1
Farmaci insulino-sensibilizzantiFarmaci Farmaci insulinoinsulino--sensibilizzantisensibilizzanti
Medicina II e Centro DiabetologicoDipartimento di Medicina Interna
Ospedale S. Chiara, Trento
Medicina II e Centro Medicina II e Centro DiabetologicoDiabetologico
Dipartimento di Medicina InternaDipartimento di Medicina Interna
Ospedale S. Chiara, TrentoOspedale S. Chiara, Trento
3° Congresso Sezione Regionale Triveneta SIO“Obesità, Nutrizione e Stili di Vita”
Trento, 31 marzo 2007
3° Congresso Sezione Regionale Triveneta SIO3° Congresso Sezione Regionale Triveneta SIO
“Obesità, Nutrizione e Stili di “Obesità, Nutrizione e Stili di VitaVita””Trento, 31 marzo 2007Trento, 31 marzo 2007
Sandro InchiostroSandro InchiostroSandro Inchiostro
Azioni metaboliche dell’insulinaAzioni metaboliche dell’insulina
Nature 414:799, 2001Nature 414:799, 2001
Trasmissione del segnale insulinico ed suoi effetti biologici
Nature 414:799, 2001Nature 414:799, 2001
Anti-atherogeniceffects Pro-atherogenic effects
X
2
Clinical manifestations of insulin resistance Clinical manifestations of insulin resistance
Type 2 diabetes and glycemic disorders
Dyslipidemia– Low HDL– Small, dense LDL– Hypertriglyceridemia
Hypertension
Endothelial dysfunction/inflammation (hsCRP)
Impaired thrombolysis↑↑↑↑ PAI-1
Insulinresistance
Glucotoxicity
Lipotoxicity
Ath
ero
scle
rosis
Courtesy of Selwyn AP, Weissman PN.
SeidellSeidell JC et al: JC et al: Waist and hip circumferences have independent and Waist and hip circumferences have independent and
opposite effects on cardiovascular disease risk factors: opposite effects on cardiovascular disease risk factors: the Quebec Family Study.the Quebec Family Study.
Am J Am J ClinClin NutrNutr 74:31574:315--321, 2001. 321, 2001.
SnijderSnijder MB et al: MB et al: Independent and opposite associations of waist and hipIndependent and opposite associations of waist and hip
circumferences with diabetes, hypertension and circumferences with diabetes, hypertension and dyslipidemiadyslipidemia: : the the AusDiabAusDiab StudyStudy
International Journal of Obesity 28:402International Journal of Obesity 28:402--409, 2004.409, 2004.
Heitmann BL et al.: Heitmann BL et al.: Hip circumference and cardiovascular morbidity Hip circumference and cardiovascular morbidity
and mortality in men and women. and mortality in men and women. Obesity Research 12: 482Obesity Research 12: 482--487, 2004. 487, 2004.
La circonferenza dei fianchi ha un effetto indipendenteed opposto rispetto alla circonferenza della vita
sui fattori di rischio CV, sulla morbilità e mortalità CV, ………………..
La circonferenza dei fianchi ha un effetto La circonferenza dei fianchi ha un effetto indipendenteindipendente
ed ed oppostoopposto rispetto alla circonferenza della vita rispetto alla circonferenza della vita
sui fattori di rischio CV, sulla morbilità e sui fattori di rischio CV, sulla morbilità e
mortalità CV, mortalità CV, ………………………………....
SnijderSnijder MB et al: MB et al: Associations of hip and thigh circumferences Associations of hip and thigh circumferences
independent of waist circumference with the incidence independent of waist circumference with the incidence of type 2 diabetes: the of type 2 diabetes: the HoornHoorn Study. Study.
Am J Am J ClinClin NutrNutr 77:119277:1192--1197, 2003.1197, 2003.
SnijderSnijder MB et al: MB et al: Larger thigh and hip circumferences are associated Larger thigh and hip circumferences are associated
with better glucose tolerance: the with better glucose tolerance: the HoornHoorn studystudyObesity Research 11 (1): 104Obesity Research 11 (1): 104--111, 2003111, 2003
SnijderSnijder MB et al: MB et al: Trunk fat and leg fat have independent and opposite Trunk fat and leg fat have independent and opposite Associations with fasting and Associations with fasting and postloadpostload glucose levelsglucose levels
Diabetes Care 27:37Diabetes Care 27:37--377, 2004377, 2004
………… sulla tolleranza glucidica e sul rischio di insorgenza di diabete.
