Farmaci insulino-sensibilizzantiFarmaci insulino ... · 2635 2538 2414 1310 217 No. at Risk Placebo...

1

Farmaci insulino-sensibilizzantiFarmaci Farmaci insulinoinsulino--sensibilizzantisensibilizzanti

Medicina II e Centro DiabetologicoDipartimento di Medicina Interna

Ospedale S. Chiara, Trento

Medicina II e Centro Medicina II e Centro DiabetologicoDiabetologico

Dipartimento di Medicina InternaDipartimento di Medicina Interna

Ospedale S. Chiara, TrentoOspedale S. Chiara, Trento

3° Congresso Sezione Regionale Triveneta SIO“Obesità, Nutrizione e Stili di Vita”

Trento, 31 marzo 2007

3° Congresso Sezione Regionale Triveneta SIO3° Congresso Sezione Regionale Triveneta SIO

“Obesità, Nutrizione e Stili di “Obesità, Nutrizione e Stili di VitaVita””Trento, 31 marzo 2007Trento, 31 marzo 2007

Sandro InchiostroSandro InchiostroSandro Inchiostro

Azioni metaboliche dell’insulinaAzioni metaboliche dell’insulina

Nature 414:799, 2001Nature 414:799, 2001

Trasmissione del segnale insulinico ed suoi effetti biologici

Nature 414:799, 2001Nature 414:799, 2001

Anti-atherogeniceffects Pro-atherogenic effects

X

2

Clinical manifestations of insulin resistance Clinical manifestations of insulin resistance

Type 2 diabetes and glycemic disorders

Dyslipidemia– Low HDL– Small, dense LDL– Hypertriglyceridemia

Hypertension

Endothelial dysfunction/inflammation (hsCRP)

Impaired thrombolysis↑↑↑↑ PAI-1

Insulinresistance

Glucotoxicity

Lipotoxicity

Ath

ero

scle

rosis

Courtesy of Selwyn AP, Weissman PN.

SeidellSeidell JC et al: JC et al: Waist and hip circumferences have independent and Waist and hip circumferences have independent and

opposite effects on cardiovascular disease risk factors: opposite effects on cardiovascular disease risk factors: the Quebec Family Study.the Quebec Family Study.

Am J Am J ClinClin NutrNutr 74:31574:315--321, 2001. 321, 2001.

SnijderSnijder MB et al: MB et al: Independent and opposite associations of waist and hipIndependent and opposite associations of waist and hip

circumferences with diabetes, hypertension and circumferences with diabetes, hypertension and dyslipidemiadyslipidemia: : the the AusDiabAusDiab StudyStudy

International Journal of Obesity 28:402International Journal of Obesity 28:402--409, 2004.409, 2004.

Heitmann BL et al.: Heitmann BL et al.: Hip circumference and cardiovascular morbidity Hip circumference and cardiovascular morbidity

and mortality in men and women. and mortality in men and women. Obesity Research 12: 482Obesity Research 12: 482--487, 2004. 487, 2004.

La circonferenza dei fianchi ha un effetto indipendenteed opposto rispetto alla circonferenza della vita

sui fattori di rischio CV, sulla morbilità e mortalità CV, ………………..

La circonferenza dei fianchi ha un effetto La circonferenza dei fianchi ha un effetto indipendenteindipendente

ed ed oppostoopposto rispetto alla circonferenza della vita rispetto alla circonferenza della vita

sui fattori di rischio CV, sulla morbilità e sui fattori di rischio CV, sulla morbilità e

mortalità CV, mortalità CV, ………………………………....

SnijderSnijder MB et al: MB et al: Associations of hip and thigh circumferences Associations of hip and thigh circumferences

independent of waist circumference with the incidence independent of waist circumference with the incidence of type 2 diabetes: the of type 2 diabetes: the HoornHoorn Study. Study.

Am J Am J ClinClin NutrNutr 77:119277:1192--1197, 2003.1197, 2003.

