 4 5 15 4 2 4 3 16 1 5 2 2 77 2 9 3 2 38 3 4 3 4 09 4 8 5 2 41 0 2 1 2 2 11 1 5 5 5 6 11 2 4 5 4 7 21 3 2 7 2 9 21 4 6 6 01 5 2 1 2 3 21 6 2 1 2 3 21 7 1 0 3 1 0 6 3

t h e r e j e c t i o n e p i s o d e s , t h e u r i n a r y F . D . P . e x c r e t i o n f a l l i n g t ou n r e c o r d a b l e l e v e l s as k i d n e y f u n c t i o n r e c o v e r e d ( f i g . 2 ) . Fourk i d n e y s were r e j e c t e d and h i g h F . D . P . e x c r e t i o n c o n t i n u e d u n t i ln e p h r e c t o m y w as p e r f o r m e d ( f i g . 3 ) . The meanmaximum F . D . P .e x c r e t i o n o f t h e k i d n e y s d e st r o y e d b y t h e r e j e c t i o n e p i s o d e s wasf o u r t o n i n e t i m e s g r e a t e r t h a n t h a t o f t h e k i d n e y s which re -c o v e r e d ( t a b l e I I ) . E l e v e n r e j e c t i o n e p i s o d e s o c c u r r e d d u r i n gt h e o l i g u r i c p h a s e , a t which t i m e F . D . P . e x c r e t i o n i s n o r m a l l ya t a h i g h l e v e l , and i n o n l y t h r e e cases was a f u r t h e r i n c r e a s e i n

u r i n a r y F . D . P . o b s e r v e d . F i v e o f t h e se t r a n sp l a nt s s u r v i v e d t h er e j e c t i o n e p i s o d e s , t h e u r i n a r y F . D . P . s u b s e q u e n t l y f a l l i n g t ou n r e c o r d a b l e l e v e l s a t t h e o n s e t o f t h e d i u r e t i c p h a s e . S i x w e r ed e s t r o y e d a n d h i g h F . D . P . l e v e l s p e r s i s t e d u n t i l n e p h r e c t o m yw a s c a r r i e d o u t .T A B L E II-Maximum F . D . P . E x c r e t i o n d u r i n g R e j e c t i o n E p i s o d e . R e s u l t s a r eg i v e n i n p g l m l

P a t i e n t H . A . I . I . N .| R e e c t i o n w i t h S u r v i v a l o f T r a n s p l a n tA 1 6 0B 6 4 0C 4 0D 2 0E 2 0 2 0F 4 0 3 7G 4 0 5 0H 4 0 5 0I 4 0 5 0J 4 0K 5 7

Mean 1 0 3 4 3R e j e c t i o n w i t h D e s t r u c t i o n o f T r a n s p l a n t

L 3 2 0M 3 2 0N 6 4 0 3 7 50 4 0 0Mean 4 3 0 3 8 7 - 5

- 300 D R e j C n8 2 0 0 AE O J B l o o d u r e a

6 0 , -

x 201 0 -4 U r i n e v o l u m e3

0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4D a y sF G . 2 - P a t i e n t 2 , m a l e . U r i n a r y F . D . P . e x c r e t i o nd u r i n g e a r l y a c u t e r e j e c t i o n e p i s o d e w h i c h w a s t r e a t e ds u c c e a a f u l l y . T r a n s p l a n t o p e r a t i o n p e r f o r m e d on d a y 0 .

