FARMACOLOGIA DA REPRODUÇÃO: ESTROGÊNIOS E ANDROGÊNIOS – N3

✿Yasmin✿ 25/08/2015 Fatores hipotalâmicos estimuladores: hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) Hormônios hipofisários liberados: LH e FSH Principal órgão-alvo: gônadas Hormônios da glândula-alvo: estrogênio, progesterona e testosterona Progestógenos progesterona Estrógenos 17 β-estradiol Andrógenos testosterona

ANDRÓGENOS São substâncias masculinizantes Hormônio gonadal masculino endógeno testosterona Síntese células de Leydig nos testículos - Menor quantidade células do ovário e glândula supra-renal Secreção estimulada pelo LH Homens - suprarrenais - puberdade e parecem declinar depois dos 50 anos de idade Mulheres 3

Próstata α-redutase a di-hidrotestosterona (DHT) (maior afinidade pelo receptor de andrógeno) Osteoclastostestosterona é convertida em estradiol pela aromatase Testosteronarápida biotransformação hepática; inadequada para uso oral; sofre eliminação pré-sistêmica praticamente completa Modificações sintéticas da estrutura dos andrógenos são feitas para modificar a solubilidade e a suscetibilidade à hidrólise enzimática, prolongando a meia-vida dos hormônios Mecanismo de ação: se ligam a receptores nucleares na célula-alvo e estimulam a síntese de proteínas específicas Principais ações fisiológicas: maturação normal do homem, produção de espermatozoide, aumento da síntese de proteína muscular e hemoglobina e redução da reabsorção óssea Usos terapêuticos: caso de secreção androgênica insuficiente hipogonadismo primário causado por disfunção testicular ou hipogonadismo secundário

Tratamento: ésteres de testosterona enantato de testosterona e o cipionato de testosterona - IM Ésteres de testosterona: enantato de testosterona e cipionato de testosterona Injetada a cada 2 a 4 semanas, aumenta os níveis plasmáticos de testosterona para concentrações fisiológicas em homens com hipogonadismo A terapia de reposição androgênica só deve ser oferecida a homens com sinais e sintomas consistentes de hipogonadismo e com baixos níveis plasmáticos de testosterona (<3,0 ng/ml) A testosterona não deve ser administrada em homens com câncer de próstata Efeitos adversos: - Mulheres: acne, crescimento de pelos na face, engrossamento da voz, calvície, desenvolvimento muscular excessivo e irregularidades menstruais - Homens: impotência, diminuição da espermatogênese, estimulação do crescimento da próstata - Crianças: maturação sexual anormal e distúrbios do crescimento ANABOLIZANTES Uso não aprovado: anabolizantes derivados da testosterona - aumentam a massa corporal magra, a força muscular e resistência em atletas e fisiculturistas Droga mais encontrada nos exames antidoping ► doses 1 a 100 vezes maiores que doses farmacológicas Uso mais amplo ► população em geral ► melhorar rendimento a nível profissional e social Uso preocupante especialmente em jovens ► problema de saúde pública EUA ► 5-12% ♂; 0,5 a 2,5% ♀ fazem uso ► 1/3 não praticam atividade física, 2/3 começaram a utilizar por volta dos 16 anos ►epidemia silenciosa Fármacos: Durasteton, Deca-Durabolin e Androxon Ações fisio-farmacológicas:

a) Ações sexuais: PRIMÁRIAS ↑ ê nas ↑ Estimula a espermatogênese nos túbulos seminíferos Estimula maturação de espermatozoides ↑ ↑ SECUNDÁRIAS ↑ ó Hipertrofia de laringe e engrossamento de voz Proliferação de glândulas sebáceas com aparecimento de acne ↑ : ú

b) Ações sobre a hipófise: Retroinibição negativa ► a testosterona inibe a secreção de gonadotrofinas hipofisárias e consequentemente LH e FSH