…………………… sulla tolleranza glucidica sulla tolleranza glucidica
e sul rischio di insorgenza di diabete.e sul rischio di insorgenza di diabete.
3
Waist quintiles Hip quintilesThe Lancet
Waist p < 0.01Waist p < 0.01
Hip p < 0.01Hip p < 0.01
ININ
SUSU
LILI
NONO
--
RERE
SISI
STENSTEN
ZAZA
-0,29
0,59
Beta
BetaBeta
Modello: R2 0.16p < 0.0001
Modello: RModello: R2 2 0.160.16
p < 0.0001p < 0.0001
Regressione lineare multipla stepwise (coefficiente β) tra indici di adiposità ed insulino-resistenza
in 247 pazienti con DM2 neodiagosticato
Regressione lineare multipla stepwise (coefficiente Regressione lineare multipla stepwise (coefficiente ββ) )
tra indici di adiposità ed insulinotra indici di adiposità ed insulino--resistenzaresistenza
in 247 pazienti con DM2 in 247 pazienti con DM2 neodiagosticatoneodiagosticato
Variabili non entrate nel modello: età, sesso, BMIVariabili non entrate nel modello: età, sesso, BMI Citroni N. et alCitroni N. et al
GIDM 25: 7, 2005GIDM 25: 7, 2005
13% 3%
0 5 10 15 20
Effetto di waist ed hip nello spiegare la varianzadell’insulino-resistenza in 247 pazienti
con DM2 neodiagosticato
Effetto di Effetto di waistwaist ed ed hiphip nello spiegare la nello spiegare la varianzavarianza
dell’insulinodell’insulino--resistenza in 247 pazienti resistenza in 247 pazienti
con DM2 con DM2 neodiagosticatoneodiagosticato
% di varianza di KITT (insulino-resistenza)% di varianza di KITT (insulino-resistenza)
WaistWaist HipHip
Citroni N. et alCitroni N. et al
GIDM 25: 7, 2005GIDM 25: 7, 2005
4
Muscolo
Fegato Pancreas
Insuccesso nella differenziazione/divisione delle cellule adiposeInsuccesso nella differenziazione/divisione delle cellule adipose
Grasso ectopico con adipociti grandiGrasso ectopico con adipociti grandi
Insulino resistenzaInsulino resistenza
Heilbronn L et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2004;28 Suppl 4:S12-21.
Grasso ectopico e resistenza insulinicaGrasso Grasso ectopicoectopico e resistenza insulinicae resistenza insulinica
� Tabella Nadia despres EJC
MetforminaMetforminaMetforminaMetforminaMetforminaMetforminaMetforminaMetformina
5
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
Pro
du
cti
on
in
dex
Production index (produzione epatica di glucosio x insulinemia basale) in studi condotti con metformina
in aperto e in doppio cieco
Production Production indexindex (produzione epatica di glucosio x (produzione epatica di glucosio x
insulinemia basale) in studi condotti con insulinemia basale) in studi condotti con metforminametformina
in in apertoaperto e in e in doppio ciecodoppio cieco
DiabetologiaDiabetologia 49: 434, 200649: 434, 2006
Studi in aperto Studi in aperto ((∆∆ rispetto allarispetto alla
baselinebaseline))
Studi in doppio ciecoStudi in doppio cieco((∆∆ rispetto al placebo)rispetto al placebo)
-- 30 %30 %
-- 18 %18 %
-20
-10
0
10
20
30
40
50
Uti
lizzazio
ne d
i g
luco
sio
insu
lin
o-m
ed
iata
(m
od
ific
azio
ni %
)
Modificazione della Sensibilità Insulinica in studicondotti con Metformina in aperto e in doppio cieco