N o n - f u n c t i o n i n g T r a n s p l a n t s . - I n 1 4 p a t i e n t s t h e k i d n e yt r a n s p l a n t s f a i l e d t o f u n c t i o n a n d w e r e r e m o v e d . R e j e c t i o ne p i s o d e s w e r e n o t d i a g n o s e d c l i n i c a l l y i n a n y o f t h e s e p a t i e n t s .I n t h r e e c a s e s h y p e r a c u t e r e j e c t i o n w a s s h o w n h i s t o l o g i c a l l y b y ak i d n e y b i o p s y t a k e n a t t h e c o m p l e t i o n o f t h e u r e t e r i c a n a s t o -m o s i s d u r i n g t h e t r a n s p l a n t o p e r a t i o n . I n f i v e p a t i e n t s t h r o m -b o s i s o f t h e r e n a l a r t e r y a t t h e s i t e o f t h e a n a s t o m o s i s w a sr e s p o n s i b l e a n d i n s i x p e r c u t a n e o u s k i d n e y b i o p s y a t a l a t e rd a t e s h o w e d c h a n g e s o f a d v a n c e d r e j e c t i o n . I n a l l o f t h e s e c a s e sh i g h u r i n a r y F . D . P . e x c r e t i o n p e r s i s t e d u n t i l n e p h r e c t o m y w a sc a r r i e d o u t .T r a n s p l a n t s w i t h P r o l o n g e d O l i g u r i c P h a s e s ( t a b l e I I I ) . - I n 1 1p a t i e n t s t h e t r a n s p l a n t s h a d o l i g u r i c p h a s e s o f l o n g e r t h a n 2 0d a y s b u t e v e n t u a l l y f u n c t i o n e d . I n 1 0 o f t h e s e p a t i e n t s t h eF . D . P . e x c r e t i o n w a s 1 0 / g / m l o r l e s s f r o m t h e 2 0 t h d a y o n w a r d s .The F . D . P . e x c r e t i o n o f t h e r e m a i n i n g p a t i e n t ( p a t i e n t 2 8 ,t a b l e I I I ) , w ho s u f f e r e d a n e a r l y a c u t e r e j e c t i o n e p i s o d e w h i c ht h e t r a n s p l a n t s u r v i v e d , f e l l t o 1 0 , u g / m l b y t h e 2 5 t h d a y a n dz e r o b y t h e 3 0 t h . I n c o n t r a s t , t h e F . D . P . e x c r e t i o n o f 8 o f t h e 1 0p a t i e n t s w i t h r e j e c t e d t r a n s p l a n t s was more t h a n 2 0 j 4 g / m l ont h e 2 0 t h d a y a n d c o n t i n u e d a t a h i g h l e v e l t h e r e a f t e r . The two

2 0 5

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3/4

2 0 6

DR e j n N e p h r e c t o m y

3 l 0 08 2 0 0 .0 B l o o d ureaC

4 0 0 F D .3 ' 0 0 -

100-04 U r i n e volume32

0 4 8 1 2 1 6 20 2 4D a y sF I G . 3-Patient 1 4 , m a l e . U r i n a r y F . D . P . e x c r e t i o n d u r i n g a c u t e r e j e c t i o ne p i s o d e w h i c h , d e s p i t e t r e a t m e n t , d e s t r o y e d t r a n s p l a n t . T r a n s p l a n t opera-t i o n on d a y 0 . ( N o t e : P e r s i s t e n t l y h i g h F . D . P . l e v e l s from onset o f r e j e c t i o ne p i s o d e u n t i l t r a n s p l a n t n e p h r e c t o m y . )

TABLE i i i - U r i n a r y F . D . P . E x c r e t i o n 1 5 - 3 0 Days a f t e r T r a n s p l a n t a t i o n .E x c r e t i o n i s g i v e n in p g / m lP a t i e n t Day 1 5 Day 2 0 Day 2 5 Day 3 0 O n s e t o fD i u r e s i s( D a y )

S u c c e s s f u l T r a n s p l a n t s w i t h O l i g u r i c P h a s e s L o n g e r t h a n 2 0 D a y s1 8 2 2 1 8 2 0 2 61 9 1 0 2 0 0 2 92 0 4 0 1 0 5 5 4 42 1 2 0 1 0 2 0 3 62 2 1 0 5 2 32 3 2 0 1 0 0 2 - 5 2 42 4 2 0 5 5 2 - 5 2 72 5 5 2 - 5 0 0 2 22 6 5 0 0 0 2 12 7 5 0 0 0 2 82 8 * 1 6 0 3 0 1 0 0 2 3

