Farmaci per la disfunzione erettile - scuolafn.unicz.it · di patologie caratterizzate da...

13/05/2014

1

F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci per la disfunzione erettile


Farmaci per la disfunzione erettile

ACh A

13/05/2014

2


Farmaci per la disfunzione erettileMeccanismo d’azione della PDE5

Il bersaglio terapeutico è rappresentato dall’inibizione della PDE5 cui consegue un accumulo di cGMP. Solo nei pazienti resistenti trovano impiego (iniezione intracavernosa!!): Fentolamina, Prostaglandina E1, Papaverina e suoi analoghi (questi ultimi presentano azione mista)

HN

N N

N

O

H2N

O

OH

O

PO O

O-

Zn/PDE5HN

N N

N

O

H2N

O

OH

OH

P

O

HO

O

O-

H2O

cGMP GMP

NH

N

N

O

CH3

O O

N

O

OR

O

O

R

R

R


Farmaci per la disfunzione erettileInibitori in uso

Tadalafil(Cialis®)

VardenafilSildenafil(Viagra®)

Papaverina (R=Me)Etaverina (R=Et)Papaverolina (R=H)

13/05/2014

3


Farmaci per la disfunzione erettileAnalogie con il substrato endogeno

Tadalafil(Cialis®)

VardenafilSildenafil(Viagra®)

Papaverina

NH

N

N

O

CH3

O O


Farmaci per la disfunzione erettileQSAR dei derivati pirazolo-pirimidinonici

Definizione del biciclo a partire dallo Zaprinast

Effetti della N-metilazione

Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1819-1824

13/05/2014

4



Effetti della sostituzione in orto sul gruppo fenilico




Effetti della sostituzione in meta sul gruppo fenilico


13/05/2014

5


Farmaci per la disfunzione erettileRicognizione molecolare del (c)GMP

PDB: 1T9S


Farmaci per la disfunzione erettileRicognizione molecolare del Sildenafil

PDB: 2H42

13/05/2014

6


Farmaci per la disfunzione erettileRicognizione molecolare del Vardenafil

PDB: 3B2R


Farmaci per la disfunzione erettileRicognizione molecolare del Tadalafil

PDB: 1UDU

13/05/2014

7


Farmaci per la disfunzione erettileRicognizione molecolare della Papaverina

PDB: 3IAK


Farmaci per la disfunzione erettileAllineamento cristallografico dei ligandi

GMP GMP

GMP GMP

Sildenafil Vardenafil

Tadalafil

Papaverina

13/05/2014

8


Farmaci per la disfunzione erettileSintesi del Sildenafil e del Vardenafil

O O

OEt

O

NH2NH2

N NH

OEt

O

(CH3)2SO4N N

OEt

O

NaOH/H2O

N N

O-

O

HNO3/H2SO4 N N

OH

ONO2

SOCl2N N

Cl

ONO2

NH2OH

N N

NHOH

ONO2

SnCl2

N N

NH2

ONH2

O Cl

OEt

N N

NH2

ONHO

OEt

NaOH

N N

O

NHN

OEt

ClSO3H

N N

O

NHN

OEt

SO3H

N

HN

R

N N

O

NHN

OEt

SO2

N

NR

Sildenafil (R=Me); Vardenafil (R=Et)

Farmaci per la disfunzione erettileSintesi del Tadalafil


13/05/2014

9

Farmaci per la disfunzione erettileSintesi della Papaverina



Farmaci gastroenterici

13/05/2014

10


Farmaci gastroentericiModulatori della secrezione gastrica

La secrezione acida viene stimolata con

vari meccanismi:

• Istamina sui recettori H2 (vedi farmaci

antistaminici)

• Gastrina sui recettori per la

colecistochinina (CCK2)

• Acetilcolina sui recettori muscarinici

M3

La pompa protonica ATPasi dipendente raccoglie gli stimoli e può rappresentare il punto di attacco ideale di farmaci che riducono l’ipersecrezione



Le gastrine sono polipeptidi che stimolano la secrezione del succo gastrico e la secrezione pancreatica. La produzione è regolata dal rilascio di ACh seguente l’assunzione del cibo. Sono note forme a 34, 17 e 14 residui. La prima è, verosimilmente il precursore della seconda che è, tra l’altro, la forma maggiormente presente nell’uomo:

pGlu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2

N Terminale C Terminale

13/05/2014

11



La pentagastrina è un «polipeptide» gastrina-mimetico i cui 4 residui C-terminali sono identici a quelli della gastrina 17:


Farmaci gastroentericiModulatori della secrezione gastrica: antagonisti della gastrina

CI 988 R = CH2CH2CO2H

PD 136450 R = CH=CHCO2H

(Parke-Davis 1991)

LY-262691

(Lilly 1991)

L-365260

(Merck 1989)

13/05/2014

12


Farmaci gastroentericiModulatori della secrezione gastrica: inibitori della pompa protonica

L'ulcera peptica può essere trattata anche con farmaci capaci di regolare la secrezione di HCl dalle cellule parietali, che secernono una soluzione isotonica di HCl con un pH < 1.

