Prof. Dr. AURELIA I{ICOLETA CRISTEAMembr5 aAcademiei de gtiin{e Medicale

catedra de Farmacologie gi de Farmacie clinicd, Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicind gi Farmacie,,carol Davila.,

Bucureqti

FARtt|ACOTOGIE

GENERAtiEdifia a II-a

revizuiti gi adlugiti

LZIIAsQ=-

EDTTURA D|DACT|CA $t PEDAGOG|CA, R.A.

CUPRINS

Prefa{I la edi{ia I................... .........nPrefafl la edifia a II-a........... .........19

1. FARMACOLOGTE GENERAL,I. NOTTUNT rNTRODUCTrVE........... ..................2t1.1. Ramurile farmacologiei................. .........21

1.1.1. Ramurile principale. ........................2I1.1.2. Alte ramuri in dezvoltare ................22

1.2. $tiin{e de granifi cu farmacologia............... ..............231.3. Utilitatea practicl a farmacologiei................ .............23I,.4.Fazele evolu{iei medicamentului in organism, de la administrare

pAnI la aparifia efectului terapeutic.... .......................241.4.1. Fazabiofarmaceutic6................. ..........................241.4.2. Faza farmacocineticd ................ ..,........................241.4.3. Faza farmacodinamicd................. ........................26

2. NOTTUNT DE BTOFARMACTE GENERALA......... .........272.1. Biodisponibilitatea medicamentelor.............. .............21

2.1.1. Aspecte generale... ..........................212.1.2. Tipurile de biodisponibilitate qi modalitdlile de determinare ............... .........29

Z.2.Factorii care influenfeazl biodisponibilitatea. ..........382.2.1. Aspecte generale... ..........................382.2.2. Factorii fizico-chimici ce influenleazd dizolvarea gi biodisponibilitatea.......402.2.3. Factorii dependenli de organism, ce influenleazd absorblia

9i biodisponibi1itatea.......... .............442.2.4. Modlfrcdri ale absorbliei qi ale biodisponibilitdlii, p er os..............................49

3. FARMACOCINETICA GENERALA ..........583.1. Transferul prin membranele biologice ......................58

3.1.1. Aspecte generale... ..........................583.1.2. Tipuri de transfer prin membranele biologice .................. ........61

3.2. Absorb{ia medicamentelor in organism..... ................6i3.2.1. Aspecte generale... ..........................673.2.2. Absorblia pe cdi naturale ................723.2.3. Absorblia pe cdi artificiale (injectabile).. .............89

3.3. Distribuirea medicamentelor in organism .................953.3.1. Transportulmedicamentelorinsdnge............ ...........................963.3.2. Difuzareamedicamentelorinlesuturi......... .......1033.3.3. Distribuirea propriu-zisd a medicamentelor in lesuturi ...........1093.3.4. Fixarea medicamentelor in !esuturi......... ...........114

3.4. Epurarea medicamentelor din organism..... ............11j3.4.1. Clearance ................. .....................1173.4.2. Biotransformarea (metabolizarea) medicamentelor........... .....1193.4.3. Eliminarea medicamentelor......... ...................... 156

3.6.2.

4. FARMACODINAMIE GENERALA ...,.....,2144.1. Acfiunea farmacodinamic5............ ......2I44.1.1. Etapelefazeifarmacodinamice................. .........2144.1.2. Parametrii definitorii ai acliunii farmacodinamice................. .....................2I4

. ^45.3. Tipurile de acliune farmacodinamicd ................ .....................2244.2.Factoriicareinfluenfeaziacfiuneafarmacodinamic64.2.1. Factoii ce in{luen}e azl ac[iuneafarmacodinamica, defenOenli

de medicamen1................................_-... .............2264.2.2. Facbrii dependenli de organism. .......................236