c) Ações metabólicas: ↑ ica ↑ ↑ ↓ “ ” ↑ emodelação e crescimento ósseo

↑ retenção de sódio, água, cloro, fósforo e potássio

d) Efeitos androgênicos: Crescimento do pênis e do clitóris Espessamento das cordas vocais Padrão masculino dos pelos púbicos Supressão da produção de hormônios sexuais endógenos Espermatogênese prejudicada Usos terapêuticos Hipogonadismo ► as glândulas sexuais do corpo produzem pouco ou nenhum hormônio Causas ► primária (testículo ou ovário) ou central (hipotálamo ou hipófise) Sinais clínicos ► MULHERES: ↓ . HOMENS: ↑ ↓ sexuais Tratamento ► hormonal Outros usos: deficiências androgênicas, hipopituitarismo, andropausa, osteoporose pré-menopausa, anemia, carcinoma de mama metastásico, angioedema hereditário, uso no catabolismo, rendimento energético, insuficiência renal aguda, síndrome de Turner ► alterações fenotípicas Farmacocinética Absorção: Enteral ► rápida no TGI, extenso metabolismo de 1ª passagem (exceto: oxandrolona e estanozolol ► hepatotoxicidade) Parenteral ► variável de acordo com formulação ► lenta para ésteres lipossolúveis e suspensões oleosas (pool de droga acumulada no local de administração) Distribuição:

Ligação forte às proteínas plasmáticas, especialmente albumina ► cerca de 1-2% é fração livre Tempo de ½ vida: Varia de acordo com via de administração ► testosterona no plasma – 10 a 100min; testosterona IM - 8 dias Biotransformação: Hepática; Conjugação com ácido glicurônico e sulfato; Principais metabólitos ► etiocolanolona e androsterona Eliminação: Cerca de 90% é eliminado na urina e 6% nas fezes Contra-indicações Câncer de próstata ou mama, ou suspeita de; Tumores hepáticos Hipercalcemia ou hipercalciúria Gravidez e amamentação Hipersensibilidade ao fármaco - Precauções: Insuficiência renal, cardíaca ou hepática; Hipertensão ou enxaqueca; Diabetes Interações medicamentosas Potencialização dos efeitos dos anticoagulantes orais e os hipoglicemiantes Fármacos que induzem as enzimas hepáticas podem reduzir os efeitos dos estrogênios Corticotropinas (ACTH) e corticosteroides podem aumentar o risco de edema Parâmetros toxicológicos

Carcinogenicidade ► carcinoma hepatocelular e câncer de próstata (devido ao uso prolongado) Teratogenicidade ► virilização do feto feminino Toxicidade ► hepatotoxicidade (colestase e/ou neoplasias) Efeitos adversos Em homens: menor produção de hormônios (testosterona), atrofia testicular, diminuição da produção de espermatozoides, supressão da espermatogênese, ginecomastia, hipertrofia prostática co ↑ ó ; riapismo, impotência sexual e dor escrotal; calvície, dificuldade ou disúria, infertilidade, desenvolvimento desproporcional do tronco Em mulheres: masculinização, voz mais grave e rouca; hirsutismo, hipertrofia do clitóris, atrofia mamária, amenorreia, aumento da libido, diminuição das gorduras corporais, morfologia corporal masculina (ombros largos e tronco muito desenvolvido), diminuição da produção de estrógenos e progesterona, calvície de padrão masculino Cardiovasculares: ↓ HD ↑ D ↑ AV ↑ aterosclerose Hepáticos: Lesão hepática, icterícia, carcinoma hepatocelular (+ de 2 anos de uso), hepatites, sangramentos Renais: ↑ ↑ ↓ ção de ureia Dermatológicos: Acne, alopecia, pele oleosa, edema, celulite, abcessos Musculares: ↓ ↑ ú -tendinosa, necrose vascular da cabeça do fêmur, fechamento prematuro das epífises Psicológicos: agressividade ↑ ↓ ê episódios maníacos, depressivos, ansiedade, euforia, irritabilidade, alucinações Outros: edema, ganho de peso, espasmo muscular, cefaleia, tontura, náusea, transmissão de HIV (compartilhamento de agulhas)