Mean 2 9 7 - 5 2 - 4 1

P a t i e n t Day 1 5 Day 2 0 D a y 2 5 Day 3 0 N e p h r e c t o m y( D a y )R e j e c t e d T r a n s p l a n t s . N e p h r e c t o m y More t h a n 2 0 D a y s a f t e r T r a n s p l a n t a t i o n2 9 1 1 0 5 3 2 0 3 2 0 3 63 0 3 2 0 3 2 0 2 23 1 1 6 0 4 0 3 5 2 0 3 63 2 * 5 5 5 2 93 3 8 0 1 6 0 1 6 0 3 43 4 3 2 0 3 2 0 6 4 0 6 4 0 6 03 5 3 2 0 4 2 0 6 4 0 6 4 0 3 33 6 S 8 0 4 0 2 0 2 0 3 13 7 4 0 9 0 2 43 8 1 2 0 1 6 0 1 6 0 2 6

Mean 1 5 3 1 4 8 2 4 7 - 5 3 0 0* A c u t e r e j e c t i o n on d a y 1 w i t h s u b s e q u e n t r e c o v e r y .t A c u t e r e j e c t i o n d a y 2 3 c a u s i n g d e s t r u c t i o n o f t r a n s p l a n t .* P a ti e n t s e cr e t i ng 3 1 . u r i n e d a i l y t h r o u g h o w n k i d n e y s .S P a t i e n t s e c r e t i n g 2 1 . u r i n e d a i l y t h r o u g h own k i d n e y s .

p a t i e n t s w i t h r e j e c t e d t r a n s p l a n t s w h o s e F . D . P . e x c r e t i o n w a sl e s s t h a n 1 0 , t g / m l on d a y 2 0 were p a t i e n t 2 9 , w h o s e v i a b l et r a n s p l a n t was d e s t r o y e d on d a y 2 3 b y an a c u t e r e j e c t i o n , a n dp a t i e n t 3 2 , who was s e c r e t i n g 3 1 . o f u r i n e d a i l y t h r o u g h h i s o w nk i d n e y s a n d h e n c e d i l u t i n g t h e F . D . P . e x c r e t i o n .L o n g - t e r m R e s u l t s . - T h e u r i n a r y F . D . P . e x c r e t i o n o f 2 8p a t i e n t s w i t h s u c c e s s f u l t r a n s p l a n t s w as m e a s u r e d a t e a c ho u t p a t i e n t v i s i t f o r p e r i o d s o f u p t o 1 4 m o n t h s . I n s i x p a t i e n t sF . D . P . were n o t d e t e c t e d i n t he u r i n e a t a n y t i m e d u r i n g t h ef o l l o w - u p p e r i o d . The r e m a i n i n g 2 2 p a t i e n t s s h o w e d 2 8 e p i s o d e so f r a i s e d F . D . P . e x c r e t i o n ( m o r e t h a n 1 0 , g / m l ) . I n none o ft h e s e e p i s o d e s was r e j e c t i o n d i a g n o s e d c l i n i c a l l y . I n s i x , h o w -e v e r , m i l d b u t p e r m a n e n t i m p a i r m e n t o f r e n a l f u n c t i o n was

BRITISH MEDICAL JOURNAL 2 8 JULY 1 9 7 3o b s e r v e d . I nc r e a s ed F . D . P . e x c r e t i o n h a s b e e n o b s e r v e d i nmany c a s e s o f g l o m e r u l o n e p h r i t i s ( C l a r k s o n e t a l . , 1 9 7 1 ) ; h o w -e v e r , n o n e o f t h e s e 2 8 p a t i e n t s h a d a n y e v i d e n c e o f r e cu r r e n tn e p h r i t i s i n t h e i r k i d n e y t r a n s p l a n t s . T h u s t h e s e e p i s o d e s o fr a i s e d F . D . P . e x c r e t i o n c a n no t b e e x p l a i n e d o n t h i s b a s i s .

