Esofagite eosinofílica: contribuição para a sua ...
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Título do Projecto:
Esofagite eosinofílica: contribuição para a sua caracterização morfológica
e diagnóstico diferencial com a esofagite de refluxo
Unidades de Investigação da FMUL: 1. Serviço de Anatomia Patológica do Hospital Santa Maria (HSM), CHLN. Faculdade de
Medicina da Universidade de Lisboa (FMUL)
2. Serviço de Pediatria,Unidade de Gastrenterologia Pediátrica, Departamento da Criança e da Família do HSM-CHLN. FMUL
Nova unidade de Investigação: Área Científica de Anatomia Patológica, Citológica e Tanatológica da Escola Superior de Tecnologia da Saúde de Lisboa (ESTeSL). Instituto Politécnico de Lisboa (IPL).
Nome do responsável: Ana Isabel Gouveia Costa da Fonseca Lopes, Chefe de Serviço de Pediatria, Professora Auxiliar
de Pediatria
Serviço: 1. Unidade de Gastrenterologia Pediátrica, Serviço de Pediatria, Departamento da
Criança e da Família do HSM-CHLN. FMUL
2. Serviço de Anatomia Patológica do HSM-CHLN
Responsáveis dos Serviços: 1. Coordenadora da Unidade de Gastrenterologia Pediátrica: Profª. Doutora Ana Isabel
Gouveia Costa da Fonseca Lopes (Directora do Departamento da Criança e da Família:
Profª. Doutora Maria do Céu Machado);
2. Directora do Serviço de Anatomia Patológica: Dr.ª Madalena Ramos
Duração Prevista 24 meses
Dados do Candidato
Nome: António Joaquim Teixeira Alves, Interno do Complementar do 1º Ano de
Anatomia Patológica do Serviço de Anatomia Patológica do HSM-CHLN. FMUL
Sexo: Masculino
Ano em que terminou a licenciatura: 2009
Média final do Curso: 16 valores
Morada: Rua Paulo Quintela nº24 2E. 2815-691 Sobreda
Telefone/ Telemóvel: 968864053
Email: [email protected]
Dados dos Orientadores Científicos
Nomes: 1. Ana Isabel Gouveia Costa da Fonseca Lopes
2. Ana Maria Gil Vaz Osório Palha
Morada Institucional: 1. Hospital Santa Maria, CHLN. Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Avenida
Professor Egas Moniz. 1649-035
2. Hospital Santa Maria, CHLN. Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa.
Avenida Professor Egas Moniz. 1649-035
Telefone/ Telemóvel: 1. 919075306
2. 912148673
E-mail: 1. [email protected]
Informações sobre o Projecto:
Palavras-Chave: Eosinophilic esophagitis, Eosinophils, Food allergy, Gastroesophageal Reflux
Introdução:(Contextualizar o interesse do projecto: mencionar a realização do projecto com os interesses
científicos do grupo onde o projecto será realizado) (max 6000 caract)
A presença de eosinófilos no epitélio da mucosa esofágica é um achado frequente nas biopsias
esofágicas em idade pediátrica, tendo sido mais frequentemente associada até há
relativamente pouco tempo, à Doença Refluxo Gastro-Esofágico (DRGE).1
Nas últimas décadas, vários estudos têm chamado à atenção para a existência de uma nova
entidade nosológica com características clínicas, endoscópicas e histológicas semelhantes à
DRGE, mas frequentemente associada a pHmetria normal e refractária à terapêutica com
inibidores da bomba de protões, tendo sido proposta a designação de esofagite eosinofílica
(EoE).