4.2.4. Bioitmurile (Elemente de cronofarmacologie) . ... ............. ......................2534.2.5. Asocierea medicamentelor. Interacliuni me-dicamentoase.......... .................25g4.3. Variabilitatea farmacologici inter- qi intraindividuali................ ....................2734.3.I. Mecanismele variabilitdfli farmacologice................... ............2744.3.2. Tipurile de variabilitate farmacologicd........... ........................2754.3.3. Manifestdrile clinice ale variabiliti,tii farmacotogi;................. ..................2764.4. Exprimarea cantitativr a ac,tiunii farmacodinamice. Rerafii dozr-efect

qi concentrafie-efect ............................ '4.4.1. paramitrii cantitativi

"i ""fir"ii i"r-r""0i""-i"; .................. '.'..'.'.'.'..'..'.'.."..'..312

4.4.2. Tiparile de relalii dozd _ eiect.. .....2774.4.3. Efectul mediat de receptori (R)................ ..........27g4.4.4. y ariabilitatea relafiiloi doz6-efect, intr_o populafle.Curbele frecvenfl_distribufie ........2g6

5. FARMACOTOXICOLOGIE GENERALA .,.,.,...,.,......,.2g1S.l.Efecte secundare.... ...........2g3S.2.Efecte toxice........... ...........2g45.2.1. La nivelul SNC............. ...............2g45.2.2. La nivelul aparatului cardiovascular............................:........ ... .................2g55.2.3. La nivel sanguin......... ..................2965.2.4. La nivelul aparatului digestiv .....296

12 5 La nivelul ficatutui........ ...............2965.2.6. La nivelul rinichiului ...................2g75.2.7. La nivelul aparatului respirator ........................29g

6

5.2.8. La nivelul urechii.......... ...............2985.2.9. La nivelul ochiului........ ...............2985.2.10. La nivelul muqchilor ;i al ,tesutului conjunctiv ......................2995.2.ll.La nivelul pie1ii............. ................301

5.3.Efecte adverse cancerigene. ..................302S.4.Efecte adverse mutagene ......................3035.5.Into1eranfa................. .......303

5.5.1. Intoleranlacongenitald.Idiosinctazia............. ........................3035.5.2. Intoleranladob6ndit5............... .........................310

5.6. Efecte adverse imunosupresive.............. ...................3155.6.1. Agranu1ocitoza........ ......................3165.6.2. Deftcienla imunitarl latent6....... ........................3175.6.3. Gravitatea efectelor adverse imunosupresive ............... ..........3I95.6.4. Mdsurile de profilaxie a efectelor adverse imunosupresive................. ........319

5.7. Toleran{a................. .........3205.7.1. Toleranla inndscutd..... .................3205.7.2. Toleran{a dobdndit6..... ................320

5.8. Farmacodependen{a ........3225.8. 1. Farmacodependenla psihic[......... .....................3225.8.2. Farmacodependenla fi2icd........... .....................322

5.9. Toxicomania (,,Drug addiction").. .......3235.10.Reacfiiadverselaintrerupereafarmacoterapiei.......... .............325

5.10.1. Tipurile de reaclii adverse la intreruperea bruscd a farmacoterapiei ..........3255.10.2.Medicamente incriminate in RA, la intreruperea farmacoterapiei ..............328

5.11. Efecte adverse asupra procesului reproducerii.................... ......3295.i1.1. Efecte adverse asupra gametogenezei.................. ..................3295.I1.2. Efecte adverse asupra blastogenezei................... ...................3295.11.3. Efecte adverse asupra embriogenezei................. ...................3305.11"4. Efecte adverse asupra fetogenezei ....................3325.11.5. Efecteadverse,inperioadeleprenataldqiobstetricalS ...........333

5.12. Efecte adverse asupra sugarului..... ........................334

6. FARMACODINAMIE FUNDAMENTALA (CELULARA $I MOLECULAN,q,) ..... S :Z6.1. Locul actiunii fgrmacodinamice............. ..................337

6.1.1. Locul de ac{iune asupra microorganismelor........... ................3316.1.2. Locul de ac{iune asupra macroorganismului ........... ...............331