D i s c u s s i o nA g o o d c o r r e l a t i o n w a s o b s e r v e d b e t w e e n t h e r e s u l t s o f t h e t w ot e c h n i q u e s u s e d i n t h i s s t u d y . The i m m u n o n e p h e l o m e t r i c t e c h -n i q u e h a s t h e a d v a n t a g e o f b e i n g i n e x p e n s i v e , r a p i d , q u a n t i t a -t i v e , a n d v e r y s e n s i t i v e , d e t e c t i n g f i b r i n o g e n i n c o n c e n t r a t i o n so f 1 - 2 z g / m l . E m p l o y i n g t h e s e t e c h n i q u e s w e h a v e c o n f i r m e dt h e r e p o r t s o f C l a r k s o n e t a l . ( 1 9 7 0 ) a n d Hulme a n d P i t c h e r( 1 9 7 3 ) t h a t e p i s o d e s o f a c u t e r e j e c t i o n i n f u n c t i o n i n g k i d n e yt r a n s p l a n t s a r e a s s o c i a t e d w i t h i n c r e a s e d F . D . P . e x c r e t i o n ,w h i c h i n 80% o f c a s e s p r e c e d e d c l i n i c a l d i a g n o s i s b y p e r i o d s o fo n e t o s e v e n d a y s . I n c r e a s e d u r i n a r y F . D . P . e x c r e t i o n h a s n o tb e e n a s s o c i a t e d w i t h a c u t e u r i n a r y t r a c t i n f e c t i o n o r p e r i r e n a lh a e m o r r h a g e . Thus t h e F . D . P . e x c r e t i o n i s o f v a l u e i n c o n f i r m -i n g a c l i n i c a l d i a g n o s i s o f r e j e c t i o n a n d d i s t i n g u i s h i n g i t f r o mo t h e r c o m p l i c a t i o n s . I n a d d i t i o n i t may a l l o w p r e d i c t i o n t h a t ar e j e c t i o n e p i s o d e i s i m m i n e n t a n d p e r m i t i n c r e a s e d immuno-s u p p r e s s i o n a t a n e a r l y s t a g e b e f o r e a s ev e r e r e j e c t i o n i s e s t a b -l i s h e d w i t h i t s a t t e n d a n t r e n a l d a m a g e o r d e s t r u c t i o n .The l e v e l o f t h e F . D . P . e x c r e t i o n c o r r e l a t e s w e l l w i t h t h es e v e r i t y o f t h e r e j e c t i o n p r o c e s s . K i d n e y s d e s t r o y e d i n r e j e c t i o ne p i s o d e s h a v e e x c r e t e d l e v e l s o f 3 0 0 - 4 0 0 p g / m l c o m p a r e d w i t ht he 4 0 - 1 0 0 , g / m l o f t h o s e w h i c h h a v e s u r v i v e d . Thus a n a s s e s s -ment c a n b e made o f t h e s e v e r i t y a n d p r o g n o s i s o f a r e j e c t i o ne p i s o d e . A r i s i n g l e v e l o f F . D . P . i s a b a d p r o g n o s t i c s i g n a n d a ni n d i c a t i o n t h a t f u r t h e r i m m u n o s u p p r e s s i o n i s r e q u i r e d . O n l yo n e o u t o f f i v e s e v e r e r e j e c t i o n e p i s o d e s , h o w e v e r ( F . D . P .3 0 0 - 6 0 0 , L g / m l ) , h a s b e e n r e v e r s e d s u c c e s s f u l l y . The r e c o v e r yf r o m a r e j e c t i o n e p i s o d e i s a s s o c i a t e d w i t h a f a l l i n F . D . P . e x -c r e t i o n t o u n d e t e c t a b l e l e v e l s . I r r e v e r s i b l y r e j e c t e d k i d n e y s , t h er e s u l t o f e i t h e r a n a c u t e r e j e c t i o n e p i s o d e o r a c l i n i c a l l y s i l e n tr e j e c t i o n p r o c e s s , c o n t i n u e t o e x c r e t e s i g n i f i c a n t l e v e l s o f F . D . P .