SnijderSnijder MB et al: MB et al: Larger thigh and hip circumferences are associated Larger thigh and hip circumferences are associated

with better glucose tolerance: the with better glucose tolerance: the HoornHoorn studystudyObesity Research 11 (1): 104Obesity Research 11 (1): 104--111, 2003111, 2003

SnijderSnijder MB et al: MB et al: Trunk fat and leg fat have independent and opposite Trunk fat and leg fat have independent and opposite Associations with fasting and Associations with fasting and postloadpostload glucose levelsglucose levels

Diabetes Care 27:37Diabetes Care 27:37--377, 2004377, 2004

………… sulla tolleranza glucidica e sul rischio di insorgenza di diabete.

…………………… sulla tolleranza glucidica sulla tolleranza glucidica

e sul rischio di insorgenza di diabete.e sul rischio di insorgenza di diabete.

3

Waist quintiles Hip quintilesThe Lancet

Waist p < 0.01Waist p < 0.01

Hip p < 0.01Hip p < 0.01

ININ

SUSU

LILI

NONO

--

RERE

SISI

STENSTEN

ZAZA

-0,29

0,59

Beta

BetaBeta

Modello: R2 0.16p < 0.0001

Modello: RModello: R2 2 0.160.16

p < 0.0001p < 0.0001

Regressione lineare multipla stepwise (coefficiente β) tra indici di adiposità ed insulino-resistenza

in 247 pazienti con DM2 neodiagosticato

Regressione lineare multipla stepwise (coefficiente Regressione lineare multipla stepwise (coefficiente ββ) )

tra indici di adiposità ed insulinotra indici di adiposità ed insulino--resistenzaresistenza

in 247 pazienti con DM2 in 247 pazienti con DM2 neodiagosticatoneodiagosticato

Variabili non entrate nel modello: età, sesso, BMIVariabili non entrate nel modello: età, sesso, BMI Citroni N. et alCitroni N. et al

GIDM 25: 7, 2005GIDM 25: 7, 2005

13% 3%

0 5 10 15 20

Effetto di waist ed hip nello spiegare la varianzadell’insulino-resistenza in 247 pazienti

con DM2 neodiagosticato

Effetto di Effetto di waistwaist ed ed hiphip nello spiegare la nello spiegare la varianzavarianza

dell’insulinodell’insulino--resistenza in 247 pazienti resistenza in 247 pazienti

con DM2 con DM2 neodiagosticatoneodiagosticato

% di varianza di KITT (insulino-resistenza)% di varianza di KITT (insulino-resistenza)

WaistWaist HipHip

Citroni N. et alCitroni N. et al

GIDM 25: 7, 2005GIDM 25: 7, 2005

4

Muscolo

Fegato Pancreas

Insuccesso nella differenziazione/divisione delle cellule adiposeInsuccesso nella differenziazione/divisione delle cellule adipose

Grasso ectopico con adipociti grandiGrasso ectopico con adipociti grandi

Insulino resistenzaInsulino resistenza

Heilbronn L et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2004;28 Suppl 4:S12-21.

Grasso ectopico e resistenza insulinicaGrasso Grasso ectopicoectopico e resistenza insulinicae resistenza insulinica

� Tabella Nadia despres EJC

MetforminaMetforminaMetforminaMetforminaMetforminaMetforminaMetforminaMetformina

5

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

Pro

du

cti

on

in

dex

Production index (produzione epatica di glucosio x insulinemia basale) in studi condotti con metformina

in aperto e in doppio cieco

Production Production indexindex (produzione epatica di glucosio x (produzione epatica di glucosio x

insulinemia basale) in studi condotti con insulinemia basale) in studi condotti con metforminametformina

in in apertoaperto e in e in doppio ciecodoppio cieco

DiabetologiaDiabetologia 49: 434, 200649: 434, 2006

Studi in aperto Studi in aperto ((∆∆ rispetto allarispetto alla

baselinebaseline))