ESTRÓGENOS E PROGESTÓGENOS Controle neuro-hormonal do sistema reprodutor feminino Puberdade liberação aumentada de esteroides sexuais estrogênicos - Maturação dos órgãos reprodutores e desenvolvimento das características sexuais secundárias Fase adulta esteroides sexuais estão envolvidos na regulação no ciclo menstrual e gravidez Estrógenos e Progestógenos FSH na 1ª metade do ciclo menstrual promove o crescimento e a maturação dos folículos ovarianos que respondem com aumento da síntese de estradiol - Estradiol estimula o crescimento endometrial e aumenta a permeabilidade do muco cervical para os espermatozoides - Antes da ovulação secreção transitória de LH que leva ao pico e provoca ovulação - Após a ovulação liberação de progesterona em reposta do LH início da fase secretora do ciclo endometrial e redução da permeabilidade do muco cervical - Após 2 semanas declínio na produção de progesterona e estradiol desprendimento da camada endometrial secretora (menstruação) FSH e LH estimulam o desenvolvimento do folículo no ovário FSH liberação de estrógeno controla a fase proliferativa do endométrio LH estimula ovulação e secreção de progesterona controla a fase secretora

a) Estrógenos

E (17 β-estradiol) Estrogênio mais potente produzido e secretado pelo ovário - Principal estrogênio na mulher em fase pré-menopausa - Estrona metabólico do estradiol Etinilestradiol estrogênio sintético Mecanismo de ação Hormônios esteroides ligam-se aos receptores nucleares α β Complexo receptor-esteroide ativado interage com a cromatina nuclear para dar início à síntese RNA hormônio-específico resulta na síntese de proteínas específicas que medeiam suas funções fisiológicas A ligação do hormônio esteroide ao seu receptor causa mudanças conformacionais no receptor que descobrem seu domínio ligador de DNA. O completo receptor-esteroide interage com sequências de DNA reguladoras específicas. O complexo hormônio-receptor em associação com proteínas coativadoras controla a transcrição dos genes-alvo. Efeitos farmacológicos: dependem da maturidade sexual do receptor Antes da puberdade estimulam o desenvolvimento de características sexuais Mulheres adultas contracepção Durante ou após a menopausa previnem os sintomas da menopausa e protegem contra a osteoporose Usos terapêuticos Contracepção: Associação com progesterona oferece contracepção eficaz por VO ou transdérmica Tratamento hormonal pós-menopausa -> Indicação: sintomas da menopausa como ondas de calor e atrofia dos tecidos urogenitais Efeitos adversos Autoestima diminuída devido às mudanças físicas, fogacho, insônia, falta de desejo sexual, mudança de humor, irritabilidade/tristeza Tromboembolismo, IAM, hipertensão, náusea, edema periférico, cefaleia Moduladores seletivos de receptor de estrôgenios Fármacos que podem produzir efeitos antiestrogênicos (antagonistas) e agonistas/antagonistas mistos CLOMIFENO: antagonista dos receptores de estrógenos no hipotálamo e na adenohipófise; é utilizado clinicamente para induzir a ovulação RALOXIFENO: atua como agonista no osso, porém como antagonista na mama e no endométrio. Foi aprovado para prevenção e tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas TAMOXIFENO: Antagonista no tecido mamário utilizado no tratamento do câncer de mama com receptores de estrógeno positivos

b) Progestógenos Progesterona progestógeno natural Produzida em resposta ao LH tanto em mulheres, como em homens (secretado pelos testículos) Níveis elevados de progesterona (liberados durante a 2ª metade do ciclo menstrual) inibem a produção de gonadotrofinas evitam ovulações adicionais A progesterona continua sendo secretada na concepção, mantendo o endométrio em estado favorável para a continuação da gestação, reduzindo as contrações uterinas Se não houver concepção: cessa liberação de progesterona início da menstruação