A EoE constitui uma doença esofágica crónica, imunologicamente/antigenicamente
mediada, caracterizada clinicamente por sintomas relacionados com disfunção do esófago
(disfagia e impacto alimentar, podendo levar a estenose esofágica) e histologicamente
por inflamação predominante eosinofílica, limitada ao esófago.2,3,4
Um grande número de estudos têm posto em evidência a associação entre EoE e
hipersensibilidade a alimentos ou a pneumoalergénios5,6, tendo sido propostos mecanismos
imunes e/ou alérgicos na sua etiopatogénese5, que levariam a resposta aberrante devido a
eventual perda da tolerância imunológica da mucosa esofágica.6,7,8,9
Apesar de se assistir, nos últimos anos, à evolução do conhecimento relativamente a esta
entidade, a sua etiopatogénese é complexa e ainda muito pouco elucidada. Por outro lado, nos
planos clínico e anátomo-patológico, nem sempre é fácil a sua distinção da esofagite de refluxo
(DRGE), com base nos critérios de diagnóstico actualmente propostos (≥ 15 eosinófilos/ campo
de grande ampliação (cga) (valor máximo) no epitélio da mucosa esofágica).2
Os mecanismos imunorreguladores envolvidos na EoE e DRGE ainda não estão bem definidos,
tendo sido recentemente sugerido um potencial papel das células Treg. As células T
reguladoras CD4+CD25+FoxP3+ (Tregs) são um subtipo de células T que expressam receptores
IL-2 de cadeia alfa (CD25) e reguladores transcripcionais (FOXP3). São importantes na
supressão imunorreguladora da função e proliferação das células T. A expressão de FOXP3 nas
células T é actualmente considerada a mais importante para definir o fenótipoTregs, tal como
os eosinófilos, suprimem directa ou indirectamente as células efectoras da inflamação
associada a alergias. A sua disfunção ou número anormal podem levar a doença inflamatória
da mucosa.10
Por outro lado neste contexto, tem vindo a ser considerada de interesse a identificação de
biomarcadores adicionais (histologia convencional e/ou imunohistoquímica) para o diagnóstico
diferencial entre EE e DRGE.2,11,12
O epitélio pavimentoso estratificado da mucosa esofágica normal, não tem eosinófilos.13 Estes,
quando presentes poderão, em determinadas circunstâncias, ter capacidade de sintetizar e
libertar um grande número de moléculas, que podem iniciar ou perpetuar uma resposta
inflamatória. Recentemente, alguns escassos estudos têm detectado no adulto a presença de
grande quantidade de proteína granular (eosinophil-derived granule proteins, EDGPs) nos
eosinófilos. Cinco proteínas associadas aos eosinófilos foram já descritas (peroxidase
eosinofílica, proteína catiónicaeosinofílica, neurotoxina derivada dos eosinófilos, proteína
eosinofílica X e a proteína básica major), sendo a proteína básica major (MBP) uma das mais
abundantes nos tecidos com inflamação envolvendo os eosinófilos.10,14,15 Estes estudos têm
sugerido que os depósitos de EDGPs identificados pela presença de grânulos extracelulares e
de outros factores derivados dos eosinófilos podem contribuir para a patogénese e
cronicidade da doença. Desconhece-se ainda o significado e especificidade da determinação da
presença destes depósitos no diagnóstico da EoE.
A desgranulação eosinofílica parece estar associada a fibrose na EoE, assim como noutras
entidades clínicas como na síndrome hipereosinofílica, asma, eczema e doença inflamatória
intestinal. Foi muito recentemente descrita, numa população pediátrica com EoE, a presença
de fibrose da lâmina própria subepitelial, utilizando histologia convencional,16,17bem como
expressão aumentada de TGF-β18. Sabe-se que para além do seu papel na remodelação dos
tecidos (fibrose), TGF-β1 leva a hiperplasia do músculo liso, sugerindo a sua implicação na
formação de estenose e da perda da elasticidade da parede do esófago, uma complicação
reconhecida da doença ao longo da sua evolução. Um estudo recente mostrou que o
estiramento mecânico, um fenómeno que pode ocorrer no esófago espessado da
EoE,19aumenta a expressão de periostin em miocitos cardíacos e fibroblastos.20 Periostin
parece estar envolvido na adesão de eosinófilos, sendo quase exclusivamente expresso por
fibroblastos ou células que adoptam características fibroblásticas após lesão, sendo
importante reconhecer o seu papel na EoE e na fibrose.2,21
Os eosinófilos são associados, classicamente, ao perfil de quimocinas das células T helper tipo
2 (TH2) incluindo interleucinas IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 o que suporta o seu papel na resposta de
tipo alérgico.9,22,23 A IL-5, regula e estimula a proliferação, diferenciação e activação dos
eosinófilos ao nível da medula óssea após exposição ao alergénio e facilita a sua migração para
o sangue e para os locais de inflamação; actua ainda em sinergia com eotaxina.24 IL-13,
aumenta a libertação de eotaxina-3, potente quimo-atractor de eosinófilos.25 Para além desta
associação, os eosinófilos secretam quimocinas tais como eotaxina (-1, -2, -3, potentes quimo-
atractores de eosinófilos), RANTES (Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed, and
Secreted) e proteína alfa inflamatória dos macrófagos (MIP-1α) que estão envolvidas no seu
recrutamento assim como no recrutamento e activação de outros leucócitos. Assim parece
que o eosinófilo tem um papel importante na mediação do aparecimento e da manutenção do
ambiente imune após a activação e na perpetuação de uma resposta inflamatória. Eotaxina
atrai os eosinófilos via interacção com o receptor de quimiocinas 3 (CCR3) que é quase
exclusivamente expresso pelos eosinófilos.26
Tem sido reportada muito recentemente evidência preliminar a favor de a EoE constituir uma
doença inflamatória associada a resposta imune T helper tipo 2 (TH2).
