Fäkaler Mikrobiomtransfer ABETH GRUPPE - … · o Metabolisches Syndrom mit Hypertonie, Diabetes,...

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Stuhltransplantation als neue Therapieoption

Fäkaler Mikrobiomtransfer

als neue Therapieoption

bei Clostridium difficile und MRGN?

Spender

Empfänger

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Übertragung von Stuhlmikroorganismen eines gesunden

humanen Spenders in den Gastrointestinaltrakt eines

Patienten

• Bakterien, aber auch Bakteriophagen, Pilze und Viren

Ziel

Wiederherstellung eines normalen Darmmikrobioms

bei dysbioseassoziierten Erkrankungen

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Mikrobiom

100 Billionen zumeist einzelligen Organismen

leben vor allem im Darm

o biologische Grundausstattung des Darms

o dazu bestimmte Spezialisten, die vermutlich die Ernährung

und andere Lebensumstände widerspiegeln

o persönliche Ausprägung der Darmflora mit 18 Jahren

abgeschlossen

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Spezielle Aufgaben

Das Mikrobiom…

o hilft bei Verdauungsprozessen,

o produziert lebenswichtige Vitamine und Fettsäuren,

o stärkt das Immunsystem und wehrt gefährliche Keime ab

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Erkrankungen in Zusammenhang mit einem

zerrütteten Mikrobiom

o Darminfektionen wie C. diff. sowie auch multiresistente Keime

o Hepatische Encephalopathie

o Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

o Metabolisches Syndrom mit Hypertonie, Diabetes, Adipositas

o Krebs

o Asthma und andere Autoimmunerkrankungen, Allergien

o Neuropsychiatrische Erkrankungen

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Neue Erkenntnisse…

Schlank-/Dickmacher

o Bei Übergewichtigen wesentlich häufigeres Vorkommen

bestimmter Bakterienarten (Bacterioides/FirmicutesRatio)

Glückshormon Dopamin aus dem Darm

o Stoffwechselprodukt bestimmter Bakterien

Hormonelle Steuerung

o Darmbakterien sollen dem Gehirn Signale schicken können

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Einfluss auf das Mikrobiom ..und seine spezielle Diversität

o Ernährungsgewohnheiten

o Umgebung

o menschliche Kontakte

o Reisen

o …….

Gut Microbes

Published online: 24

Jan 2017

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Medikamente

o Antibiotika

o Protonenpumpeninhibitoren

o Antidepressiva

o Statine

o ……..

Einfluss auf das Mikrobiom ..

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Geschichtliches

o Historische Quellen: Christian Franz Paullini, Heilsame

Dreck-Apotheke (1697) sowie ein chinesisches Medizinbuch

aus dem 4. Jahrhundert.

o Erster fäkaler Mikrobiomtransfer vor hundert Jahren in

China zur Behandlung der Diarrhoe bei Tieren

(damals Transfaunation genannt)

o Fäkaler Mikrobiomtransfer erstmalig erfolgreich 1958 bei

Patienten mit Pseudomembranöser Kolitis

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Pseudomembranöse Kolitis bei C. difficile Infektion

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IndikationFäkale Mikrobiomtransfer

Einsatz in erster Linie bei Patienten mit

therapierefraktären

Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD)

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Therapierefraktäre C. diff InfektionErste randomisierte kontrollierte Studie

o 81 % Erfolgsrate nach einer einmaligen naso-duodenalen

Infusion und 94 % nach der zweiten Infusion

o Im Vergleich unter Vancomycin 3 x 500 mg/d für 2 Wochen

mittlere Ansprechrate 23 %–31 %

N Engl J

Med.2013;368(5):408.

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Therapierefraktäre C. diff Infektion

Nach fäkalem Mikrobiomtransfer

o Zunahme der bakteriellen Diversität

o Zunahme der Bacteroidetes Spezies, Clostridien Klasse IV

und XIVa

o Abnahme der Proteobakterien

N Engl J Med.2013;368(5):408.

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Zahlreiche Studien

Der Einsatz des fäkalen Mikrobiomtransfer wird eingeordnet als

o Schnell wirksam

o Nebenwirkungsarm und sicher

o Kosteneffektiv

o sowie für andere Indikationen überprüft

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Kosten

o Laut Angaben eines transferierenden Krankenhauses liegt

der materielle Kostenaufwand bei ca. 180 .- Euro für die

Stuhlaufarbeitung

o Hinzu kommen ca. 650.- Euro für das Screening des Stuhls

des Spenders.

o Bisher werden die Kosten nur bei Einsatz bei schwerer

therapierefraktärer C. diff Kolitis von der Krankenkasse

übernommen

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Fallstudie eines fäkalen Mikrobiomtransfers

66 jährige Patientin mit 4 Krankenhausaufenthalten wegen

rezidivierender Clostridium difficile Infektionen, die weder auf

Vancomycin noch Fidaxomicin ansprachen.