Usos terapêuticos - Progestógenos sintéticos (progestinas) Contracepção (norgestrel e levonorgestrel) Controle, se sangramento uterino disfuncional – tratamento da dismenorreia, endometriose e infertilidade Corrigir deficiência hormonal Efeitos adversos Cefaleia, depressão, ganho de peso, alterações na libido

CONTRACEPTIVOS Contraceptivos orais amplamente utilizados: associações de estrógeno/progestina; contracepção com apenas progestina Contracepção hormonal: baseada na administração de derivativos sintéticos de hormônios esteroides femininos que, quando se ligam aos receptores hormonais naturais, prejudicam a função do eixo hipotálamo-hipófise-ovário Estrogênios exógenos e progestógenos inibem a secreção do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) no hipotálamo e a liberação de gonadotrofinas pela hipófise O ovário não tem estímulo para a maturação folicular e a ovulação A hipofunção ovárica resultante contribui para o desenvolvimento de muco cervical e alterações endometriais, que interferem na fertilização e implantação

a) Contracepção com Associações de Estrógeno-Progestina Mecanismo de ação: suprime a secreção de GnRH, de LH e de FSH e o desenvolvimento folicular, inibindo consequentemente a ovulação Mecanismos secundários da prevenção da gravidez: alterações no peristaltismo da tuba uterina, na receptividade do endométrio e nas secreções mucosas cervicais que, em seu conjunto, impedem o transporte apropriado do ovo e dos espermatozoides Esses mecanismos, em combinação, explicam a eficácia de >99% da contracepção oral de combinação Estrógenos sintéticos: etilinestradiol + mestranol Progestinas: desogestrel + levonorgestrel; gestodeno + norgestimato Sistema de liberação: anel vaginal, adesivos transdérmicos, anticoncepcionais orais - Anel vaginal: consiste em um cilindro de silicone contendo etinilestradiol e uma progestina, o etonogestrel. O anel é aplicado na vagina, onde permanece por 21 dias. A seguir, é removido e 7 dias depois, coloca-se um novo anel. Durante os 7 dias após a remoção do anel vaginal, pode ocorrer menstruação. Os anéis vaginais combinados liberam uma combinação de estrogênio e progestógeno que produz efeitos hormonais semelhantes aos contraceptivos orais. - Adesivo transdérmico: consiste em uma matriz que libera continuamente etinilestradiol e uma progestina sintética, a norelgestromina. É trocado semanalmente, durante 3 semanas. Na quarta semana, o adesivo não é utilizado, e pode ocorrer menstruação. Estrogênio e progestógeno são constantemente liberados na corrente sanguínea. Locais de aplicação: abdome, parte externa do braço, parte superior do tronco. - Anticoncepcionais orais: consistem em sua administração durante 21 dias, seguidos de 7 dias de pílula placebo. O período de 7 dias com placebo remove a estimulação hormonal exógena, simulando a involução fisiológica do corpo lúteo que ocorre no final de um ciclo menstrual normal. A ausência de estrógeno e de progestina induz a descamação do endométrio, resultando em menstruação Efeitos adversos: cefaleia, náuseas, retenção de líquidos, tromboembolismo (comuns em mulheres que fumam), aumento de peso

b) Contracepção só com Progestinas Norgestrel e Noretindrona Uso contínuo de baixas doses de progestógeno, de forma isolada pode evitar a gestação Impede a ocorrência de ovulação 70% a 80% das vezes, provavelmente porque as progestinas alteram a frequência dos pulsos de GnRH e diminuem a responsividade da adeno-hipófise ao GnRH As ovulações não são suprimidas com regularidade O efeito é atribuído à alteração na função cervical e endometrial Utilizado principalmente por lactantes