6.2. Mecanismele acfiunii farmacodinamice........... ........3386.2.1. Mecanismele acliunii farmacodinamice asupra microorganismelor............3396.2.2. Mecanrsmele acflunii farmacodinamice asupra macroorganismului...........340

6.3. Acfiunea farmacodinamici la nivel molecular, biochimic ..........3426.3.1. Acliunea asupra farmacoreceptorilor (R)..... ......3426.3.2. Acliuttea asupra enzimelor (E) ............... ...........3456.3.3. Ac{iunea asupra mediatorilor qi a mesagerilor celulari... ........3476.3.4. Ac{iunea asupra altor substraturi biochimice qi metabolif,.................. ........3496.3.5. Mecanismul de tip antimetabolit................ ........350

6.4. Actiunea in metabolismul radicalilor liberi ai oxigenului................................3516.4.1. Funcf,a microbicidd a radicalilor liberi ai oxigenului.... .........3516.4.2. Patologia radicalilor liberi ai oxigenului ............352

6.4.3. Mecanismele fiziologice de proteclie contra agresiunii radicalilor liberiai oxigenului ............352

6.4.4. Farmacologia metabolismului radicalilor liberi ai oxigenului.....................3536.5. Acfiunea farmacodinamicl la niyel celular .............353

6.5.1. Acliunea la nivelul membranei celulare........ .....3536.5.2' Acliunea la nivelul veziculelor qi al granulelor intracitoplasmatice ............3566.5.3. Acfiunea la nivelul organitelor celulare........ .....35j6.5.4. Acliunea la nivel de nucleu...... .....357

6.6. Acfiunea farmacodinamicr asupra canalelor ionice dependente de voltaj ..........3516.6.1. Canalele de sodiu, dependente de voltaj ............3596.6.2. Canalele de calciu, dependente de voltaj ...........3606.6.3. Canale de porasiu.. ........................360

6.7. Farmacoreceptorii (R)............... ...........3616.7.1. Defini,tia farmacoreceptorilor .......3616.7.2. Structura biochimicl a R............ .......................3616.7.3. Formarea complexului medicament - receptor (M-R).ripuri de Iegdturi.........3626.7.4. Rezerva de receptori................... .......................3636.7.5. Factorii care influenleazdntmdrul qi func,tionalitatea R ........3636.7.6. SituareaR .............. ......................3656.7.7. Tipluri de sisteme R. Structura generald a sistemelor R.................. .............3666.7.8. Mecanismul intim aI func,tiondrii R................ ........................367

6.8. Ac{iunea farmacodinamici la nivel sinaptic................... ..............3716.8.1. Sinapsa electric6 ......3726.8.2. Sinapsa chimicd..... .......................3726.8.3. Mecanisme de acliune farmacodinamici asupra transmisiei

sinaptice chimice .....37g6.9. Acfiunea farmacodinamicr la nivelul sistemelor de transmisie

(farmacologia transmisiilor)............... .......................3g06.9.1. Clasificarea transmisiilor............ .......................3g06.9.2. Transmisia co1inergicd................... ....................3g46.9.3. Transmisia adrenergic6.............. ........................3g46.9.4. Transmisia dopaminergicd................. ........................406

7.1.5. Reglementdri privind prescrierea qi eliberarea medicamentelor..................4737.1.6. Stabilirea schemelor farmacografice ............... ......................414

7.2. No{iuni generale de posologie ..............4767.2.1. Doza. ........................4777.2.2. Concentralia plasmaticd qi zona terapeuticd ......4777.2.3. Metabolifli activi de importan![ clinic6....... ......481'1.2.4. Posologia standard ........................4827.2.5. Scheme posologice .......................482

7.3. Individualizarea posologiei ..................4837.3.1. Adaptarea dozelor in funclie de factorii fiziologici biometrici....................4847 .3.2. Individtalizarea dozelor in insuficienla rena16........ ...............4887.3.3. Individ:ualizarea dozelor in en2imopatii................... ...............490