Studi in doppio ciecoStudi in doppio cieco((∆∆ rispetto al placebo)rispetto al placebo)

-- 30 %30 %

-- 18 %18 %

-20

-10

0

10

20

30

40

50

Uti

lizzazio

ne d

i g

luco

sio

insu

lin

o-m

ed

iata

(m

od

ific

azio

ni %

)

Modificazione della Sensibilità Insulinica in studicondotti con Metformina in aperto e in doppio cieco

Modificazione della Sensibilità Insulinica in studiModificazione della Sensibilità Insulinica in studi

condotti con condotti con MetforminaMetformina in in apertoaperto e in e in doppio ciecodoppio cieco


Studi in apertoStudi in aperto((∆∆ rispetto allarispetto alla

baselinebaseline))


+ 18 %+ 18 % + 7 %+ 7 %

6

Ruolo dell’AMPK nell’omeostasi del glucosioRuolo dell’AMPK nell’omeostasi del glucosio

JCI 116: 1776, 2006JCI 116: 1776, 2006

-31%

-58%

Riduzione dell’incidenza di diabete di tipo 2 con interventi

sullo stile di vita o con metforminaDiabetes Prevention Program Research Group

NEJM 346:393, 2002

Gli antidiabetici orali:studi clinici randomizzati vs placebo


Farmaco N. studi N. paz. Durata A1c

Sulfoniluree 4 4332 12 sett-10 aa -1.6 ± 0.7%

Metformina 7 1752 12 sett-10 aa -1.6 ± 0.7%

In. a-glucos. 12 2253 16 sett-2 aa -0.8 ± 0.2%

Glitazoni 4 2262 26 sett-6 mesi -1.4 ± 0.2%

Glinidi 4 1182 12 sett-6 mesi -1.3 ± 0.6%







Inzucchi SE, JAMA 2002

7

ukpds

Metformin ComparisonsMetformin Comparisons

favours metformin

favours conventional

overweight patients RR p

Any diabetes related endpoint Metformin

0.68

0.0023

Diabetes related deaths

Metformin

0.58

0.017

All cause mortality

Metformin

0.64

0.011

Myocardial infarction

Metformin

0.61

0.01

RR (95% CI)

0.2 1 5

TiazolidinedioniTiazolidinedioniTiazolidinedioniTiazolidinedioniTiazolidinedioniTiazolidinedioniTiazolidinedioniTiazolidinedioni

8

IGTIGTIGTIGT

0 0.5 0 0.5 3 3,53 3,5

105105

9090

7575

6060

4545

3030

1515

00

The Natural Course of ββββ-Cell Fuction in Nondiabetic and Diabetic

Individuals: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study.

The Natural Course of ββββ-Cell Fuction in Nondiabetic and Diabetic

Individuals: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study.

Se

cre

zio

ne

S

ec

rezio

ne

in

su

lnic

ain

su

lnic

a(

AIR

( A

IR(( m

Um

U/l

))/l

))

Sensibilità insulinica (Sensibilità insulinica (SSI I x10x10--4 4 minmin --1 1 UU--11LL--11))

1 1.5 2 2.51 1.5 2 2.5

NGTNGT

DMDM

DMDMDMDM

NGTNGT

NGTNGT

NGTNGT

IGTIGT

IGTIGT

NGTNGT

IGTIGT

DMDM

Festa et alFesta et al

DiabetesDiabetes 55:55:1114, 20061114, 2006

IGTIGTIGTIGT

0 0.5 0 0.5 3 3,53 3,5

105105

9090

7575

6060

4545

3030

1515

00

The The NaturalNatural CourseCourse of of ββββββββ--CellCell FuctionFuction in in NondiabeticNondiabetic and and DiabeticDiabetic

IndividualsIndividuals: The : The InsulinInsulin ResistanceResistance AtherosclerosisAtherosclerosis StudyStudy. .