Modificazione della Sensibilità Insulinica in studiModificazione della Sensibilità Insulinica in studi
condotti con condotti con MetforminaMetformina in in apertoaperto e in e in doppio ciecodoppio cieco
DiabetologiaDiabetologia 49: 434, 200649: 434, 2006
Studi in apertoStudi in aperto((∆∆ rispetto allarispetto alla
baselinebaseline))
Studi in doppio ciecoStudi in doppio cieco((∆∆ rispetto al placebo)rispetto al placebo)
+ 18 %+ 18 % + 7 %+ 7 %
6
Ruolo dell’AMPK nell’omeostasi del glucosioRuolo dell’AMPK nell’omeostasi del glucosio
JCI 116: 1776, 2006JCI 116: 1776, 2006
-31%
-58%
Riduzione dell’incidenza di diabete di tipo 2 con interventi
sullo stile di vita o con metforminaDiabetes Prevention Program Research Group
NEJM 346:393, 2002
Gli antidiabetici orali:studi clinici randomizzati vs placebo
Gli antidiabetici orali:studi clinici randomizzati vs placebo
Farmaco N. studi N. paz. Durata A1c
Sulfoniluree 4 4332 12 sett-10 aa -1.6 ± 0.7%
Metformina 7 1752 12 sett-10 aa -1.6 ± 0.7%
In. a-glucos. 12 2253 16 sett-2 aa -0.8 ± 0.2%
Glitazoni 4 2262 26 sett-6 mesi -1.4 ± 0.2%
Glinidi 4 1182 12 sett-6 mesi -1.3 ± 0.6%
Farmaco N. studi N. paz. Durata A1c
Sulfoniluree 4 4332 12 sett-10 aa -1.6 ± 0.7%
Metformina 7 1752 12 sett-10 aa -1.6 ± 0.7%
In. a-glucos. 12 2253 16 sett-2 aa -0.8 ± 0.2%
Glitazoni 4 2262 26 sett-6 mesi -1.4 ± 0.2%
Glinidi 4 1182 12 sett-6 mesi -1.3 ± 0.6%
Inzucchi SE, JAMA 2002
7
ukpds
Metformin ComparisonsMetformin Comparisons
favours metformin
favours conventional
overweight patients RR p
Any diabetes related endpoint Metformin
0.68
0.0023
Diabetes related deaths
Metformin
0.58
0.017
All cause mortality
Metformin
0.64
0.011
Myocardial infarction
Metformin
0.61
0.01
RR (95% CI)
0.2 1 5
TiazolidinedioniTiazolidinedioniTiazolidinedioniTiazolidinedioniTiazolidinedioniTiazolidinedioniTiazolidinedioniTiazolidinedioni
8
IGTIGTIGTIGT
0 0.5 0 0.5 3 3,53 3,5
105105
9090
7575
6060
4545
3030
1515
00
The Natural Course of ββββ-Cell Fuction in Nondiabetic and Diabetic
Individuals: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study.
The Natural Course of ββββ-Cell Fuction in Nondiabetic and Diabetic
Individuals: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study.
Se
cre
zio
ne
S
ec
rezio
ne
in
su
lnic
ain
su
lnic
a(
AIR
( A
IR(( m
Um
U/l
))/l
))
Sensibilità insulinica (Sensibilità insulinica (SSI I x10x10--4 4 minmin --1 1 UU--11LL--11))
1 1.5 2 2.51 1.5 2 2.5
NGTNGT
DMDM
DMDMDMDM
NGTNGT
NGTNGT
NGTNGT
IGTIGT
IGTIGT
NGTNGT
IGTIGT
DMDM
Festa et alFesta et al
DiabetesDiabetes 55:55:1114, 20061114, 2006
IGTIGTIGTIGT
0 0.5 0 0.5 3 3,53 3,5
105105
9090
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4545
3030
1515
00
The The NaturalNatural CourseCourse of of ββββββββ--CellCell FuctionFuction in in NondiabeticNondiabetic and and DiabeticDiabetic
IndividualsIndividuals: The : The InsulinInsulin ResistanceResistance AtherosclerosisAtherosclerosis StudyStudy. .