( m o r e t h a n 2 0 u g / m l ) f o r l o n g p e r i o d s . T h i s e n a b l e s t h e s er e j e c t e d k i d n e y s t o b e d i s t i n g u i s h e d f r o m v i a b l e t r a n s p l a n t s w i t hp r o l o n g e d o l i g u r i c p h a s e s . The v i a b l e k i d n e y s b y t h e 2 0 t h d a ya f t e r t r a n s p l a n t a t i o n , t h o u g h o l i g u r i c , e x c r e t e o n l y l o w l e v e l s( 1 0 j u g / m l o r l e s s ) o f F . D . P . i n t h e u r i n e . A g o o d e x a m p l e o f t h i swas a p a t i e n t w h o s e F . D . P . e x c r e t i o n w a s l e s s t h a n 1 0 , L g / m lb y t h e 2 0 t h d a y b u t w h o s e t r a n s p l a n t d i d n o t f u n c t i o n u n t i l t h e4 4 t h .The l o n g - t e r m s t u d y o f p a t i e n t s w i t h f u n c t i o n i n g t r a n s p l a n t sh a s c o n f i r m e d t h e f i n d i n g s o f C l a r k s o n e t a l . ( 1 9 7 0 ) t h a t e p i s o d i ci n c r e a s e s o f F . D . P . e x c r e t i o n i n t h e a b s e n c e o f c l i n i c a l r e j e c t i o ne p i s o d e s a r e n o t unommon. I n 20% o f t h e se e p i so de s , h o w e v e r ,m i l d b u t p e r m a n e n t i m p a i r m e n t o f r e n a l f u n c t i o n h a s b e e no b s e r v e d . W h e t h e r i n c r e a s e d i m m u n o s u p p r e s s i o n a t t h e s e t i m e sw i l l p r e v e n t o r d e l a y r e n a l d a m a g e r e m a i n s t o b e d e t e r m i n e d .The v a l u e o f t h e u r i n a r y F . D . P . e x c r e t i o n i n t h e f i r s t 1 0 d a y sa f t e r t r a n s p l a n t a t i o n , w i t h t h e e x c e p t i o n o f t r a n s p l a n t s w i t hi m m e d i a t e f u n c t i o n , i s l i m i t e d b y t h e h i g h l e v e l s a s s o c i a t e d w i t ht h e r e c o v e r i n g a c u t e t u b u l a r n e c r o s i s i n t h e c a d a v e r t r a n s p l a n t .H o w e v e r , f r o m t h e 1 5 t h d a y o n w a r d s i t b e c o m e s a v a l u a b l em e a s u r e m e n t i n t h e a s s e s s m e n t o f human k i d n e y t r a n s p l a n t s .M o s t a c u t e r e j e c t i o n e p i s o d e s o c c u r w i t h i n t h r e e m o n t h s o ft r a n s p l a n t a t i o n a n d d u r i n g t h i s p e r i o d f r e q u e n t t e s t i n g i s p e r -f o r m e d . C l e a r l y l a r g e n u m b e r s o f s p e c i m e n s h a v e t o b e e x -a m i n e d a n d s u c h a l a b o r a t o r y b u r d e n c a n b e a c c o m m o d a t e dc on ve n i e n tl y o n l y b y a n a u t o m a t e d t e c h n i q u e . Of t h e t e c h -n i q u e s u s e d t o m e a s u r e u r i n a r y F . D . P . t h e i m m u n o n e p h e l o -m e t r i c i s t h e o n l y o n e w h i c h l e n d s i t s e l f t o a u t o m a t i o n . T h i sp o s s i b i l i t y i s u n d e r i n v e s t i g a t i o n a t t h e p r e s e n t t i m e .