7.4. Supravegherea terapeuticl qi optimizarea posologiei.......................................4917.4.1. Supravegherea pe criteriul c1inic............ ............4927.4.2. Supravegherea pe criteriul biochimic..... ............4927.4.3. Supravegherea pe criteriul farmacocinetic (Monitorizarea farmacografiei) ......492

7.5. Monitorizarea farmacografiei ................. .................4927.5.1. Metodele analitice.. .......................4947.5.2. Esartionul recoltat. ........................4947.5.3. Momentul prelevlrii eqantionului ................... ........................4957.5.4. Metodologia de monitorizare qi de optimizare a farmacografiei..................4957.5.5. Metode de monitorizare afarmacografiei, pebaza,dozei-test" ..................496

8. FARMACOTERAPIE GENERALA ...........5038.1. Nofiuni generale de farmacoterapie.......... ...............503

8.1.1. Locul farmacoterapiei in terapeuticd .............. ........................5038.1.2. Metode farmacoterapeutice alternative ................ ..................5048.1.3. Tipuri de farmacoterapie............. .......................5058.1.4. Medicamente esenliale....... ...........5068.1.5. Clasificarea ATC a medicamentelor............. .....5078.1.6. Produse farmaceutice cu asocieri fixe de medicamente ..........5078.1.7. Selectivitatea c1inic5.......... ...........5098. 1. 8. Tendinle privind administrarea medicamentelor. Farmacornania

qi farmacofobia ................. ............5118.1.9. Medicamente OTC ............ ...........5I2

8.2. Principii pentru o farmacoterapie qtiinfificl gi rafionaln.................................5138.3. Aspecte privind incetarea farmacoterapiei .............5168.4. Supravegherea terapeutici qi optimizarea farmacoterapiei............................518

8.4.1 Etapele optimizdrii farmacoterapiei, prin mecanismul de feed-backal supravegherii terapeutice................... ..............518

8.4.2.Pafiicularit[Ule supravegherii terapeutice. ..........5198.4.3 Tipurile de supraveghere terapeuticd................. ......................521

9. FARMACOEPIDEMIOLOGIE GENERALA .......,........5249.1. Nofiuni introductive ........5249.2. Statistica reactiilor adverse gi a morbiditifii medicamentoase .......................5259.3. Procesul farmacoepidemiologic..... ......525

9.3.1. Etape1e................. .........................5269.3.2. Formele de manifestare............... .......................5299.3.3. Factorii farmacoepidemiologici.... .....................529

9.4. Activitatea de farmacoepidemiologie.............. .........5309.4.1. Activitatea de profilaxie ..............5309.4.2. Activitatea de combatere .............533

9.5. Farmacovigilenfa (FV)............ .............5349.5.1. Definifle qi obiective................... .......................5349.5.2. Sistemul de FV ........5349.5.3. Sursele de informalie asupra RA............... ........535

10. FARMACOLOGTE rNT'ORMATTONALAsAU FARMACOINFORMATOLOGIE (FI).............. .......................53610.1. Sinteze de farmacologie informafionalii ...............536

10.1.1. Necesitatea apariliei farmacologiei informalionale (FI)..............................53610.l.2.Bazele cibernetice - informafionale ale farmacologiei informalionale........53710.1.3. Farmacodinamia informalionalI ............... ........54110.1.4. Farmacotoxicologia informaflonalI............ ......55010.1.5. Implicalii practice ale farmacologiei informagionale ..................................552

10.2. Analize de farmacologie informa{iona1i........... .....55310.2.1. Medicamentul ca semnal .............55310.2.2. Catzalitatea informalionald a efectului medicamentului............................55610.2.3. Farmacologia informalionald a dozelor... .........560I0.2.4. Izo-, homeo-, alo- gi enantio-reglarea farmacologicd a sistemului

biocibernetic uman. Noliuni de farmacociberneticd ..............566I0.2.5. Natura informationald a reactiilor adverse......... ....................569

Bibliografie specificl pentru capitolul 10................. ............513

Index........... ..............577

Bibliografie selectivi...... ..............587

10

1

'o*o'S,",REIloBtttS,'^'

Farmacologia este gtiinfa care studiaz6 interac]iunile dintre medicamente qi

organism-Etimologic deriv[ de la pharmakon (grec.) = medicament, logos (grec).