Os estudos publicados, não têm avaliado os achados histopatológicos e imunohistoquímicos de
forma integrada e simultânea, nem nenhum estudo prévio identificou aspectos distintivos
entre EoE e outras causas de eosinofilia esofágica, em particular da DRGE.
Estudos desta natureza, sobretudo se realizados em idade pediátrica (estadio inicial de uma
doença crónica com evolução progressiva da infância à idade adulta), constituirão certamente
um contributo relevante para uma melhor caracterização clínica e etiopatogénica desta
entidade e para eventual identificação de alvos celulares de interesse para o desenvolvimento
de terapêuticas selectivas.
Objectivos:(max 2000 c)
Objectivos Gerais
1- Contribuição para a caracterização histológica e imunofenotípica da EoE em idade
pediátrica.
2- Contribuição para a compreensão da sua etiopatogénese, através do estudo descritivo
do perfil imunofenotípico (subpopulações celulares e marcadores relevantes
associados e presentes no epitélio esofágico).
3- Eventual identificação de biomarcadores que possam ajudar no diagnóstico diferencial
entre EoE e DRGE em idade pediátrica.
Objectivos específicos
1. Caracterização histopatológica da EoE (hematoxilina-eosina (HE) e imunohistoquímica(IHQ))
Eosinófilos Descamação epitelial
Mastócitos
(Imunomarcação especifica)
Hiperplasia da camada basal
Formação de microabcessos Alongamento das papilas
Eosinófilos na superfície do epitélio Dilatação do espaço intercelular
2. Avaliação da fibrose na lâmina própria subepitelial (Marcação específica e IHC)
Tricrómio de Masson
TGF-α
Periostin
3. Avaliação da desgranulação de eosinófilos (IHQ)
Proteína básica major dos eosinófilos (MBP)
Eotaxina 3
IgE
4. Caracterização do perfil imunológico (IHQ)
Linfócitos B IL13
Linfócitos T Tregs
IL5
Programa de Trabalho e Calendarização: (o PT deve ser conciso, especificar tarefas ou etapas e indicar metodologia a utilizar. A calendarização deverá ter em
conta as necessidades do projecto e a disponibilidade do candidato, sendo desejável a inclusão de um cronograma
detalhado por tipo de actividade no ficheiro com a descrição do projecto, a anexar a este formulário) (max 1600c)
Calendarização
1. Selecção das amostras M1-M3
2. Execução técnica M4-M12
3. Leitura M13-M20
4. Análise dos resultados e redacção do
manuscrito
M21-M24
M= meses de estudo
1. Selecção das amostras
Ana Maria Gil Vaz Osório Palha António Joaquim Teixeira Alves Ana Isabel Gouveia Costa da Fonseca Lopes 1.1 Serão seleccionadas retrospectivamente do Arquivo do Serviço de Anatomia Patológica do HSM-CHLN, um total de 100 biopsias representativas da mucosa esofágica proximal e distal, obtidas de crianças e jovens com idades compreendidas entre 0 a 16 anos, previamente submetidas, pela primeira vez, a esofagogastroduodenoscopia por sintomas do tracto gastrointestinal alto, nas quais foi previamente estabelecido o diagnóstico de:
EoE (total decasos - 40) Grupo de estudo
DRGE (total de casos - 40) Grupo de controlo patológico
Adicionalmente será incluído um terceiro grupo de crianças / jovens com sintomatologia dispéptica (tendo justificado endoscopia alta) mas sem alterações endoscópicas e histológicas esófago-gastroduodenais (ausência de inflamação e ausência de alterações epiteliais) (grupo de controlo sem doença, N= 20 casos) 1.2 Os critérios clínico-histológicos de EE incluem: 1) presença de >15 eosinófilos/cga no epitélio da mucosa esofágica distal, e proximal; 2) ausência de infiltração significativa por eosinófilos, nas mucosas gástrica e duodenal; 3) exclusão de DRGE baseada em pHmetria e ausência de resposta à terapêutica com inibidores da bomba de protões.