Contracepção de emergência Levonorgestrel oral 0,75 mg mais eficaz com menos efeitos adversos Potente progestina capaz de bloquear o surto de LH, interrompendo a ovulação normal e de produzir alterações endometriais que impedem a implantação Administrado o mais rápido possível após a exposição e repetido dentro de 12 horas Obs.: o que muda de um anticoncepcional para o outro é a progestina e as concentrações. A drospirenona é a que causa menos retenção de líquido. FARMACOLOGIA DO PÂNCREAS ENDÓCRINO – N3

✿Yasmin✿ 25/08/2015 Pâncreas Tecido endócrino: glândulas endócrinas, denominadas ilhotas de Langerhans. As c α β δ . Tecido exócrino: constitui 99% da massa pancreática, secreta bicarbonato e enzimas digestivas no trato gastrintestinal Insulina e glucagon são os hormônios mais importantes que promovem a homeostasia da glicose Insulina promove a captação e o armazenamento da glicose Glucagon Promove a glicogenólise e a gliconeogênese no fígado: eleva o nível de glicemia e, portanto, reverte os efeitos da insulina Pico de insulina -> pós-prandial; Pico de glucagon -> em jejum

Regulação fisiológica e farmacológica da homeostasia da glicose N β ATP ó q estimula a secreção de insulina

A insulina atua sobre seus receptores na membrana plasmática dos tecidos-alvo (músculo, tecido adiposo, fígado), aumentando a captação de glicose e o seu armazenamento na forma de glicogênio ou triglicerídios Jejum: diminui a concentração plasmática de glicose liberação de glucagon e redução da liberação de insulina Insulina promove a captação celular da glicose no estado pós-prandial Glucagon mobiliza a glicose do fígado ao estimular a gliconeogênese e a glicogenólise Insulina

a) Síntese Sintetizada nas cé β pré-pró-insulina (110 aminoácidos)

b) Secreção A K+ β q canais de cálcio que dependem da voltagem (dando origem a um influxo de cálcio e estimula a secreção de insulina) Despolarização da célula ativa os canais de Ca2+ aumento do [Ca2+] intracelular estimula a exocitose das vesículas que contêm insulina Níveis plasmáticos elevados de glicose (estado pós-prandial) maior quantidade de glicose sofr β -6-fosfato Metabolismo da glicose aumenta a relação ATP/ADP intracelular, que estimula a secreção de insulina E β também a sua transcrição, tradução, processamento e acondicionamento Canal de K+/ATP é composto das subunidades Kir6.2 e SUR1. ATP liga-se a Kir6.2 e inibe essa subunidade. As sulfonilureias e as glinidas ligam-se a SUR1, inibindo-a, promovem a secreção de insulina As incretinas são liberadas pelas células neuroendócrinas do trato gastrintestinal após a ingestão de alimentos e amplificam a secreção de insulina estimulada por glicose bem como suprimem a secreção de glucagon Peptídio 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) é a incretina mais potente, é liberado pelas células L no intestino delgado e estimula a secreção de insulina somente quando a glicose sanguínea está acima do nível de jejum Análogos das incretinas estão sendo usados para aumentar a secreção endógena de insulina

c) Interação insulina-receptor R : 2 α 2 β A ligação da insulina à porção extracelular do receptor ativa domínios de tirosinocinase nas β D “ ” tirosina de substratos proteicos citoplasmáticos

d) Ações fisiológicas Principais tecidos-alvo da insulina que armazenam energia: fígado, músculo e tecido adiposo No fígado: insulina aumenta o sequestro da glicose nos hepatócitos No músculo esquelético e no tecido adiposo: insulina estimula a translocação do transportador de glicose responsivo à insulina, GLUT4, das vesículas intracelulares para a superfície celular A translocação do GLUT4 facilita o movimento de glicose para o interior das células No interior da célula adiposa, a glicose e os ácidos graxos são armazenados na forma de triglicerídios