Se
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Sensibilità insulinica (Sensibilità insulinica (SSI I x10x10--4 4 minmin --1 1 UU--11LL--11))
1 1.5 2 2.51 1.5 2 2.5
NGTNGT
DMDM
DMDMDMDM
NGTNGT
NGTNGT
NGTNGTIGTIGT
IGTIGTNGTNGT
IGTIGT
DMDM
ModifiedModified
Festa et alFesta et alDiabetesDiabetes 55:55:1114, 20061114, 2006
9
Azioni cellulari e metaboliche dei Azioni cellulari e metaboliche dei GlitazoniGlitazoni
JCI 116: 1784, 2006JCI 116: 1784, 2006
Effetti dei glitazoni in vivo nell’uomo
NEJM 351: 1106, 2004
JCI 114: 1538,2004JCI 114: 1538,2004
10
Potential role of PPAR activation
in CV risk reduction
Potential role of PPAR activation
in CV risk reduction
Adapted from Tenenbaum A et al. Intl J Cardiol. 2004;97:167-72.
AtherosclerosisAtherosclerosis
Insulin
resistance
HyperinsulinemiaHyperinsulinemia
ObesityObesity
Food intake Food intake
excessexcess
GeneticGenetic
backgroundbackgroundPhysical Physical
inactivityinactivity
PPARactivation
DyslipidemiaDyslipidemia
HyperglycemiaHyperglycemia
InflammationInflammation
HypercoagulationHypercoagulationHypertensionHypertension
X
Adapted from Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4047-58.Adapted from Ludwig DS. JAMA. 2002;287:2414-23.
Hyperglycemia(glucose toxicity)
ββββ-cell
Insulinresistance
“Lipotoxicity”(elevated FFA, TG)
Factors that may drive the progressive decline of ββββ-cell function
Factors that may drive the progressive decline of ββββ-cell function
Nature medicine 2007
11
PPARγ Ligand May Prevent Loss
of β-Cell Mass
DREAM
Aims: Does ramipril 15 mg/d prevent diabetes?
Does rosiglitazone 8 mg/d prevent diabetes?
Design: 2 X 2 factorial, double-blind RCT
Sample: Age 30+; IGT (FPG <7 & 2 hr 7.8-11) &/or IFG (FPG 6.1-6.9)
Pts: 5269 in 191 sites, 21 countries, & F/U 3 yrs
Outcome: Incident DM (confirmed FPG > 7 or 2 hr > 11.1; or MD diagnosis) or death*
*because undiagnosed diabetes may be more frequent in those who die than in those who do not
The DREAM Trial
Cu
mula
tive
Ha
za
rd
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0 1 2 3 4
Primary Outcome Rosiglitazone
2634 2470 2150 1148 177
2635 2538 2414 1310 217
No. at Risk
Placebo
Rosiglitazone
DREAM
Primary Outcome: RosiglitazonePrimary Outcome: Rosiglitazone
HR = 0.40 (0.35-0.46); P<0.0001
Year
Rosiglitazone
Placebo
1310
1148
217241425382635Rosiglita
177215024702634Placebo
Riduzione del Rischio del 60%Riduzione del Rischio del 60%
12
82
84
86
88
90
0 1 2 3 4 5Year
Rosiglitazone
Placebo
30
31
32
0 1 2 3 4 5Year
Weight (Kg) BMI (Kg/m2)
Rosiglitazone & Weight, BMIRosiglitazone & Weight, BMI
-0.01 (0.84)
-0.09 (2.41)
Placebo
0.25 (1.01)BMI (kg/m2)
0.67(2.77)Weight (kg)
Rosiglitazone Change/yr (Slope)
Rosiglitazone
Placebo
P < 0.0001P < 0.0001
0,88
0,9
0,92
0,94
0 1 2 3 4 5Year
95
99
103
107
111
115
0 1 2 3 4 5Year
P<0.0001
P<0.0001
P=NS
Hip (cm)
Waist (cm)
<0.00010.17 (3.01)0.84 (3.46)Hip
0.40.60 (3.91)0.70 (3.49)Waist
<0.00010.004 (0.04)-0.00002 (0.03)Waist / Hip
PPlaceboRosiglitazone Change/Yr (Slope)
Rosiglitazone & Waist, Hip Rosiglitazone & Waist, Hip
Waist / Hip
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
Pro
du
cti
on
in
dex
Production index (produzione epatica di glucosio x insulinemia basale) in studi condotti con Glitazoni
in aperto e in doppio cieco nel DM tipo 2
Production Production indexindex (produzione epatica di glucosio x (produzione epatica di glucosio x
insulinemia basale) in studi condotti con insulinemia basale) in studi condotti con GlitazoniGlitazoni