Se

cre

zio

ne

S

ec

rezio

ne

in

su

lnic

ain

su

lnic

a(

AIR

( A

IR(( m

Um

U/l

))/l

))

Sensibilità insulinica (Sensibilità insulinica (SSI I x10x10--4 4 minmin --1 1 UU--11LL--11))

1 1.5 2 2.51 1.5 2 2.5

NGTNGT

DMDM

DMDMDMDM

NGTNGT

NGTNGT

NGTNGTIGTIGT

IGTIGTNGTNGT

IGTIGT

DMDM

ModifiedModified

Festa et alFesta et alDiabetesDiabetes 55:55:1114, 20061114, 2006

9

Azioni cellulari e metaboliche dei Azioni cellulari e metaboliche dei GlitazoniGlitazoni

JCI 116: 1784, 2006JCI 116: 1784, 2006

Effetti dei glitazoni in vivo nell’uomo

NEJM 351: 1106, 2004

JCI 114: 1538,2004JCI 114: 1538,2004

10

Potential role of PPAR activation

in CV risk reduction

Potential role of PPAR activation

in CV risk reduction

Adapted from Tenenbaum A et al. Intl J Cardiol. 2004;97:167-72.

AtherosclerosisAtherosclerosis

Insulin

resistance

HyperinsulinemiaHyperinsulinemia

ObesityObesity

Food intake Food intake

excessexcess

GeneticGenetic

backgroundbackgroundPhysical Physical

inactivityinactivity

PPARactivation

DyslipidemiaDyslipidemia

HyperglycemiaHyperglycemia

InflammationInflammation

HypercoagulationHypercoagulationHypertensionHypertension

X

Adapted from Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4047-58.Adapted from Ludwig DS. JAMA. 2002;287:2414-23.

Hyperglycemia(glucose toxicity)

ββββ-cell

Insulinresistance

“Lipotoxicity”(elevated FFA, TG)

Factors that may drive the progressive decline of ββββ-cell function

Factors that may drive the progressive decline of ββββ-cell function

Nature medicine 2007

11

PPARγ Ligand May Prevent Loss

of β-Cell Mass

DREAM

Aims: Does ramipril 15 mg/d prevent diabetes?

Does rosiglitazone 8 mg/d prevent diabetes?

Design: 2 X 2 factorial, double-blind RCT

Sample: Age 30+; IGT (FPG <7 & 2 hr 7.8-11) &/or IFG (FPG 6.1-6.9)

Pts: 5269 in 191 sites, 21 countries, & F/U 3 yrs

Outcome: Incident DM (confirmed FPG > 7 or 2 hr > 11.1; or MD diagnosis) or death*

*because undiagnosed diabetes may be more frequent in those who die than in those who do not

The DREAM Trial

Cu

mula

tive

Ha

za

rd

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0 1 2 3 4

Primary Outcome Rosiglitazone

2634 2470 2150 1148 177

2635 2538 2414 1310 217

No. at Risk

Placebo

Rosiglitazone

DREAM

Primary Outcome: RosiglitazonePrimary Outcome: Rosiglitazone

HR = 0.40 (0.35-0.46); P<0.0001

Year

Rosiglitazone

Placebo

1310

1148

217241425382635Rosiglita

177215024702634Placebo

Riduzione del Rischio del 60%Riduzione del Rischio del 60%

12

82

84

86

88

90

0 1 2 3 4 5Year

Rosiglitazone

Placebo

30

31

32

0 1 2 3 4 5Year

Weight (Kg) BMI (Kg/m2)

Rosiglitazone & Weight, BMIRosiglitazone & Weight, BMI

-0.01 (0.84)

-0.09 (2.41)

Placebo

0.25 (1.01)BMI (kg/m2)

0.67(2.77)Weight (kg)

Rosiglitazone Change/yr (Slope)

Rosiglitazone

Placebo

P < 0.0001P < 0.0001

0,88

0,9

0,92

0,94

0 1 2 3 4 5Year

95

99

103

107

111

115

0 1 2 3 4 5Year

P<0.0001

P<0.0001

P=NS

Hip (cm)