R e q u e s t s f o r r e p r i n t s s h o u l d b e a d d r e s s e d t o : D r . C . L . H a l l ,M e d i c a l R e s e a r c h C o u n c i l R e n a l R e s e a r c h L a b o r a t o r y , C l i n i c a lR e s e a r c h B l o c k , Q u e e n E l i z a b e t h H o s p i t a l , B i r m i n g h a m B 1 5 2TH.

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BRITISH MEDICAL JOURNAL 28 j u L Y 1973 20 7R e f e r e n c e sA n t o i n e , B . , N e v e u , T . , a n d W a r d , P . D . ( 1 9 6 9 ) . T r a n s p l a n t a t i o n , 8 , 9 8 .B r a u n , W. E . , a n d M e r r i l l , J . P . ( 1 9 6 8 ) . N ew E n g l a n d J o u r n a l o f M e d i ci n e ,2 7 8 , 1 3 6 6 .C l a r k s o n , A . R . , M o r t o n , J . B . , a n d C a s h , J . D . ( 1 9 7 0 ) . L a n c e t , 2 , 1 2 2 0 .

C l a r k s o n , A . R . , M a c D o n a l d , M. K . , P e t r i e , J . J . B . , C a s h , J . D . , a n dR o b s o n , J . S . ( 1 9 7 1 ) . B r i t i s h M e d i c a l J o u r n a l , 3 , 4 4 7 .F a r r e l l , G . W . , a n d W o l f , P . ( 1 9 7 2 ) . J o u r n a l o f I m m u n o l o g i c a l M e t h o d s , 1 , 2 1 7H u l m e , B . , a n d P i t c h e r , P . M. ( 1 9 7 3 ) . L a n c e t , 2 , 6 .P o r t e r , K . A . ( 1 9 6 7 ) . J o u r n a l o f C l i n i c a l P a t h o l o g y , 2 0 , S u p p l . , p . 5 1 8 .

A n d r o s t e r o n e / E t i o c h o l a n o l o n e R a t i o s i n M a l e H o m o s e x u a l sM. SYDNEY MARGOLESE, OSCAR JANIGERB r i t i s h M e d i c a l J o u r n a l , 1 9 7 3 , 3 , 2 0 7 - 2 1 0

SummaryA n a l y s e s o f 2 4 - h o u r s p e c i m e n s o f u r i n e f r o m h e a l t h y a d u l tm a l e s f o r a n d r o s t e r o n e a n d e t i o c h o l a n o l o n e p r o d u c e d v a l u e sw h i c h , when c a l c u l a t e d a s d i s c r inant s c o r e s , d i s c r i m i n a t e db e t w e e n h e t e r o s e x u a l a n d e x c l u s i v e l y h o m o s e x u a l i n d i v i d u a l s .T h i s c o n f i r m s a p r e v i o u s s t u d y .N o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s w e r e f o u n d b e t w e e n h e t e r o -s e x u a l s a n d h o m o s e x u a l s i n p a r e n t a l a g e s , s e c o n d a r y s e xc h a r a c t e r i s t i c s , g e n i t a l i a , a n t h r o p o m e t r y , 1 7 - k e t o s t e r o i d s , a n d1 7 - k e t o g e n i c s t e r o i d s .

A s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e w a s f o u n d b e t w e e n t h e h e t e r o -s e x u a l g r o u p a n d h o m o s e x u a l g r o u p i n t h e n u m b e r o f h o m o -s e x u a l r e l a t i v e s i n t h e i m m e d i a t e a n d e x t e n d e d f a m i l i e s .

I n t r o d u c t i o nI n t h e p a s t f e w y e a r s t h e c o n c e p t o f a b i o l o g i c a l b a s i s f o rh o m o s e x u a l b e h a v i o u r h a s b e e n r e c o n s i d e r e d a s a c o n -s e q u e n c e o f m o r e p r e c i s e i n v e s t i g a t i v e t e c h n i q u e s . A p r e v i -o u s s t u d y b y M a r g o l e s e ( 1 9 7 0 ) s h o w e d t h a t h e a l t h y a d u l tm a l e s e x c r e t e d a n d r o s t e r o n e a n d e t i o c h o l a n o l o n e i n r a t i o st h a t c l e a r l y d i s c r i m i n a t e d b e t w e e n h e t e r o s e x u a l a n d h o m o -s e x u a l s u b j e c t s . T h i s w a s f o l l o w e d b y a s t u d y b y L o r r a i n e( 1 9 7 0 ) w ho f o u n d l o w u r i n a r y t e s t o s t e r o n e i n t w o homo-s e x u a l m a l e s a n d r a i s e d u r i n a r y i t e s t o s t e r o n e i n f o u r homo-s e x u a l f e m a l e s . Th e i d e a t h a t c h a n g e s i n e n d o c r i n e f u n c t i o nm i g h t c o n t r i b u t e t o t h e g e n e s i s o f h o m o s e x u a l i t y i n humansw a s t h e n g i v e n f u r t h e r i m p e t u s b y K o l o d n y e t a l . ( 1 9 7 1 )w ho s h o w e d t h a t p l a s m a t e s t o s t e r o n e l e v e l s o f a h o m o s e x u a lg r o u p w e r e s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n t h o s e o f a c o n t r o l g r o u p .When i n v e s t i g a - t i n g s e v e r a l b i o c h e m i c a l p a r a m e t e r s E v a n s( 1 9 7 2 ) f o u n d t h a t h o m o s e x u a l s h a d a l o w e r a n d r o st e r o n e /e t i o c h o l a n o l o n e ( A / E ) r a t i o , a n d h i g h e r l i - k e t o e t i o c h o l a n o -l o n e t h a n h e t e r o s e x u a l s .T e s t o s t e r o n e , t h e m a j o r n a t u r a l a n d r o g e n , i s l a r g e l y s e c r e -t e d b y t h e t e s t i s a s a r e s u l t o f s t i m u l a t i o n b y t h e l u t e i n i z i n gh o r m o n e f r o m t h e a n t e r i o r p i t u i t a r y . The a d r e n a l c o r t e xs e c r e t e s a s m a l l a m o u n t o f t e s t o s t e r o n e a n d d e h y d r o -e p i a n d r o s t e r o n e ( D H A ) , w h i c h may a l s o ' b e a p r e c u r s o r o ft e s t o s t e r o n e . The i n t e r m e d i a t e m e t a b o l i s m o f t e s t o s t e r o n e

