Errores Innatos Del Metabolismo Y Sindrome

ParkinsonianoFrancisca Montoya Salvadores

Residente de Neurología

Universidad de los Andes

Errores innatos del metabolismo• Término acuñado por Archibald Garrod, 1927

• Hasta hace poco, limitado a pediatría: RN e infancia

• Trastornos monogénicos producen la alteración de una enzima

– Trastorno en la síntesis o catabolismo de proteínas carbohidratos o lípidos

– Disrupción de las vías metabólicas

– Acumulación tóxica de sustratos, metabolitos intermedios de vías

alternativas y/o defectos en la producción y/o utilización de energía

Clasificaciones

• Compromiso de cualquier órgano o

sistema

• Perfil temporal: agudo-grave vs.

subagudo, progresivo degenerativo

• Todos pueden aparecer en adultos

CLASIFICACIÓN CLÁSICA

Trastornos en el metabolismo proteico

Trastornos en el metabolismo de carbohidratos

Trastornos en el almacenamiento lisosomal

Defecto en la oxidación de ácidos grasos

Trastornos mitocondriales

Trastornos peroxisomales

Inicio adultez ( >70 )Afecta organelos: lisosomas, peroxisomas, defectos de síntesis de colesterol y glicosilaciónPresentación psiquiátrica o neurológicaPsicosis atípica, depresión, coma, NP periférica, ataxia cerebelosa, paraparesiaespástica, demencia, epilepsia y trastornos del movimiento

No interfiere con el desarrollo embrionario: intervalo libreAtaque metabólico agudoCrónico

Interfiere con la embriogénesis: dismorfias, displasia y malformacionesAdultos con encefalopatía:• Intoxicación: RM N:Ciclo de la urea, porfirias, defectos de metilación de homocisteína

• Metabolismo energético: RM alt: Trastorno de cadena respiratoria, deficiencia de piruvato deshidrogenasa, biotina

Errores innatos del metabolismo y trastornos del movimiento

• Se pueden presentar en la adolescencia o adultez

• Trastornos del movimiento asociados:

– PKS, distonía, corea, tics, mioclonus

• Causas determinadas por la sensibilidad de los GB a:

– Enfermedades por depósito de metales

– Trastornos del metabolismo energético

– Trastornos por depósito lisosomal

– Defectos en la síntesis de NT*

Enfermedad de Gaucher• Trastorno lisosomal AR: deficiencia de la glucocerebrosidasa

• Síntomas Neurológicos:

– Epilepsia mioclónica progresiva, PKS, oftalmoplejia horizontal supranuclear, ataxia,

• Otros síntomas:

– Astenia, hepatoesplenomegalia, trombopenia, anemia, manifestaciones óseas

• Exámenes:

– de la actividad de la glucocerebrosidasa: en leu periféricos o cultivos de fibroblastos en piel biopsiada

– Células de Gaucher en bx MO: MQ grandes, cargados de lípidos con un nu excéntrico e inclusiones fibrilares

citoplasmáticas levemente basófilas

– Genético: Gen Glucocerebrosidasa: cromosoma 1q21

Enfermedad de Gaucher

Metabolismo de los glicoesfingolípidos

c

Fisiopatología

Estado heterocigoto de mutación GBA en PKS y DCL: rol patógeno más allá de la deficiencia enzimática

Ubicuitina-Proteosoma

Tratamientos

• Tx - esplenectomía y cx ortopédica Trasplante alogénico MO (1980)

• Terapia de reemplazo hormonal

– 3 productos con eficacia en parámetros hematológicos y vicerales

• Terapia de reducción de sustratos

– Miglustat: Inhibe la síntesis de glucosilceramide

• Única que atraviesa la BHE

• Chaperonas

– Mutaciones patogénicas en el gen GBA llevan a mal plegamiento proteico y degradación prematura

– Chaperonas se unen a las proteínas en el retículo endoplásmico, las estabilizan y ayudan a mantener la

correcta conformación

Defectos en la síntesis de las monoaminas

• Defectos en las vías de biosíntesis de aminas biogénicas

• Estudio: medición directa de NT en LCR

– Salvo la deficiencia de la GTP ciclohidrolasa I

– Hiperprolactinemia indica defecto en la síntesis de dopamina

• Ejemplos

– Enfermedad de Segawa: deficiencia de la ciclohidrolasa I, AD mutación gen GTPCH1