Waist (cm)

<0.00010.17 (3.01)0.84 (3.46)Hip

0.40.60 (3.91)0.70 (3.49)Waist

<0.00010.004 (0.04)-0.00002 (0.03)Waist / Hip

PPlaceboRosiglitazone Change/Yr (Slope)

Rosiglitazone & Waist, Hip Rosiglitazone & Waist, Hip

Waist / Hip

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

Pro

du

cti

on

in

dex

Production index (produzione epatica di glucosio x insulinemia basale) in studi condotti con Glitazoni

in aperto e in doppio cieco nel DM tipo 2

Production Production indexindex (produzione epatica di glucosio x (produzione epatica di glucosio x

insulinemia basale) in studi condotti con insulinemia basale) in studi condotti con GlitazoniGlitazoni

in in apertoaperto e in e in doppio cieco doppio cieco nel DM tipo 2nel DM tipo 2


Studi in apertoStudi in aperto

Studi in doppio ciecoStudi in doppio cieco-- 33 %33 %

-- 19 %19 %

13

-20

-10

0

10

20

30

40

50

Uti

lizzazio

ne d

i g

luco

sio

insu

lin

o-m

ed

iata

(m

od

ific

azio

ni %

)

Modificazione della Sensibilità Insulinica in studicondotti con Glitazoni in aperto e in doppio cieco

nel DM tipo 2

Modificazione della Sensibilità Insulinica in studiModificazione della Sensibilità Insulinica in studi

condotti con condotti con GlitazoniGlitazoni in in apertoaperto e in e in doppio ciecodoppio cieco

nel DM tipo 2nel DM tipo 2


Studi in apertoStudi in aperto((∆∆ rispetto allarispetto alla

baselinebaseline))


+ 36 %+ 36 %

+ 31 %+ 31 %















Inzucchi SE, JAMA 2002

16

TIAZOLIDINEDIONITIAZOLIDINEDIONITIAZOLIDINEDIONI

Dose: 4Dose: 4--8 mg/die, 18 mg/die, 1--2 2

somministrazioni/die, anche in presenza somministrazioni/die, anche in presenza

di IRC (fino a GFR di 30 ml/m)di IRC (fino a GFR di 30 ml/m)Rosiglitazone

Dose: 15Dose: 15--45 mg/die, 1 45 mg/die, 1

somministrazione/die, anche in presenza somministrazione/die, anche in presenza

di IRC (fino a GFR di 4 ml/m), di IRC (fino a GFR di 4 ml/m), PioglitazonePioglitazone

Controindicazioni

� transaminasi > 2.5 la norma� Insufficienza epatica� Insufficienza cardiaca (classe NYHA I-IV)

Controindicazioni

� transaminasi > 2.5 la norma� Insufficienza epatica� Insufficienza cardiaca (classe NYHA I-IV)

TIAZOLIDINEDIONITIAZOLIDINEDIONITIAZOLIDINEDIONI

Effetti collaterali comuni

� Anemia

� Aumento del peso

� Edema

� Disturbi visivi (pioglitazone)

� Infezioni del tratto respiratorio superiore (pioglitazone)

� Ipoestesia (pioglitazone)

� Ipercolesterolemia (rosiglitazone)

Effetti collaterali comuni

� Anemia

� Aumento del peso

� Edema

� Disturbi visivi (pioglitazone)

� Infezioni del tratto respiratorio superiore (pioglitazone)

� Ipoestesia (pioglitazone)

� Ipercolesterolemia (rosiglitazone)

17

Insulin Sensitizers: Surrogate and Clinical

End-Point BeyondGlycemic Control

Insulin Sensitizers: Surrogate and Clinical

End-Point BeyondGlycemic Control

Contenuto di grasso intraepatico Adiponectina

AST ALT

18

Sensibilità insulinica epatica: effetto del pioglitazone

JAMA 296:2572, 2006JAMA 296:2572, 2006

Modificazioni dello spessore Modificazioni dello spessore mediomedio--intimaleintimale medio e massimomedio e massimodella carotide comune nel corso dello studio CHICAGO:della carotide comune nel corso dello studio CHICAGO:

PioglitazonePioglitazone Vs Vs GlimepirideGlimepiride

JAMA 296:2572, 2006JAMA 296:2572, 2006

19

Charbonnel B et al. Diabetes Care. 2004;27:1647-53.Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279-89.