= gtiin!6.Farmacologia generald studiazd aspectele generale ale relaliilor dintre

medicament qi organism gi legile obiective pe baza cdrora se desfdqoard aceste

rela,tii.Defini{ii ale medicamentului

- Medicament (defini,tia O.M.S.) - este o substanld sau un produs destinat sau

ttrlizat pentru studierea sau modificarea unui sistem fiziologic sau a unei stdri

patologice, in interesul subiectului cbruia i se administreazd.

- Medicament - este o substanlI sau un preparat destinat sau utilizat pentru

diagnosticarea, prevenirea, ameliorarea sau vindecarea unei suferinte.

1.1. RAMURILE FARMACOLOGIEI

1. 1. 1. RAMURILE PRINCIPALE

. Farmacologia modernd cuprinde qase ramuri principale, trei cu caracter pre-

dominant fundamental qi trei cu caracter predominant aplicativ. Fiec6rei ramuri cu

caracter fundamental ii corespunde o ramur[ aplicativd 1771.

Ramuri cu caracteraplicativ

FarmacocineticaFarmacodinamiaFarmacotoxicologia

(preluat dupd Dobrescu D., 1981).

FarmacografiaFarmacoterapiaFarmacoepidemiologia

Farmacodinamia qi farmacotoxicologia studiaz6 acliunile medicamentuluiasupra organismului, iar farmacocinetica studiazd ac,tiunile organismului asupra

medicamentului.

FARMACOLOGIA

Ramuri cu caracterfundamental

21

Farmacocinetica - studiazi evolufia medicamentelor in organism.

.Farmacodinamia - studiazl efectele biologice ale medicamentului in organism(ac,tiunile farmacodinamice).

Farmacotoxicologia - studiaz[ efectele adverse qi intoxicafile acute qi cronice.

referitoare la formele farmaceutice, cd7le, moduf de administrare qi posologie(prescrierea dozelor).

- Farmacoterapia - studiazd indicaliile terapeutice.Farmacoepidemiologia - studiazr contraindicaliile qi precau{iile, precum qi

bolile de etiologie medicamentoasd cu mare rlspdndire.

1.1.2. ALTE RAMURT hV PBZVOLTARE

Din cele qase ramuri principale ale farmacologiei, s-au desprins qi sunt in cursde dezvoltare alte noi ramuri, asa cum sunt:

- Farmacodinamia fundamentali biochimicd;

- Farmacogenetica - Farmacogenomica, Farmacoproteomica;Farmacocibernetica;

- Farmacoinformatologia (Farmacologia informafionald) :

Cronofarmacologia;Stereofarmacoloqia (Farmacologia stereoizomerilor sau Farmacologiacompuqilor chirali);Gerontofarmacologia.

Farmacodinamia fundamentald biochimicd - studiazl locul qi mecanismeleacliunii medicamentului, la nivel celular gi molecular biochimic. Este o ramurl ces-a dezvoltat rapid, pe baza exploziei de cunoqtinfe de biologie celulard qimolecular6.

Farmacogenetica studiazd influenfele variabilitrlii genetice (alepolimorfismului genetic) asupra efectului medicamentului.

Farmacocibernetica - studiazd interac{iunile medicamentelor cu mecanismelede reglare ciberneticl ale organismului.

Farmacoinformatologia - studiazi natura informafional[ a medicamentului y'a proceselor farmacologice.

Cronofarmacologia - studiaz[ influenfa bioritmurilor asupra efectului medica-mentului.