1.3 Avaliação histopatológica: cortes finos (4 µm), seriados, de fragmentos de cada biopsia, fixados (logo após a colheita) em formol tamponado a 10%, processados segundo técnica histológica convencional, incluídos em parafina e corados com hematoxilina-eosina (HE). Estes cortes serão avaliados retrospectivamente, por um patologista experiente, sem conhecimento prévio do diagnóstico.
2. Execução técnica
Mário Alberto Ferreira Maia Matos Catarina Isabel da Silva Talina 2.1 Técnica histológica convencional: Serão utilizados fragmentos de biopsia da porção distal do esófago, fixados (logo após a colheita) em formol tamponado a 10%, processados em concentrações crescentes de álcool e impregnados e incluídos em parafina. Para avaliação histológica será efectuada a coloração de hematoxilina - eosina(HE) 2.2 Técnica de histoquímica (TH): Periodic acid Schiff (PAS) após diastase (para exclusão de microorganismos) e Tricrómio de Masson (para avaliação da fibrose na lâmina própria subepitelial). 2.3 Técnica de imunohistoquímico (IHQ): Serão subsequentemente submetidos a uma técnica de imunomarcação em cortes de 2 µm de espessura, utilizando os anticorpos primários descritos no quadro 1, com detecção pelo método indirecto do polímero com peroxidade e 3,3’-diaminobenzidina (DAB). Quadro 1. Anticorpos primários para o estudo Imunohistoquímico
Anticorpo Célula reactiva
Anti-Triptase monoclonal (clone AA1) Mastócito
PRG-2 (clone BMK-13) “Major basic protein” dos eosinófilos (MBP)
Anti-CD3 Linfócitos T
Amti-CD20 (clone L26) Linfócitos B
Anti-CD8 (Clone 144-B) CD8+
Anti-CD4 CD4+
Anti-FOXP3 FoxP3
Anti-Ig E policlonal CélulasIgE+
Anti-IL-5 (clone:9906) IL-5
Anti-CCL-26/Eotaxin 3 (clone:115002) Eotaxin-3
Anti-periostin periostin
Anti-IL-13 IL-13
TGF-ß1
3. Leitura.
Ana Maria Gil Vaz Osório Palha António Joaquim Teixeira Alves 3.1 Caracterização dos achadoshistopatológicosna totalidade dos cortes corados com HE
Microabcessos de eosinófilos Hiperplasia da camada basal
Eosinófilos na superfície do epitélio Alongamento das papilas
Descamação epitelial Dilatação do espaço intercelular
3.2Contagem do infiltrado celular exclusivamente efectuada no epitélio pavimentoso estratificado, nos cortes coradoscom hematoxilina-eosina e imunohistoquímicaem 3 cga (x40)/ selecção dos campos com maior densidade de células. Resultados expressos emnº máximo, mínimo e médio de células /cga.
HE Eosinófilos
IHQ Mastócitos Linfócitos T (CD3 +;
CD8+)
Linfócitos B (CD20)
Células Tregs (CD8+ e
FOXP3)
Citoquinas (IL5; IL13;
TGF- ß; Eotaxina-3)
Células IgE+
3.3Avaliação semiquantitativada presença de“Majorbasicprotein” dos eosinófilos (MBP) indicador de desgranulação de eosinófilos Graduação
0 ausência de desgranulação
+ <10% de eosinófilos com desgranulação
++ 10-50% de eosinófilos com desgranulação
+++ > 50% de eosinófilos com desgranulação
Resultados expressos em ausente, ligeiro (+), moderado (++) e intenso (+++). 3.4Avaliação do padrão de fibrose subepitelial (lâmina própria) pelo método de Tricrómio de Masson, avaliando a intensidade de marcação, de forma semiquantitativa, em toda a extensão da lâmina própria. Avaliação da intensidade da marcação de periostin, na lâmina própria, de forma semiquantitativa. Graduação Fibrose Subepitelial Marcação de periostin
0 ausência de fibrose ausência de marcação
+ <10% de fibrose subepitelial <10% de marcação celular de periostin
++ 10-50% de fibrose subepitelial 10-50% de marcação celular de periostin
+++ > 50% de fibrose subepitelial > 50% de marcação celular de periostin
Resultados expressos em ausente, ligeiro (+), moderado (++) e intenso (+++). 3.5Análise estatística: serão comparados os achados histológicos, nos três grupos, de forma idependente da clínica; será avaliada a densidade de eosinófilos, mastócitos e de linfócitos T e B no epitélio e comparada nos três grupos; será avaliada a densidade de marcação para PGR-2 e comparada nos três grupos; será avaliada a intensidade da fibrose subepitelial nos três
grupos; o coeficiente de correlação de Spearman’s, será calculado para avaliar as correlações entre variáveis numéricas.