Objective: Assess the effects of pioglitazone on reducing macrovascular events in type 2 diabetes

Design: Randomized double-blind, controlled outcome

Population: N = 5238 with type 2 diabetes and history of macrovascular disease

Treatment: Pioglitazone (up to 45 mg) or placebo

Primary outcome: Composite of all-cause mortality, MI, ACS,

coronary or peripheral revascularization, amputation, stroke

Secondary outcomes: Individual components of primary outcome,

CV mortality

Follow-up: 4 years

Objective: Assess the effects of pioglitazone on reducing macrovascular events in type 2 diabetes

Design: Randomized double-blind, controlled outcome

Population: N = 5238 with type 2 diabetes and history of macrovascular disease

Treatment: Pioglitazone (up to 45 mg) or placebo

Primary outcome: Composite of all-cause mortality, MI, ACS,

coronary or peripheral revascularization, amputation, stroke

Secondary outcomes: Individual components of primary outcome,

CV mortality

Follow-up: 4 years

PROactive: Study designPROactive: Study design

Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279-89.

Number at risk

Pioglitazone 2488 2373 2302 2218 2146 348

Placebo 2530 2413 2317 2215 2122 345

5

10

15

25

06

20

0 12 18 24 30 36

Pioglitazone(514 events)

10% Relative risk reduction

HR* 0.90 (0.80–1.02)P = 0.095

Placebo

(572 events)

Time from randomization

Proportionof events

(%)

All-cause mortality, MI, ACS, coronary or peripheral revascularization, amputation, stroke

*Unadjusted

PROactive: Reduction in primary outcomePROactive: Reduction in primary outcome

Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279-89.

Number at risk

Pioglitazone 2536 2487 2435 2381 2336 396

Placebo 2566 2504 2442 2371 2315 390

5

10

15

25

06

20

0 12 18 24 30 36

Pioglitazone

(301 events)

Placebo

(358 events)

Time from randomization

Proportion

of events(%)

16% Relative risk reduction

HR* 0.84 (0.72–0.98)P = 0.027

All-cause mortality, MI (excluding silent MI), stroke

*Unadjusted

PROactive: Reduction in secondary outcomePROactive: Reduction in secondary outcome

20

Tiazolidinedioni: prosTiazolidinedioni: pros

Rallentano la progressione da alterata omeostasi glucidica a DM 2

Mantengono un buon controllo glicemico nel DM 2, in monoterapia, più a lungo di metformina e glibenclamide

Migliorano la steato-epatite non alcolica

Riducono la progressione dell’aterosclerosi subclinica

Riducono l’incidenza di morte, IMA non fatale e strokenel DM2 ad elevatissimo rischio CV

Rallentano la progressione da alterata omeostasi glucidica a DM 2

Mantengono un buon controllo glicemico nel DM 2, in monoterapia, più a lungo di metformina e glibenclamide

Migliorano la steato-epatite non alcolica

Riducono la progressione dell’aterosclerosi subclinica

Riducono l’incidenza di morte, IMA non fatale e strokenel DM2 ad elevatissimo rischio CV

Aumento del rischio di scompenso cardiaco

Aumento del peso corporeo

Aumento del rischio di fratture nelle donne

Costo terapia superiore a metformina e secretagoghi

Aumento del rischio di scompenso cardiaco

Aumento del peso corporeo

Aumento del rischio di fratture nelle donne

Costo terapia superiore a metformina e secretagoghi

Tiazolidinedioni: consTiazolidinedioni: cons

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