in in apertoaperto e in e in doppio cieco doppio cieco nel DM tipo 2nel DM tipo 2
DiabetologiaDiabetologia 49: 434, 200649: 434, 2006
Studi in apertoStudi in aperto
Studi in doppio ciecoStudi in doppio cieco-- 33 %33 %
-- 19 %19 %
13
-20
-10
0
10
20
30
40
50
Uti
lizzazio
ne d
i g
luco
sio
insu
lin
o-m
ed
iata
(m
od
ific
azio
ni %
)
Modificazione della Sensibilità Insulinica in studicondotti con Glitazoni in aperto e in doppio cieco
nel DM tipo 2
Modificazione della Sensibilità Insulinica in studiModificazione della Sensibilità Insulinica in studi
condotti con condotti con GlitazoniGlitazoni in in apertoaperto e in e in doppio ciecodoppio cieco
nel DM tipo 2nel DM tipo 2
DiabetologiaDiabetologia 49: 434, 200649: 434, 2006
Studi in apertoStudi in aperto((∆∆ rispetto allarispetto alla
baselinebaseline))
Studi in doppio ciecoStudi in doppio cieco((∆∆ rispetto al placebo)rispetto al placebo)
+ 36 %+ 36 %
+ 31 %+ 31 %
Gli antidiabetici orali:studi clinici randomizzati vs placebo
Gli antidiabetici orali:studi clinici randomizzati vs placebo
Farmaco N. studi N. paz. Durata A1c
Sulfoniluree 4 4332 12 sett-10 aa -1.6 ± 0.7%
Metformina 7 1752 12 sett-10 aa -1.6 ± 0.7%
In. a-glucos. 12 2253 16 sett-2 aa -0.8 ± 0.2%
Glitazoni 4 2262 26 sett-6 mesi -1.4 ± 0.2%
Glinidi 4 1182 12 sett-6 mesi -1.3 ± 0.6%
Farmaco N. studi N. paz. Durata A1c
Sulfoniluree 4 4332 12 sett-10 aa -1.6 ± 0.7%
Metformina 7 1752 12 sett-10 aa -1.6 ± 0.7%
In. a-glucos. 12 2253 16 sett-2 aa -0.8 ± 0.2%
Glitazoni 4 2262 26 sett-6 mesi -1.4 ± 0.2%
Glinidi 4 1182 12 sett-6 mesi -1.3 ± 0.6%
Inzucchi SE, JAMA 2002
14
15
16
TIAZOLIDINEDIONITIAZOLIDINEDIONITIAZOLIDINEDIONI
Dose: 4Dose: 4--8 mg/die, 18 mg/die, 1--2 2
somministrazioni/die, anche in presenza somministrazioni/die, anche in presenza
di IRC (fino a GFR di 30 ml/m)di IRC (fino a GFR di 30 ml/m)Rosiglitazone
Dose: 15Dose: 15--45 mg/die, 1 45 mg/die, 1
somministrazione/die, anche in presenza somministrazione/die, anche in presenza
di IRC (fino a GFR di 4 ml/m), di IRC (fino a GFR di 4 ml/m), PioglitazonePioglitazone
Controindicazioni
� transaminasi > 2.5 la norma� Insufficienza epatica� Insufficienza cardiaca (classe NYHA I-IV)
Controindicazioni
� transaminasi > 2.5 la norma� Insufficienza epatica� Insufficienza cardiaca (classe NYHA I-IV)
TIAZOLIDINEDIONITIAZOLIDINEDIONITIAZOLIDINEDIONI
Effetti collaterali comuni
� Anemia
� Aumento del peso
� Edema
� Disturbi visivi (pioglitazone)
� Infezioni del tratto respiratorio superiore (pioglitazone)
� Ipoestesia (pioglitazone)
� Ipercolesterolemia (rosiglitazone)
Effetti collaterali comuni
� Anemia
� Aumento del peso
� Edema
� Disturbi visivi (pioglitazone)
� Infezioni del tratto respiratorio superiore (pioglitazone)
� Ipoestesia (pioglitazone)
� Ipercolesterolemia (rosiglitazone)
17
Insulin Sensitizers: Surrogate and Clinical
End-Point BeyondGlycemic Control
Insulin Sensitizers: Surrogate and Clinical
End-Point BeyondGlycemic Control
Contenuto di grasso intraepatico Adiponectina
AST ALT
18
Sensibilità insulinica epatica: effetto del pioglitazone
JAMA 296:2572, 2006JAMA 296:2572, 2006
Modificazioni dello spessore Modificazioni dello spessore mediomedio--intimaleintimale medio e massimomedio e massimodella carotide comune nel corso dello studio CHICAGO:della carotide comune nel corso dello studio CHICAGO:
PioglitazonePioglitazone Vs Vs GlimepirideGlimepiride
JAMA 296:2572, 2006JAMA 296:2572, 2006
19
Charbonnel B et al. Diabetes Care. 2004;27:1647-53.Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279-89.