S c h o o l o f M e d i c i n e , U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a Medical C e n t e r , LosA n g e l e s , C a l i f o r n i a , U . S . A .M. SYDNEY MARGOLESE, M . D . , A s s i s t a n t C l i n i c a l P r o f e s s o r o f M e d i c i n e( a t p r e s e n t : T e a c h e r , U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a E x t e n s i o n )Department o f P s y c h i a t r y and Human B e h a v i o u r , C a l i f o r n i a C o l l e g eo f M e d i c i n e , U n i v e r s i t y o f C a l i f o r n i a , I r v i n e , and t h e M e t r o p o l i t a nS t a t e H o s p i t a l , N o r w a l k , C a l i f o r n i a , U . S . A .OSCAR J A N I G E R , M . D . , L e c t u r e r

h a s n o t b e e n f u l l y c l a r i f i e d . The l i v e r c o n v e r t s t e s t o s t e r o n eb y r e d u c t i o n t o a n d r o s t e r o n e a n d e t i o c h o l a n o l o n e , w h i c h a r es t e r e o i s o m e r s , a n d t h e y a r e c o n j u g a t e d m a i n l y a sg l u c u r o n i d e s , a n d e x c r e t e d i n t h e u r i n e . T h e s e t w o c o m -p o u n d s p l u s DHA a r e t h e p r i n c i p a l c o m p o u n d s m a k i n g upt h e u r i n a r y 1 7 - k e t o s t e r o i d s ( 1 7 - K S ) , a n d a r e i n c l u d e d i n t h ea n a l y s i s o f u r i n a r y 1 7 - K S . O f t h e t o t a l 1 7 - K S a b o u t t w o -t h i r d s come f r o m t h e a d r e n a l c o r t e x c h i e f l y a s DHA. Whent e s t e d b y b i o l o g i c a l a s s a y a l m o s t a l l o f t h e a n d r o g e n i c a c -t i v i t y i s f o u n d t o b e d u e t o a n d r o s t e r o n e . The a v e r a g e n o r m a la d u l t 1 7 - K S e x c r e t i o n i s 1 4 m g / 2 4 h r f o r men w i t h a r a n g eo f 9 - 2 2 mg b y t h e a s s a y m e t h o d u s e d .The p r e s e n t s t u d y w a s u n d e r t a k e n t o i n v e s t i g a t e a l a r g e rn u m b e r a n d g r e a t e r v a r i e t y o f s u b j e c t s - t h a n p r e v i o u s l y , a n dt o p r o v i d e a m o r e d e t a i l e d p s y c h o l o g i c a l e v a l u a t i o n .S u b j e c t s a n d M e t h o d sA t o t a l o f 6 3 m a l e s u b j e c t s w e r e s - t u d i e d , w h i c h i n c l u d e d t w os e t s o f i d e n t i c a l t w i n s . The h e t e r o s e x u a l c o n t r o l s w e r e o b -t a i n e d f r o m c o l l e g e s t u d e n t p o p u l a t i o n s . The h o m o s e x u a ls u b j e c t s w e r e o b t a i n e d f r o m f o u r h o m o s e x u a l o r g a n i z a t i o n s( s e e a c k n o w l e d g e m e n t s ) .One o f u s ( M . S . M . ) w a s r e s p o n s i b l e f o r t h e p h y s i c a l e v a l u -a t i o n a n d e n d o c r i n e s t u d i e s . T h i s c o n s i s t e d o f a b r i e f m e t a -b o l i c h i s t o r y , d e t