La produzione di HCl nel lume del canalicolo ha come conseguenza la produzione di bicarbonato (HCO3-) nel sangue venoso che lascia lo stomaco.

Pertanto durante la secrezione gastrica il sangue venoso ha un pH maggiore del sangue arterioso e questo si riflette in un aumento del pH nelle urine.

Omeprazolo: ASTRA-ZENECA

Losec, 1988 - Europa

Prilosec, 1990 - USA

L'Omeprazolo, una base debole con pKa = 3.97, blocca la pompa protonica H+/K+ ATP-dipendente (probabilmente in modo irreversibile). E' inattivo a pH 7, ma diventa attivo a pH < 3. L'Omeprazolo viene somministrato per via orale in soluzione tamponata o in capsule rivestite. Una dose giornaliera produce un effetto antisecretivo per due o tre giorni. Gli effetti collaterali sono rari e di lieve entità.



1972Si parte da una tioamide ad attività antivirale. Essa è epatotossica ed inoltre, come effetto collaterale, inibisce la secrezione gastrica.

1973-4Per eliminare l'epatotossicità attraverso variazioni sistematiche dei vari componenti si arriva ad una nuova serie di composti.

Gli studi di metabolismo portano al Timoprazolo che possiede come effetto collaterale il blocco della captazione di iodio da parte della tiroide.

1977Si perviene al Picoprazolo composto grazie al quale si è scoperto il meccanismo d'azione della H+/K+-ATPasi. Si ha una completa separazione degli effetti farmacologici.

1979Scoperta dell’Omeprazolo, composto potente e stabile da un punto di vista chimico. Agisce da un profarmaco.

13/05/2014

13



Il meccanismo di attivazione dell’omeprazolo

si compie in ambiente acido (< 3) all’interno del

canalicolo secretorio della cellula parietale.

In questo ambiente esso si trasforma in un inibitore

irreversibile che si lega al gruppo sulfidrilico delle

cisteine per formare un legame covalente S-S.



Tra tutti i derivati dell’Omeprazolo studiati per alcuni anni dai ricercatori della Astra, l’unico a dimostrarsi clinicamente superiore è risultato l’Esomeprazolo [enantionero(S) dell’Omeprazolo], che possiede un migliore profilo metabolico. Inoltre, non interagendo con l’isoformaCYP2C19, l’eutomero dà luogo a una minore variabilità interindividuale della risposta.Il farmaco antiulcera Omeprazolo è statocommercializzato dall'Astra (ora Astra Zeneca) in forma racemica negli Stati Uniti nel 1995. Il brevetto sul racemato è scaduto nel 2002.Il suo (S)-enantiomero, Esomeprazolo, è stato brevettato separatamente ed è stato commercializzato in Europa nel Luglio 2000 e negli Stati Uniti alla fine del 2000.

13/05/2014

14



Lansoprazolo(Lansox, Limpidex, Zoton)Probabilmente è un inibitore reversibile(interviene il glutatione)

Pantoprazolo(1994)(Pantecta, Pantopan, Peptazol)

Sodio Rabeprazolo(Pariet, 1997)

EsomeprazoloMagnesium (2002)(Esopral, Nexium,Lucen 20 e 40, Axagon)



L’omeprazolo è chirale:

Sintesi dell’Omeprazolo

13/05/2014

15


Farmaci gastroentericiInibitori della pompa protonica

Sintesi dell’Esomeprazolo

Ossidazione asimmetrica1. Bioossidazione con vari

microorganismi (e.e. > 99%) es. Penicillum frequentansBPFC 386, Brevibacteriumpraffinoliticum ATCC 21195.

2. Ossidazione di Sharpless: Titanio isopropossido, cumene idroperossido, dietil D-tartrato.

Riduzione enantioselettivaBioriduzione con Rhodobactercapsulatus DSM 938: (-)/(+) = 85:15

acido m-clor-

perbenzoico


Farmaci gastroentericiStimolanti la motilità

Metoclopramide

Farmaco antiemetico di prima scelta in caso di nausea e vomito associati a ritardato svuotamento gastrico, o di emicrania, reflusso gastrico, ulcera, e inoltre nella preparazione a interventi chirurgici, per ridurre nausea e vomito postoperatori, e in associazione ai chemioterapici.

La sua azione consiste in una regolazione della peristalsi gastrointestinale: migliora la coordinazione antroduodenale e accelera lo svuotamento gastrico, aumenta il tono dello sfintere esofageo inferiore riducendo il reflusso gastroesofageo, inibisce il riflesso del vomito.