Zusätzlich Nachweis einer intestinalen Kolonisation mit

Carbapenem resistenter Klebsiella pneumoniae(Screeningrektalabstrich)

- |Der Durchfall verbesserte sich nach Tag 1 und sistierte nach 3

Tagen vollständig, zudem kein Nachweis der Carbapenem

resistenten Klebsielle in den Stuhlkulturen nach Tag 15, 45 und

100.Rev Esp Enferm Dig. 2017 Feb 15;109

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bei Multiresistenz

Weitere Studien zur Evaluation der Potenz des fäkalen

Mikrobiomtransfers im Hinblick auf multiresistente

Darmkeimeradikation sind notwendig und vielversprechend.

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A. Spenderwahl

B. Spenderausschlusskriterien

C. Spendertestung

D. Ausschlusskriterien Empfänger

E. Ausführungsprotokoll fäkaler Mikrobiomtransfer

F. Stuhlaufbereitung

G. Art der Verabreichung

H. Erfolgsevaluation

Ablauf

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1. Absolute Kontraindikationen

a. Infektübertragungsrisiko

o Bekannte Infektion o. Exposition letzte 12 Mon. bzgl HIV, Hepatitis B or C

o Hochrisiko-Gruppe z. B. Sexualverhalten

o Tattoo oder Pearcing innerhalb der letzten 6 Monate

o Gefängnisaufenthalt

o Akute Infektionskrankheiten

o Risikofaktoren für eine Creutzfeldt-Jakob Erkrankungsvariante

o Reise innerhalb der letzten 6 Monate in Länder mit hoher Ansteckung mit

Durchfallserkrankungen

http://www.fda.gov/downloads

Donor Screening Questionnaire for Fecal Microbiota Transplantation, Microbiome Health Research

Institute

/f

http://www.fda.gov/downloads

http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/BloodBloodProducts/ApprovedProducts/LicensedProductsBLAs/BloodDonorScreening/UCM213552.pdf

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Spenderausschlusskriterieno Gastrointestinale Komorbiditäten

o Chronisch entzündliche Darmerkrankung

o Reizdarmsyndrom, idiopathische chron. Obstipation o.

Diarrhoe Gastrointestinale Tumore oder Polyposis

o Faktoren, die das Mikrobiom beeinflussen

o Antibiotikaeinnahme innerhalb der letzten 3 Monate

o Immunsuppressiva

o Systemische Chemotherapeutika

o Krankenhausaufenthalt in den letzten 3 Monaten

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Weitere Ausschlusskriterien

o Gößere gastrointestinale chirurgische Eingriffe (z. B.

Magenbypass)

o Metabolisches Syndrom

o Autoimmunerkrankungen

o Erkrankungen aus dem atopischen Formenkreis

o Chronische Schmerzsyndrome, Müdigkeitssyndrom,

Fibromyalgie

o Immunsuppression

o Dekompensierte Leberzirrhose

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Ausschlusskriterien Empfänger

Bei bek. Nahrungsmittelunverträglichkeit des Empfängers sollten

keine potentiellen Allergene durch den Spender verzehrt worden

sein

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Spender-/Stuhltestung

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Ablauf des fäkalen Mikrobiomtransfers

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Praktische Durchführung I

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Praktische Durchführung II

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Applikationsformen des Mikrobioms

Applikation per

o Koloskopie

o nasogastrale Sonde

o Einlauf

o Kapseln mit tiefgefrorenem Stuhl,

o zeitliche Kopplung Spende/Stuhl enfällt

o industrielle Herstellung Darmflora-Kapseln/Spenderbank

Repoopulate (synthetischer Stuhl) in Form von Kapseln

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Die Starnberger Methode

o 50 Milliliter des verflüssigten Stuhls bei der

Magenspiegelung, 350 Milliliter über den Darm

o nach einer halben Stunde ist Darmflora neu aufgebaut

und regeneriert. Lebenszeit der Darmbakterien 20 Minuten.

o Der Durchfall ist vorbei, wenn der Patient aus der Narkose

aufwacht.

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Gute Ergebnisse- viele offene Fragen

Keine qualifizierten Standards

o Auswahl der Spender

o die Aufbereitung und Übertragung des Stuhls

o ideale Stuhlmenge und Aufbereitungstechnik

o die Wahl der Trägerlösung

o Antibiotikagaben vor, nach, Dauer nicht systematisch

untersucht

o langfristige Wirkung sowie Nebenwirkungen, intestinale und

extraintestinale assoziierte Erkrankungen

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Aufbereitung des Spenderstuhls

