Fármacos analgésicos e antipiréticos

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Fármacos analgésicos e antipiréticos

DSc. Hugo Verli

Grupo de Bioinformática EstruturalCentro de Biotecnologia/Faculdade de Farmácia

Universidade Federal do Rio Grande do Sul

1. Introdução

� Locais de ação de fármacos:

� Proteínas

� Lipídeos� Ácidos nucléicos

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2. Analgésicos

� Classes terapêuticas capazes de provocar analgesia:� Compostos voláteis

� Potência inversamente proporcional à polaridade;� Interferência na condutância de íons Na+ através

de mudanças na fluidez da membrana.� AINEs� Opióides (QF1, área 2)� Barbitúricos (QF1, área 2)� Diversos

� Propofol (modulação do receptor GABAA)� Quetamina� Procaína/lidocaína (modulação de canais de Na+)

2. Analgésicos

� Lidocaína como exemplo de planejamento racional de novos compostos bioativos:� Redução da velocidade de metabolização e conseqüente aumento na meia-

vida plasmática:

3. AINEs: aspectos gerais

� Agentes antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs):� Antiinflamatórios� Antipiréticos� Analgésicos

� A aspirina é o agente protótipo desta classe, apresentando atividades antiinflamatória, antipirética e analgésica. � Outros agentes podem possuir uma ou duas destas atividades.

� Antiiflamatórios não-esteroidais versus esteroidais:


� Antiiflamatórios não-esteroidais versus esteroidais:

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� A inflamação é um processo normal, além de uma resposta essencial frente a qualquer estímulo capaz de ameaçar o organismo, variando de um evento local a uma resposta generalizada:� Liberação de mediadores pró-inflamatórios a partir de uma injúria (histamina,

serotonina, citocinas leucocitárias, enzimas lisossomais e prostaglandinas);� Vasodilatação;� Aumento da permeabilidade vascular e exudação;� Migração leucocitária, quimiotaxia e fagocitose;� Proliferação de células dos tecidos conectivos.

� Elevada complexidade, envolvendo diversos fatores e moduladores:� Os agentes antiinflamatórios atuais são exclusivamente sintomáticos.

� Papel dos eicosanóides no processo inflamatório.

4. AINEs: analgésicos antipiréticos

� Os agentes incluídos nesta classe apresentam propriedades analgésicas e antipiréticas, mas não efeitos antiinflamatórios;

� O efeito antipirético ocorre sobre fatores indutores de estados febris, mas não é capaz de reduzir a temperatura corpórea em indivíduos afebris;� Centro termoregulatório hipotalâmico, no CNS;� Pirógenos de origem leucocitária.

� Uma das propostas mecanísticas para a ação destes compostos envolve uma terceira isoforma da COX:

Chandrasekharan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2002, 99, 13926-13931.


� A COX-3 (também chamada de COX-1b) é gerada a partir do splicingalternativo do intron-1 do pré-mRNA da COX-1;

� Sua sensibilidade a derivados como o acetaminofeno e a antipirina subsidiaram a hipótese de que esta enzima seria a responsável pela ação de tal classe de compostos (ao menos em cães...);� Este mecanismo de ação ainda está em discussão na literatura e propostas

alternativas, como a modulação de receptores CB1, já foram propostas.



� A acetanilida foi introduzida no mercado em 1886 como agente antipirético-analgésico, sendo removido em seguida em decorrência de sua elevada toxicidade;

� A fenacetina foi introduzida no ano seguinte à remoção da acetanilida, mantendo-se no mercado até recentemente, quando foi removida em decorrência de indícios de causar nefrotoxicidade;

� O Acetaminofeno foi introduzido no mercado em 1899, sendo retirado do mercado em detrimento da fenacetina e re-introduzido somente na década de 1950.

Paracetamol

Bertolini et al., CNS Drug Reviews, 2006, 12, 250-275.


Citocina

Citotoxina

Cyp1A1


� Substituições de grupos alquila no átomo de nitrogênio abolem tanto a citotoxicidade do composto quanto sua atividade antiinflamatória;

� Metilação do anel:� Posição 2: reduz a hepatotoxicidade juntamente com a atividade;� Posição 3: mantém aproximadamente inalteradas tanto a hepatotoxicididade

quanto a atividade.

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� O Acetaminofeno foi introduzido no mercado em 1899, mas permaneceu pouco popular por mais de 50 anos:� Constitui um metabólito tanto da acetanilida quanto da fenacetina;� Permanece como o único agente útil terapeuticamente desta classe de AINEs;� Possui atividade analgésica comparável à aspirina;� Indivíduos apresentando hipersensibilidade à aspirina não o são para o

acetaminofeno;� Não apresenta atividade antiinflamatória.


� Derivados pirazolônicos:


� Derivados pirazolônicos:


� Derivados pirazolônicos:� Compostos removidos do mercado americano e europeu em 1970 em

decorrência de casos fatais de agranulocitose;� Continua sendo utilizada em alguns países europeus, asiáticos e

latinoamericanos;� Foi re-introduzida na Suécia em 1995;� Dados epidemiológicos sugerem que o risco de morte associado ao uso de

dipirona é muito pequeno, menor que o risco de morte pelo uso de aspirina,principalmente em decorrência de uma menor capacidade de ocasionar hemorragias gastrointestinais;

� Mortalidade estimada:� Diclofenaco: 592 / 100 milhões� Aspirina: 185 / 100 milhões� Dipirona: 25 / 100 milhões� Acetaminofeno: 20 / 100 milhões


� Derivados pirazolônicos:� Mortalidade associada a uso de curto prazo de analgésicos antipiréticos, não

narcóticos:


� Derivados pirazolônicos:� Mortalidade associada a uso de curto prazo de analgésicos antipiréticos, não

narcóticos, considerando somente complicações gastrointestinais:

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� Derivados pirazolônicos:� A dipirona é um pró-fármaco, não detectável no plasma após administração

oral;� Os efeitos analgésicos da dipirona parecem ser devidos à dois de seus

metabólitos:� 4-metil-amino-antipirina� 4-amino-antipirina



� Derivados pirazolônicos:� Metabolismo:

Campos et al., Eur. J. Pharmacol., 1999, 378, 339.

5. AINEs: SAR geral

H1H1H1H1

H2H2H2H2

L2 L2 L2 L2

6. Novos alvos terapêuticos

� Novas estratégias para o desenvolvimento de agentes analgésicos:� Modulação de determinados canais de sódio voltagem-dependentes

(Jarvis et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 104, 8520-8525)� Modulação da ação da catepsina S

(Clark et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 104, 10655-10660)

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