Questi effetti dipendono da una azione antagonista a livello dei recettori dopaminergici D2 del tronco encefalico.

13/05/2014

16


Farmaci gastroentericiStimolanti la motilità

Domperidone

NH

NO

Cl

N

N NH

O

Derivato del benzimidazolo caratterizzato sia da proprietà procinetiche che antiemetiche, incrementa il tono dello sfintere esofageo ed inibisce il rilasciamento gastrico.

E’ un antagonista dei recettori dopaminergici localizzati nell’ipofisi anteriore e, poichèpenetra limitatamente nel SNC, la sua attività è confinata a livello periferico ed i suoi effetti antiemetici sono inferiori a quelli della metoclopramide.

Vi si ricorre in caso di nausea e vomito con ritardato svuotamento gastrico, ulcera peptica ed ernia iatale.

Viene spesso associato ai chemioterapici.


Farmaci gastroentericiInibitori della motilità intestinale (antidiarroici)

Difenossilato (Lomotil) Loperamide (Imodium)

Sono farmaci nati sullo scaffold dei prodotti di semplificazione molecolare degli oppioidi. Essi agiscono sui recettori oppioidi dell'intestino causando una riduzione della motilità intestinale.

13/05/2014

17


Farmaci antitussivi


Farmaci antitussivi

13/05/2014

18


Farmaci antitussivi


Farmaci antitussivi

FARMACI ANTITUSSIVI

Centrali Periferici

Inibiscono o sopprimono ilriflesso tussigeno deprimendo ilcentro bulbare della tosse ocentri superiori ad essocorrelati.

Via afferente Via efferente

Secrezioni più facilmenteespettorabili e miglioreefficacia del meccanismodella tosse.

stimolo alla tosse tramite meccanismoanalgesico o anestetico sulla mucosadelle vie aeree, con rilassamento dellamuscolatura liscia bronchiale.

13/05/2014

19


Farmaci antitussivi


Farmaci antitussiviFarmaci protussiviUn errore che spesso viene commesso nel trattamento della tosse, è la sua sedazione sistematica. La terapia protussiva trova indicazione in tutti quei casi dove la tosse svolge una funzione utile e deve essere quindi aiutata: essa va riservata a pazienti con tosse produttiva, nei quali l’uso di sedativi sarebbe controproducente in quanto non farebbe altro che favorire il ristagno dei secreti. L’uso di questi farmaci è indicato nel trattamento di patologie caratterizzate da abbondante produzione di muco (bronchiectasie) o da difficoltà di espettorazione (fibrosi cistica) nelle quali l’efficacia della tosse necessita di essere incrementata.

Farmaci attivi sul sistema mucociliareSebbene alcuni studi, eseguiti in vitro ed in vivo, abbiano dimostrato l’efficacia di alcuni di questi farmaci sul sistema mucociliare, non esistono ancora studi convincenti che ne dimostrino un reale effetto antitosse. Questi farmaci agiscono determinando uno o più dei seguenti effetti: • facilitazione dell’espettorazione; • riduzione della produzione del muco; • modificazione delle caratteristiche reologiche del muco; • aumento della clearance mucocillare attraverso la stimolazione diretta delle ciglia dell’epitelio bronchiale.

13/05/2014

20


Farmaci antitussiviLa funzione di allontanare la secrezione mucosa è affidata alle ciglia vibratili

dell'epitelio ciliato e al riflesso della tosse; sebbene non innervate le cellule ciliate sembrano

possedere b-recettori la cui attivazione stimola la secrezione. Gli espettoranti aumentando il

muco inducono lo stimolo fisiologico della tosse e quindi l'eliminazione forzata del secreto dalle

vie respiratorie; agiscono con meccanismi irritanti sulle mucose bronchiali stimolando la

vasodilatazione e la secrezione della componente liquida del muco. Non usare in associazione a

bechici perché è pericoloso stimolare la secrezione e contemporaneamente sedare il centro della

tosse.

• IPECACUANANINA (da Ipecacuana, Rubiaceae)

• ACIDO POLIGALICO e SENEGINA (da Poligala senega, Poligaliaceae)

• OLII ESSENZIALI: favoriscono la vasodilatazione e quindi l'aumento della componente

liquida del muco (l' del volume facilita l'espettorazione)

• EUCALIPTOLO e EUCALIPTENE (da Eucalipto, Mirtaceae)

• TIMOLO (da Timo, Labiate)

• PINENE e CANFENE (da Pino, Pinacee)

• FISOSTIGMINA

• SAMBUCO


Farmaci antitussivi

Glicerolo IodinatoE stato dimostrato che il glicerolo iodinato (o iodopropilene glicerolo), riduce in maniera significativa la produzione di muco e la tosse in pazienti asmatici ed in pazienti affetti da bronchite cronica. Questo farmaco, tuttavia, è stato rimosso dal mercato per il potenziale effetto carcinogenetico e sostituito dalla Guaifenesina che, però, non produce risultati altrettanto efficaci.