4. Análise dos resultados
Ana Isabel Gouveia Costa da Fonseca Lopes Ana Maria Gil Vaz Osório Palha António Joaquim Teixeira Alves
Equipa do Projecto (referir as atribuições de cada elemento da equipa no projecto, em particular o papel e as actividades) (max 4000c)
Nome Função Grau académico
António Joaquim Teixeira Alves Investigador principal Mestrado
Ana Isabel Gouveia Costa da Fonseca Lopes
Investigador Doutoramento
Ana Maria Gil Vaz Osório Palha Investigador Licenciatura
Mário Alberto Ferreira Maia Matos Técnico Licenciatura
Catarina Isabel da Silva Talina Técnico Licenciatura
Resultados Previsiveis: (max 4000c)
Contribuições esperadas:
1. Caracterização morfológica detalhada da EoE em idade pediátrica;
2. Identificação de padrões histológicos e / ou imunohistoquimicos distintintivos entre a EoE e
Esofagite de Refluxo, com potencial aplicabilidade na prática clínica ao diagnóstico diferencial
entre as duas entidades.
3. Contribuição para a o conhecimento da etiopatogénese da EoE e em particular do papel dos
eosinofilos e mastócitos.
Estas contribuições poderão traduzir-se especificamente pela confirmação dos seguintes
achados nos casos de EoE relativamente aos grupos de controlo:
- Maior densidade de eosinófilos na porção mais superficial do epitélio, presença de
microabcessos de eosinófilos, presença de células pavimentosas descamadas,
- Maior número intraepitelial de eosinófilo, mastócitos, de células T reguladoras e células B .
- Maior quantidade de depósitos epiteliais de EDGPs.
- Fibrose mais intensa na lâmina própria subepitelial.
- Expressão aumentada de periostin e de eotaxin-3/CCL26, na lâmina própria.
- Níveis aumentados de IL-13, IL-15 e TGF-beta 1, no epitélio e na lâmina própria
Implicações Éticas (max 4000c)
O estudo não tem implicações éticas específicas (casos seleccionados do arquivo do
Departamento de Anatomia Patológica, de modo retrospectivo; protocolo de abordagem
diagnóstica convencional).
Será pedida autorização à comissão de ética da FMUL e ao Concelho de Administração do
HSM-CHLN
Proposta de Orçamento:
Aquisição de equipamentos: Será utilizado o equipamento existente nos respectivos serviços
Aquisição de Serviços:
Estudo estatístico: 500 EUROS
Despesas Correntes:
Material/Reagente Valor
Lâminas (1000) 490,00 €
Rabbitanti-IgE (Poli) 300,00 €
Mouse anti-IL-5 (9906) 250,00 €
Mouseanti- CCL-26/Eotaxina 3 (115002) 250,00 €
Mouse anti-PRG-2 (BMK-13) 804,00 €
Mouse anti-TGF-b (TB21) 440,00 €
Rat anti-IL-13 (JES10-5A2) 256,00 €
Rabbit anti-rat (para IL-13) 300,00 €
Rabbitanri-periostin (Poli) 350,00 €
Mouse anti-CD4 (4B12) 350,00 €
Mouse anti-CD8 (1A5) 350,00 €
Mouse anti-FOXp3 (22510) 350,00 €
Total 4.490,00 €
Deslocações: nenhuma
Despesas gerais (justificar): as despesas serão com os anticorpos necessários para o
estudo
Total: 5.000 euros
Referências bibliográficas: (max 4000c)
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