Objective: Assess the effects of pioglitazone on reducing macrovascular events in type 2 diabetes
Design: Randomized double-blind, controlled outcome
Population: N = 5238 with type 2 diabetes and history of macrovascular disease
Treatment: Pioglitazone (up to 45 mg) or placebo
Primary outcome: Composite of all-cause mortality, MI, ACS,
coronary or peripheral revascularization, amputation, stroke
Secondary outcomes: Individual components of primary outcome,
CV mortality
Follow-up: 4 years
Objective: Assess the effects of pioglitazone on reducing macrovascular events in type 2 diabetes
Design: Randomized double-blind, controlled outcome
Population: N = 5238 with type 2 diabetes and history of macrovascular disease
Treatment: Pioglitazone (up to 45 mg) or placebo
Primary outcome: Composite of all-cause mortality, MI, ACS,
coronary or peripheral revascularization, amputation, stroke
Secondary outcomes: Individual components of primary outcome,
CV mortality
Follow-up: 4 years
PROactive: Study designPROactive: Study design
Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279-89.
Number at risk
Pioglitazone 2488 2373 2302 2218 2146 348
Placebo 2530 2413 2317 2215 2122 345
5
10
15
25
06
20
0 12 18 24 30 36
Pioglitazone(514 events)
10% Relative risk reduction
HR* 0.90 (0.80–1.02)P = 0.095
Placebo
(572 events)
Time from randomization
Proportionof events
(%)
All-cause mortality, MI, ACS, coronary or peripheral revascularization, amputation, stroke
*Unadjusted
PROactive: Reduction in primary outcomePROactive: Reduction in primary outcome
Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279-89.
Number at risk
Pioglitazone 2536 2487 2435 2381 2336 396
Placebo 2566 2504 2442 2371 2315 390
5
10
15
25
06
20
0 12 18 24 30 36
Pioglitazone
(301 events)
Placebo
(358 events)
Time from randomization
Proportion
of events(%)
16% Relative risk reduction
HR* 0.84 (0.72–0.98)P = 0.027
All-cause mortality, MI (excluding silent MI), stroke
*Unadjusted
PROactive: Reduction in secondary outcomePROactive: Reduction in secondary outcome
20
Tiazolidinedioni: prosTiazolidinedioni: pros
Rallentano la progressione da alterata omeostasi glucidica a DM 2
Mantengono un buon controllo glicemico nel DM 2, in monoterapia, più a lungo di metformina e glibenclamide
Migliorano la steato-epatite non alcolica
Riducono la progressione dell’aterosclerosi subclinica
Riducono l’incidenza di morte, IMA non fatale e strokenel DM2 ad elevatissimo rischio CV
Rallentano la progressione da alterata omeostasi glucidica a DM 2
Mantengono un buon controllo glicemico nel DM 2, in monoterapia, più a lungo di metformina e glibenclamide
Migliorano la steato-epatite non alcolica
Riducono la progressione dell’aterosclerosi subclinica
Riducono l’incidenza di morte, IMA non fatale e strokenel DM2 ad elevatissimo rischio CV
Aumento del rischio di scompenso cardiaco
Aumento del peso corporeo
Aumento del rischio di fratture nelle donne
Costo terapia superiore a metformina e secretagoghi
Aumento del rischio di scompenso cardiaco
Aumento del peso corporeo
Aumento del rischio di fratture nelle donne
Costo terapia superiore a metformina e secretagoghi
Tiazolidinedioni: consTiazolidinedioni: cons
Grazie!Grazie!
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