Stereofarmacologia (Farmacologia stereoilomerilor sau Farmtacologiacompusilor chirali) - studiazi particularitd{ile farmacocinetice ale enantiomeri'iorexistenti intr-o mixturl racemic[ a unui medicament, precum qi consecinlelebiofarmaceutice gi farmacoterapeutice derivate.

Gerontoformncol.ogia - studiaz[ particularitnflle farmacologic elanduiziv6rstnici.

22

1.2. $TrrNTE DE GRANITA CU FARMACOLOGTA

BiofarmaciaBiofarmacia este o qtiinli farmaceutic[ nou5, de granif[, intre farmacologie qi

tehnica farmaceutic[, ce studiazi influenfa formuldrii medicamentelor, in cadrulformei farmaceutice, asupfa eficienlei terapeutice. Are ca scop fundamentareaqtiinfificd a prepardrii de forme farmaceutice cu disponibilitate biologic6 optim6, incorelatie cu scopul terapeutic.

Biofarmacia opereazd cu doi parametri moderni ce caracterizeaz[ medicamen-

tele, qi anume:

disponibilitate farmaceuticl (ce reprezintd cantitatea de substanld activd

eliberat[ din forma farmaceuticd),

-. biodisponibilitate (cantitatea de substanld activd eliberatd qi absorbitd).

Termenul de ,,biofarmacie" a fost introdus de G. Levy in 1961 9i deriv[ etimologic

de la cuvintele grecegti p harmakon = medicament qi bios = vial[.

Unul dintre fondatorii biofarmaciei moderne este J. G. Wagner [275].

1.3. UTILITATEA PRACTICA I N'INN'TACOLOGIEI

Farmacologia este o qtiin!6 studiat6 at6t in invS!6m0ntul medical, cAt qi in cel

farmaceutic, ea fiind util6 atdt in practica medical[ c6t qi in practica farmaceutic5.

Domeniile de utilitate practiclSunt urmdtoarele:

- Practica medical6 terapeuticd:

- farmacoterapia;

- farmacografia;

- farmacoepidemiologia.

- Practica farmaceutic[ modern6 orientat[ cdtre pacient (,,patient oriented"):

- farmacia clinic6.

- Cercetarea pentru introducerea medicamentului in terapeuticd:

- farmacologia preclinicd (pe animale de experienf[);

- farmacologia clinicd (la subiec{i umani).

Farmacia cliniciEste o specialitate modernd a profesiei de farmacist, cu orientare in mod

deosebit spre pacient (,,patient oriented").

Farmacia clinicl utrlizeazd optimal cuno$tinle farmaceutice gi biomedicale, inscopul optimizdrii eficaciti,tii, securitSlii qi economiei prescripliei medicale(definilie datd de Academia Nalional6 de Farmacie din Fran[a).

23

I.4. F AZELE EVOLUTIEI MEDICAMENTULUIiN oRGANrsnn, oil LA ADMINTSTRARE

pANA LA APARITIA EFECTULUI TERAPEUTIC

Sunt:Faza biofarmaceuticS, ce se desfrgoar[ la locul de administrare a medi-

camentului;

- Faza farmacocineticd, ce se desftqoarl in tot organismul;- Faza farmacodinamicd, ce are loc la nivelul de acliune a medicamentului.Fiecare din aceste faze are o serie de etape (fig. 1.1).

1.4.1, F AZA BIOFARMACEUTICA

Are dou[ etape:

- eliberarea din forma farmaceutic6;- dizolvarea in lichidele biologice de la locul de administrare.

EliberareaPentru o form5 farmaceutic6 solidS, const[ in dezintegrarea in granule gi apoi

dezagregarea in particule fine (fig. 1.2).

DizolvareaAre loc de la nivelul particulelor, al granulelor qi chiar al formei solide.

Constd in dispersarea substanlei active la nivel molecular, in lichidele biologice dela locul de administrare.

Aceastl fazdface obiectul primar al biofarmaciei.

I .4.2. F AZA FARMACOCINETICA

Are trei etape mari:- absorb,tia;

- distribuirea;

- epurarea.