Insulina aumenta a captação de aminoácidos, estimula o mecanismo de síntese de proteínas ribossômicas e promove a atividade do glicogênio sintase e o armazenamento do glicogênio

e) Farmacocinética Distribuição: circula como monômeros livres; acúmulo principalmente no fígado e rim Metabolização: meia vida de 5-6 minutos. Fígado (50%), nos rins e músculo rapidamente degradada por enzimas insulinases Excreção: urina Glucagon Hormônio catabólico (de liberação de energia) S α Baixos níveis plasmáticos de glicose, níveis elevados de insulina, SNAS, estresse e exercício levam à secreção de glucagon mobiliza a glicose, a gordura e a proteína dos locais de armazenamento para uso como fontes de energia Ações: glicogenólise e a gliconeogênese no fígado; lipólise no tecido adiposo Somatostatina Síntese: δ trato gastrintestinal e hipotálamo Efeitos: diminui a secreção tanto da insulina quanto do glucagon, inibe a motilidade do trato GI, inibe a secreção do hormônio tireoestimulante e do hormônio do crescimento Estímulos para a liberação de somatostatina assemelham-se àqueles para a liberação de insulina: níveis plasmáticos elevados de glicose, aminoácidos e ácidos graxos Peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) Síntese: células enteroendócrinas (células L) da parte distal do intestino delgado (íleo) Liberação: durante a absorção de nutrientes no trato GI Efeitos fisiológicos: no pâncreas, aumenta a secreção de insulina e suprime a do glucagon e no estômago, retarda o esvaziamento gástrico O GLP-1 possui meia-vida curta na circulação (1–2 minutos), devido à sua degradação enzimática pela dipeptidil peptidase IV (DPP-IV)

Classificação etiológica do Diabetes mellitus Não é uma única doença, mas um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que apresenta em comum a hiperglicemia, a qual é o resultado de defeitos na ação da insulina, na secreção de insulina ou em ambas Classificação proposta pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e pela Associação Americana de Diabetes (ADA) é de quatro classes clínicas: DM1 (Diabetes mellitus tipo I), DM2, outros tipos específicos de DM, DM gestacional

Diagnóstico Em jejum: amostra de sangue venoso (glicemia igual ou maior que 126 mg/dL) Ao acaso: amostra de sangue venoso (glicemia igual ou maior que 200 mg/dL) com sintomas de polidipsia, poliúria e perda de peso sem explicação Prova de tolerância oral a glicose: amostra de sangue venoso (glicemia igual ou maior que 200 mg/dL) DM1 Forma presente em 5% a 10% dos casos R β q ê Na maioria dos casos β a por autoimunidade Forma idiopática casos em que não há evidências de processo autoimune N ê β não é sintetizada nem liberada e a concentração de insulina circulante aproxima-se de zero Na ausência de insulina, os tecidos sensíveis à insulina não conseguem captar e armazenar glicose, aminoácidos e lipídios, até mesmo na presença de níveis plasmáticos circulantes elevados dessas substâncias energéticas