e m i i n a t i o n o f b l o o d p r e s s u r e a n d p u l s e , a n dn o t a t i o n s o f s e x u a l h a i r d i s t r i b u t i o n , g e n i t a l i a , a n d a n t h r o p o -m e t r i c m e a s u r e m e n t s . A b l o o d s a m p l e w a s d r a w n f o rd e t e r m i n a t i o n o f t h e SMA 1 2 b l o o d c h e m i s S t r y p r o f i l e a n d f r e et h y r o x i n e . E a c h s u b j e c t s u b m i t t e d a 2 4 - h o u r s p e c i m e n o f u r i n ew h i c h w a s a n a l y z e d f o r 1 7 - k e t o s t e r o i d s , a n d r o s ( t e r o n e , a n de t i o c h o l a n o l o n e . I n t h e c a s e o f s i x h o m o s e x u a l s t h e u r i n e sw e r e - a l s o a n a l y z e d f o r 1 7 - k e t o g e n i c s t e r o i d s . A l l b l o o d a n du r i n e d e t e r m i n a t i o ns w e r e d o n e b y B i o -S c i e n ce L a b o ra t or i e so f Van N u y s , C a l i f o r n i a . The 1 7 - k e t o s t e r o i d s w e r e d e t e r -m i n e d b y a m od i fi c a ti o n ( S a b e l e t a l . , 1 9 5 8 ) o f t h e m e t h o do f D r e k t e r e t a l . ( 1 9 5 2 ) . A n d r o s t e r o n e a n d e t i o c h o l a n o l o n ew e r e d e t e r m i n e d b y t h e m e t h o d o f B r o o k s ( 1 9 5 8 ) .I n t h e p r e v i o u s s t u d y a s t a t i s t i c a l a n a l y s i s w a s d o n e o nt h e a n d r o s t e r o n e a n d e i o c h o l a n o l o n e v a l u e s b y l i n e a r d i s -c r i m i n a n t a n a l y s i s . T h i s p r o v i d e d a f a c t o r f o r a n d r o s t e r o n e( 0 2 3 1 ) a n d f o r e t i o c h o l a n o l o n e ( 0 1 9 0 ) a n d t h e i r d i f f e r e n o e( 0 - 2 3 1 A - 0 1 9 0 E ) g a v e a d i s c r i i n a n t s c o r e . T h e s e f a c t o r s a r eb e i n g u s e d i n t h e p r e s e n t s t u d y a s a t e s t o f t h e i r a b i l i t y t od i s c r i m i n a t e b e t w e e n t w o ne w p o p u l a t i o n s .E a c h s u b j e c t w a s i n t e r v i e w e d b y one o f u s ( O . J . ) f o r o n ea n d a h a l f t o t w o h o u r s , u s i n g a m o d i f i e d K i n s e y s e x u a li n v e n t o r y . The K i n s e y h e t e r o s e x u a l - h o m o s e x u a l r a t i n g s c a l e( K i n s e y e t a l . , 1 9 4 8 ) was u s e d f o r c l a s s i f i c a t i o n s , a s f o l l o w s :O e x c l u s i v e l y h e t e r o s e x u a l ; 1 p r e d o m i n a t e l y h e t e r o s e x u a l ,o n l y i n c i d e n t a l l y h o m o s e x u a l ; 2 p r e d o m i n a t e l y h e t e r o s e x u a l ,b u t m o r e t h a n i n c i d e n t a l l y h o m o s e x u a l ; 3 e q u a l l y h e t e r o -s e x u a l a n d h o m o s e x u a l ; 4 p r e d o m i n a t e l y h o m o s e x u a l , b u tm o r e t h a n i n c i d e n t a l l y h e t e r o s e x u a l ; 5 p r e d o m i n a t e l y h o m o -