AbsorbfiaEste etapa de trecere a substantei active, dizolvate - de la locul de

administrare, in sdngele circula{iei g"r".ul".Distribuirea

Transportul - const6 in vehicularea substan{ei active cu ajutorul s1ngelui,in sistemul circulator; transportul se poate face fie in form6 liberd, fie in firmilegatd, de proteinele plasmatice.

Difuziunea in lesuturi - trecerea substan{ei active, din sdnge in fesuturi,prin membrana capilar[ gi membrana celular6.Distribuirea - repartizarea la nivelul tesuturilorStocarea - fixarea in unele tesuturi.

24

I. FAZABIOFARMACEUTICA

tr.FAZAFARMACOCINETICA

F.F.Eliberare It

MDizolvare I

I

VM solufie

Locde biotransforrnare

Locde acfiune

tMl+P

tPM

tP+M

M+El

+E+m

ap<=} yp

IAcfiune primari

l"6r.,u tfarmacodinamicl

Locde stocare

stocatl <> M

mM

Fig. 1.1. Fazele gi etapele evoluliei medicamentului in organism.

25

prm

prin

prin

H,f fi-r',

o

Exemple de funclii chimice biotransformatestadiul II, sunt date in tabelul 3.37.

fiecare tip de conjugare, in

Tabelul 3.37Tipuri de funcfii chimice biotransformate in stadiul II

Glucuronoconjugare

Sulfat conjugare

Acetilare

Metil6ri

-o-, -:s-,

Glutation coni

Glutamin conjugare

Exemple de structuri chimice medicamentoase, biotransformatebiochimice din stadiul I, sunt prezerfiate in figura 3.9.

Exemple de structuri chimice medicamentoase, biotransformatede conjugare din stadiul II, sunt prezenlate in figura 3.10.

reac,tiile

reacliile

a) Hidroxilare aromatici

Fenobarbital

3 .c,H,)-..- / "r---tH) TV \) ---------'

,/.- .\ \:/cil -NH \b -

I c"H.

ryrYl-\ oH

#'Ar\JHidroxifenil fenobarbitalFenobarbital

b) Dezaminare oxidativ[

Amfetaminl

H,C-HC-CH."rl/,,\ NH. ---------|U

Amfetamina

Tipul de func(ie chimicialcooli, fenoli, glicozizi cardiotonici, hidroxil amine,

sulfonamide, acizi carboxilici

alcooli, fenoli, steroizi, amine aromatice, sulfonamide

inosulfonamide, hidrazine, amine

fenoli, amine, catecolamine

acizi carboxilici

hidroxilamine, nitroderivafl , epoxizi (detoxifiere)

acizi carboxilici, (acia fenil acetici, acizi indol acetici etc.)

Fenilacetona

153

c) O-dealchilare

Fenacetinl

HN-CO-CH^I

,,.^\[-]Y

I

ocrHs

Fenacetina

d) S-oxidare

Clorpromazini

fl Nitroreducere

HN-CO-CIoIOH

Paracetamol

CLD G-DL -zcH,(CH,).--N1

-cH,Clorpromazina

e) Desulfurare

Paration

pC,tt, oc,H5

s-l-o No" ------+ o.-l-'o-fi-*o.i^.. L/ - -'j

i-"-\=_4"",oc,H, oc.H.paration - -.--.paraoxoo

H.

oI

I -CH,{bu,l,-qClorpromazin-rulfo^id

CH'

Derivat pa4ial redusal nitrazepamului

Nitrazepam

Nitrazepam

tfl

I

g) Carbonil reducere

Cloral hidrat

cl3c-cH(oH)2 ---------> C13C-COOHCloralhidrat Acid tricloracetic

h) Decarboxilare

LevodopaHO HO\-L

no4 V.n,-tH-NH:-----------| ro4 !.r,-.H,-NH,\_/ / \:/COOH

Levopoda

i) Hidrolizl

Acid acetilsalicilic

COOHI

/-a.oco"'' ------*til\-/

Acid acetilsalicilic

Procaini

",*-A coo cH,-cH,-N(c,H,),\:/

procaina

I

I

---\,'t \

,N-$.oon HO-CH,-CH,-N(C,H,),

DietilaminoetanolAcid p-aminobenzoic

Acid salicilic

Fig. 3.9. Exemple de medicamente biotransformate in etapa I.