Sintomas decorrentes da deficiência de insulina: polidipsia (sede excessiva), polifagia (fome excessiva), poliúria (volume urinário excessivo) e perda de peso (os nutrientes da dieta não podem ser armazenados) Tratamento: insulina exógena para evitar o estado catabólico que resulta e é caracterizado pela hiperglicemia e a cetoacidose ameaçadora à sobrevida, ou seja, para controlar a hiperglicemia, evitar a cetoacidose e manter níveis aceitáveis de hemoglobina glicada (HbA1c) -> a velocidade de formação da HbA1c é proporcional à média de glicemia nos 3 meses prévios DM2 Forma presente em 90% a 95% dos casos e caracteriza-se por defeitos na ação e secreção da insulina A maioria dos pacientes com essa forma de DM apresenta sobrepeso ou obesidade e cetoacidose raramente se desenvolve de modo espontâneo, ocorrendo apenas quando se associa a outras condições como infecções Pode ocorrer em qualquer idade, mas é geralmente diagnosticado após os 40 anos Os pacientes não dependem de insulina exógena para sobreviver, porém podem necessitar de tratamento com insulina para obter controle metabólico adequado P β insuficiente para manter a homeostasia da glicose Principais fatores que contribuem para a hiperglicemia no DM2: a) Resistência à insulina É maior causa de DM2 Tecidos que antes eram normalmente responsivos à insulina tornam-se relativamente refratários à ação do hormônio e necessitam de níveis aumentados de insulina para responder de modo apropriado Em muitos casos, a resistência à insulina resulta de obesidade ou de um estilo de vida sedentário A ↓ DA EFI Á IA DA INSU INA É DEVID À REDUÇÃ NA QUANTIDADE DE RE EPT RES DE INSULINA NOS TECIDOS-A V E À ↓ DA EFI Á IA DE TRANSDUÇÃ D SINA N S COMPLEXOS INSULINA-RECEPTOR. Obesidade pode ocorrer diminuição da sensibilidade dos órgãos-alvo à insulina devido ao maior armazenamento de triglicerídeos. Tratamento: hipoglicemiantes orais com a finalidade de reduzir a glicemia e mantê-la normal (jejum < 100 mg/dL e pós-prandial < 140 mg/dL) Insulinoterapia: DM1, DM2 (se necessário), DM gestacional Hipoglicemiantes orais: DM2 Reposição de insulina Uso de insulina é imprescindível no tratamento do DM1 e deve ser instituído assim que o diagnóstico for realizado DM2 uso da insulina se a dieta e outras formas de terapia não forem efetivas o suficiente para controlar a hiperglicemia Administrada por injeções SC (degradada rapidamente pelo TGI, se administrada por via oral) Preparações de insulina comumente utilizadas

1) Insulina de ação rápida e curta Quatro preparações: Insulina regular, insulina lispro, insulina asparte e insulina glulisina

a) Insulina regular (IMPORTANTE)

Estruturalmente idêntica à insulina endógena, porém com adição de íons zinco para obter estabilidade Administração SC; IV nas emergências Baixa rapidamente a glicemia Tende a agregar-se em hexâmeros. Dissociação dos hexâmeros em monômeros constitui a etapa que limita a velocidade no processo de absorção

b) Insulina lispro Foi desenvolvida para manter a molécula em uma forma monomérica para acelerar a sua absorção Troca de 2 aminoácidos que reduzem a propensão de formar agregados hexaméricos, sendo a difusão no local de injeção mais rápida com início rápido e curta duração de efeito

c) Insulinas asparte e glulisina Propriedades similares Obs.: Insulina lispro, insulina asparte e insulina glulisina -> devido ao rápido início de ação oferecem regimes de tratamento mais flexíveis e podem diminuir o risco de hipoglicemia São administradas para imitar a liberação prandial de insulina e geralmente não são utilizadas sozinhas, mas associadas a uma insulina de longa ação para assegurar controle adequado da glicose

2) Insulina de ação intermediária a) Insulina neutra com protamina de Hagedorn (insulina NPH) ou insulina isofana (IMPORTANTE) Suspensão de insulina zinco cristalina associada em pH neutro a um polipeptídeo de carga + protamina A protamina prolonga o tempo necessário para a absorção da insulina, visto que permanece complexada com o hormônio até que a protamina seja clivada da insulina por enzimas proteolíticas Só deve ser administrada por via SC Usada para controle basal da insulina por isso é muito utilizada no período noturno e administrada com insulina de ação rápida (insulina regular) para controle na hora da refeição 3) Insulina de ação prolongada a) Insulina Glargina: alteração mais extensa dos aminoácidos. Altera a carga elétrica da molécula e ocorre precipitação no local de injeção, a difusão para corrente sanguínea demora cerca de 1 dia b) Insulina Detemir: possui uma cadeia lateral de ácido-graxo que aumenta sua associação com a albumina. A lenta dissociação com albumina resulta em propriedades de longa ação similares às da glargina