GuaiamesalL’estere guaiacolico dell’acido acetilsalicilico (Guaiamesal), in pazienti affetti da bronchite cronica, ha dimostrato un’efficace azione antitussigena associata ad un’azione fluidificante per incremento della componente sol

Derivati della cisteina I derivati della cisteina (metilcisteina, acetilcisteina, carbocisteina), la bromessina e l’ambrossolosono utilizzati frequentemente allo scopo di modificare le caratteristiche reologiche delle secrezioni. Tuttavia, i dati riguardo l’efficacia di questi farmaci come antitussigeni non sono conclusivi.

13/05/2014

21


Farmaci broncospasmolitici


Farmaci broncospasmolitici

BRONCODILATATORI

METILXANTINEANTIINFIAMMATORISteroidei e der. Cromoglicano

AGONISTI β2

ADRENERGICIANTICOLINERGICI

13/05/2014

22


Farmaci broncospasmoliticiAgenti antiinfiammatori: i corticosteroidi



Gli steroidi glucocorticoidi entrano nella cellula, interagiscono con il recettore dei glucocorticoidi per modificarne la conformazione (GR), inducono la traslocazione del GR nel nucleo e attivano la trascrizione dei geni bersaglio, con la conseguente alterazione della funzione cellulare.

CBG: globulina di legame dei corticosteroidiHSP90: proteina dello shock termico di 90 kDaHSP70: proteina dello shock termico di 70 kDaGRE: elementi di risposta ai glucocorticoidi

S

GR

S

GR

GREGRE

Trascrizione

gene

nucleo

proteinacitoplasma

S

GRHSP70

HSP90

IP

S

GR

IP

HSP70

HSP90

CBGS

CBG

Funzione cellulare alterata

13/05/2014

23




Farmaci broncospasmoliticiAgenti antiinfiammatori: biosintesi dei corticosteroidi

P450SCC enzima di scissione della catena laterale del colesterolo3β-HSD 3β-idrossi-steroide deidrogenasiP45017α steroide 17α-idrossilasiP45021 steroide 21-idrossilasiP450aldo aldosterone sintetasiP45011β steroide 11β-idrossilasi

13/05/2014

24


Farmaci broncospasmoliticiAgenti antiinfiammatori: principali corticosteroidi


Farmaci broncospasmoliticiAgenti antiinfiammatori: SAR corticosteroidi

O

OH

HO

HO

HH

O

A B

C D

Essenziali per l’attività glucocotricoide e mineralcorticoide

Necessario per l’attività diglucocorticoide, ma nonper quella mineralattiva

Assolutamente

essenziale per l’attività di

mineralcorticoide, ma

non per quella di

glucocorticoide

Potenza ottimale per l’attivitàglucocorticoide

L’introduzione di un doppiolegame aumenta l’attivitàglucocorticoide

L’introduzione di un atomo di fluoropotenzia l’attività glucocorticoide emineralcorticoide ed è correlata adun effetto elettron-attrattore sulvicino gruppo 11β-ossidrilico.

13/05/2014

25


Farmaci broncospasmoliticiAgenti antiinfiammatori: sodio cromoglicato

Sintetizzato nel tentativo di migliorare l’attività broncodilatatrice della chellina, un cromone derivato dalla pianta Amni Visnaga, utilizzata dagli antichi Egizi per le sue proprietà spasmolitiche.Sebbene privo delle proprietà broncodilatatrici della chellina, il sodio cromoglicatoinibisce il broncospasmo antigene indotto e la secrezione di istamina e di altri autacoidi dalle mast-cellule sensibilizzate.Somministrato per via inalatoria, comporta una riduzione dell’iperreattività bronchiale e della broncocostrizione.

O

OCH2CHCH2O

ONaOOC COONa

O O

OH


Farmaci broncospasmoliticiAgenti antiinfiammatori: Nedocromil

Classificato come cromone, il nedocromil agisce con lo stesso meccanismo del sodio cromoglicato, presentando, rispetto ad esso, proprietà chimiche e biologiche molto simili.Somministrato per via inalatoria, risulta più efficace del sodio cromoglicato in modelli animali e in studi umani.E’ approvato per l’uso in pazienti asmatici con età superiore a 12 anni, mentre il sodio cromoglicato è approvato per tutte le fasce di età.

NNaOOC

O

O

O

COONa

CH2CH2CH3CH2CH3

Farmaci per la disfunzione erettile - scuolafn.unicz.it · di patologie caratterizzate da...

Documents

Transcript of Farmaci per la disfunzione erettile - scuolafn.unicz.it · di patologie caratterizzate da...