155

Fenol

OH

dFenol

a) Glucuronoconjugare

COOH

HH

HO

H OH

COOH

HH

-------------|

Acid glucuromc

b) Acetilare

Sulfanilamidi

SO,NH,

Iz\I ll + H,C Co-S -CoA ------------r

\,,/ Acetit coAI

NH,Sulfanilamida

SONH"

+HN CO-CH,

N,,-acetilsulfanilamida

Fig. 3.10. Exemple de medicamente biotransformate in etapa II.

3.4.3. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

Este etapa farmacocinetic[ in care structurile active medicamentoase qi me-tabolifli acestora sunt indeplrtate din organism. Reprezint6, aldturi de etapa de me-tabolizarc, etapa de ,,epurare" a medicamentului in organism.

3.4.3.1. Aspecte generale

3.4.3.1.1. Cdile de eliminare

Sunt cSile fiziologice utllizate de organism pentru eliminarea substanfelor no-cive sau inutile provenite din procesele metabolice.

Medicamentele se pot elimina simultan pe mai multe c6i, dar existd o cale de

eliminare predominantd, electivS, pentru fiecare substan![.Cdile fiziologice de eliminare srnt:

renal[, de eleclie pentru substan,tele hidrosolubile absorbite;digestiv6, de eleclie pentru substanfe neabsorbabile, administrate pe cale oral6;

156

respiratorie, de elecfie pentru substanlele gazoase qi volatile;cutanat[, pentru substanlele volatile qi lipofile;prin secrefii, corespunz6tor mecanismelor specifice de secrefie: lacrimi;

saliv6; secrelie biliar6; secrelie lactatd.

3.4.3. 1.2. Mecanismele de eliminare

Sunt cele fiziologice, specifice fiecdrei cdi (aceleaqi care intervin pentru ex-

crelia produselor de metabolism).Pot fi pasive qi active (a se vedea la fiecare cale).

3.4.3.1.3. Formele de eliminare

Pot fi:substanle medicamentoase netransformate;

metabolili.Concentrafiile sunt in funcfie de: structura chimicd, dozd,ritmde administrare,

mecanismele de biotransformare implicate, specie, individ.

3.4.3.1.4. Efectele la locul de eliminare

Pot fi: absente, utile terapeutic sau nedorite (adverse). Ele pot fi produse de

substanlele medicamentoase netransformate sau/$i de metaboli(i.

Exemple

- Substanle medicamentoase netransformate, active farmacodinamic la nivelul

c[ii de eliminare qi uttlizatein terapeuticd pentru efectul la nivelul ciii de eliminare:

- rinichi:antibiotice qi chimioteraPice;sulfamide antimicrobiene (tip sulfafurazol);diuretice;

- tub digestiv:purgative (ulei de parafind, sulfat de magneziu);

antihelmintice;sulfamidele intestinale (tip ftalilsulfatiazol);antibioticele eliminate prin bil[ (tetraciclin6, rifampicini), in infec-

liile biliare;glande bronqice: expectorante (benzoat de sodiu, ioduri, sdruri de amoniu).

- Subitanle medicamentoase neffansformate, cu efecte toxice la nivelul cdii

de eliminare (cdnd dozele administrate sunt mari; in cazul substanfelor cu anumite

sructuri sau cu propriet[fi fizico-chimice care Ie permit acumularea la nivelul c[iide eliminare; in insuficienla funcfionald a cLii de eliminare):

rinichi:uleiurile eterice 9i diureticele mercuriale sunt iritante;

antibioticele aminoglicozide sunt nefrotoxice ;

t57