Associação de insulinas

Os esquemas de insulina, incluindo a preparação, a dose e a frequência de administração são individualizados para cada paciente Os esquemas são ajustados ligeiramente a cada dia, de acordo com a atividade do paciente, o tamanho e a composição das refeições e os níveis de glicemia Insulina de ação curta antes das refeições Insulina de ação longa para proporcionar níveis basais de insulina durante a noite

Reações adversas à insulina Perigo da insulinoterapia: a administração de insulina na ausência de ingestão adequada de carboidratos pode resultar em hipoglicemia Sintomas causados pela hipoglicemia: vertigem, diaforese, confusão, taquicardia, ansiedade, cefaleia Complicações do tratamento com insulina: sudorese, ansiedade, náusea, confusão, dificuldade de concentração, parestesias, visão turva, sensação de calor Hipoglicemiantes orais Úteis no tratamento dos pacientes com DM2 Pacientes com DM2 há muito tempo, podem exigir combinação de hipoglicemiante oral com ou sem insulina para controlar a hiperglicemia I à q β q à ou ao envelhecimento Agentes antidiabéticos orais De acordo com o mecanismo de ação principal, os antidiabéticos orais podem ser separados em: *Aqueles que incrementam a secreção pancreática de insulina (sulfonilureias e glinidas) *Inibidores da Absorção Intestinal de Glicose ( α ) *Os que diminuem a produção hepática de glicose (biguanidas) *Os que aumentam a utilização periférica de glicose (glitazonas) *Nova classe: aumentam a secreção de insulina apenas quando a glicemia se eleva efeito das incretinas (análogos da incretina e inibidores da enzima dipeptidilpeptidase 4)

1) Agentes que aumentam a secreção de insulina Secretagogos de insulina: sulfonilureias e glinidas a) Sulfonilureias Mecanismo de ação: E β bloqueando os canais de K+ sensíveis ao ATP, resultando em despolarização e influxo de Ca2+. Redução na produção hepática de glicose. Aumento da sensibilidade periférica à insulina

Farmacocinética: adm via oral, duração de ação de 12h a 24h Efeitos adversos: hipoglicemia e ganho de peso. Cautela em pacientes com insuficiência renal ou hepática devido à demora na excreção, resultando em acúmulo do fármaco b) Glinidas Mecanismo de ação: Se fixam em local diferente do receptor da sulfonilureia do canal de K+ sensível ao ATP, promovendo a liberação de insulina. Início rápido e duração de ação mais curta. Eficazes na liberação precoce de insulina que ocorre depois da refeição classificadas como reguladores glicêmicos pós-prandiais NÃO DEVEM SER USADAS ASSOCIADAS COM AS SULFONILUREIAS DEVIDO À SOBREPOSIÇÃO DOS MECANISMOS DE AÇÃO Efeitos adversos: hipoglicemia e ganho de peso (menor incidência que as sulfonilureias)

2) Inibidores da Absorção Intestinal de Glicose ( α ) a) Acarbose

Mecanismo de ação: Inibição rever α- Glicosidase ligada à membrana da borda em α-Glicosidase ajudam no processo de absorção através da clivagem dos carboidratos complexos, produzindo glicose Retardam a digestão dos carboidratos resultando em níveis glicêmicos pós-prandiais mais baixos Não estimulam a liberação de insulina nem aumentam sua ação nos tecidos Como monoterapia não causam hipoglicemia São efetivos quando tomados nas refeições Maior utilidade para pacientes com hiperglicemia predominantemente pós-prandial Efeitos adversos: flatulência; distensão e desconforto abdominal, que resultam do gás liberado por bactérias que atuam sobre carboidratos não-digeridos que alcançam o intestino grosso