Problem Sauerstoffkontakt

o Anaerobe Bakterien (v.a. Megamonas and Faecalibacterium)

sehr sauerstoffempfindlich— Bacteroides besitzt eine höhere

Sauerstofftoleranz

-> alle drei Genera strikte Anerobier

o Wachstumsbedingungen allein nicht aussagekräftig -

Verhalten der Bakteriengattungen in komplexen Einheiten

unter Stress divergentPLoS One. 2017

Jan

26;12(1):e0170922

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Problem Sauerstoffkontakt – mögliche Lösung

o Nutzung von anaeroben Aufbereitungseinheiten

o Sauerstofffreie Lösungen

o Sauerstoffdichte Lagerung

o Monitoring des Sauerstoffgehaltes

Die relativ geringeren Effekte, die im Rahmen von Einfrier-Auftau-

Prozessen sowie Latenzzeit zu beobachten waren, suggerieren

eine ggf. bessere Effektivität

PLoS One. 2017 Jan

26;12(1):e0170922

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Datenerfassung

AGA's Fecal Microbiota Transplantation National

Registry

Gastroenterology. 2017 Mar;152(4):681-684

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Berlin•B erlin -Zehlendorf: Krankenhaus Waldfriede, •DRK Kliniken in Berlin, •Charité Berlin

•Braunschweig •Klinikum Braunschweig

•Dresden •Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden

•Erlangen •Starnberg•Zentrum für Endoskopie Starnberg

•Frankfurt •Frankfurter Universitätsklinikum

•Freiburg •Heidelberg•Josefskrankenhaus

•Hannover •Medizinischen Hochschule Hannover

•Jena •Universitätsklinikum Jena (Klinik für Innere Medizin IV

•Köln •Uniklinik Köln (Kapseln)

•Leipzig

•München •Klinikums der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München,Reizdarmsyndrom

•Nürnberg

•Regensburg

•Saalfeld •Thüringer Kliniken

•Starnberg •Zentrum für Endoskopie, Oßwaldstraße 1, (PoliCenter), 82319 Starnberg

•Tübingen • Uniklinikum Tübingen

•Trier •Abteilung für Innere Medizin I im Brüderkrankenhaus Trier

•Ulm •Zentrum für Innere Medizin,, Sektion Infektiologie und Klinische Immunologie,

Universitätsklinikum Ulm,

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In

Deutschland

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Zukunftsausblick

Fäkaler Mikrobiomtransfer eines schlanken Spenders an

Patienten mit metabolischen Syndrom

- 6 Wochen später verbesserte Insulinsensibilität im

Zusammenhang mit Mikrobiomveränderung

(gesteigerte Rate Butyratproduzierende Bakterien)

Genome Biol. 2017 Jan 24;18(1):8

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Zukunftsausblick

Fäkaler Mikrobiomtransfer eines Spenders mit

Bluthochdruck an eine keimfreie Maus führte unmittelbar

durch die Veränderung im Mikrobiom zu erhöhten

Blutdruckwerten.

Microbiome 2017 5:14, Feb 2017

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Zukunftsausblick

Arterielle Hypertonie

o Überwachsen von Bakterien wie Prevotella and

Klebsiella sowohl bei prähypertensiven als auch bei

Pat. mit manifester Hypertonie in gleicher Weise

ausgebildet

Folglich ist ein Screening möglich, ggf. Heilung bereits im

Stadium der Prähypertension

Microbiome 2017 5:14, Feb 2017

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Zukunftsausblick

3 Fallbeispielen aus dem Jahr 2011.

3 Patienten wurden wegen chronischer Verstopfungen mit

Stuhltransplantationen behandelt. Es besserten sich auch

die MS-Symptome.

In der Darmflora von MS-Erkrankten vermehrt

Methanobrevibacteriaceae, vermindert Butyricimonas

Clin Gastroenterol Hepatol. 2011 Dec;9(12):1044-9.

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Zukunftsausblick

Reizdarmsyndrom und chronische Obstipation

o Einzelfälle deutlich verbessert, teils nicht anhaltend

o Parkinsonpatienten mit Obstipation nach Mikrobiomtransfer

seitens Obstipation und neurologischer Symptomatik verbessert

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Zukunftsausblick

Clin Gastroenterol Hepatol. 2011 Dec;9(12):1044-9.

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

o C. diff. verminderte Bacteroidetes and Firmicutes, nach

Mikrobiomtransfer deutlich zahlreicher. Mausmodell zeigt

wesentliche Rolle im Rahmen der Aktivierung der T-Zell-Regulation.

o Chronisch entzündlichen Darmerkrankungen mit ebenfalls

verminderten Bacteroidetes and Firmicutes

o Verbesserungen nicht dauerhaft, bei C. ulcerosa teilweise

Abheilung der Entzündung

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o Stuhltransplantation – geht es auch ohne lebende

Bakterien? Einzelfallreport mit Heilung (DNA-

Fragmente?, Bakteriophagen? Viren?)

Gastroenterology (2016),

published online November 17,

2016

o Kanadischer Gastroenterologe Michael Silverman

veröffentlicht eine "Do-it-yourself"-Anleitung im Magazin

"Clinical Gastroenterology and Hepatology„:

- Spende, Mixer, Einlaufbeutel

Clinical Gastroenterology and

Hepatology 2016

Zukunftsausblick

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