• Se presenta a cualquier edad con distonía o PKS con poca o nula respuesta a L-dopa, paraparesia

pseudoespástica, fluctuaciones diurnas

• Exámenes: biopterinas, neopterinas HVA y 5-HIAA en LCR N o . Test de carga de Fenilalanina anormal

• Tratamiento: Levodopa, anticolinesterásicos, agonistas dopaminérgicos

Defectos en la síntesis de las monoaminas

• Ejemplos

– Deficiencia de tirosina hidrolasa, AR

• Síntomas: distonía o PKS con poca o nula respuesta a L-dopa, paraparesia pseudoespástica,

signos piramidales y RM

• Exámenes: HVA en LCR con biopterinas, neopterinas y 5HIAA Ns

• Tratamiento: Levodopa, anticolinesterásicos, agonistas dopaminérgicos

– Deficiencia de dihidropteridina reductasa, AR

• Síntomas: RM, distonia, PKS, epilepsia, depresión

• Exámenes: hiperfenilalaninemia, biopterinas,HVA y 5HIAA en LCR

• Tratamiento: Levodopa, 5HTP, dieta baja en fenilalanina

Hiperfenilalaninemia• Trastorno intermediario del metabolismo, AR

• Síntomas neurológicos

– PKS, atrofia óptica, demencia, leucoencefalopatía

• Exámenes: hiperfenilalaninemia, hipotirosinemia

• Tratamiento: Dieta baja en fenilalanina

Xantomatosis cerebrotendínea• Trastorno del metabolismo intermediario AR

• Síntomas neurológicos:

– Ataxia cerebelosa, PKS, paraparesia espástica, trastornos psiquiátricos

• Otros síntomas:

– Cataratas juveniles, xantomas tendíneos, diarrea

• RM: hiperintensidad en nucleo dentado

• Exámenes: colestanol elevado

• Tratamiento: Ácido quenodeoxycólico

Hemocromatosis

• Enefermedad de depósito AR – mut C282Y

• Síntomas Neurológicos:

– PKS, ataxia cerebelosa, demencia, temblor de intención, mioclonias, distonía, sd piramidal

• Síntomas Sistémicos:

– Trastornos hepáticos, artritis, cardiomiopatía, coloración bronceada de la piel, astenia

• RM: N o atrofia cerebral

• Exámenes: Fe sérico alto, saturación de la ransferrina y feritina.

• Tratamiento:

– Flebotomía (no eficiente en PKS)

– PKS puede o no responder a L-dopa,

Trastornos de la cadena respiratoria

• Trastorno del metabolismo energético

• Cualquier tipo de herencia: buscar herencia mitocondrial o mutaciones del DNA nuclear específicas

• Síntomas Neurológicos

– PKS, distonía, mioclonias

• Otros síntomas dependen del sd (oftalmoplejia externa, PNP, endocrinopatía, retinitis pigmentosa)

• Exámenes: aumento del lactato en LCR

• Bx: fibras rojas rasgadas

• Tratamiento: sintomático

Lipofuscinosis ceroidea neuronal

• Trastorno neurodegenerativo progresivo en niños secundario a acumulación de lipopigmentos

autofluorescentes en las neuronas y glias

• Herencia AR

• Clínica: Epi mioclónica progresiva asociada a trastornos visuales

– 4 formas: Infantil (1,5 ±0,5á), infantil tardío (3,5 ±0,5á), Juvenil (6,5 1,8±á) Adulto (44 ±05,6)

– Regresión de los hitos del DSM, convulsiones, mioclonias, corea, amaurosis y ataxia

– Adultos: Trastorno de comportamiento y signos extrapiramidales

– Muerte 5 a 10-12 á en las formas infantiles y a los 15-25á en las juveniles. Adulto tiene curso variable

Lipofuscinosis ceroidea neuronal

• Exámenes

– EEG: enlentecimiento difuso y generalizado, con descargas epilépticas en 81%

– Otros: SSEP gigantes, VEP P100 prolongados, EMG: neuropatía axonal; atrofia difusa en

neuroimágenes

• Bx: Cerebro, piel músculo hígado

– Cerebro: atrofia del manto cortical, deplesión neuronal y presencia de astrocios reactivos. Tinción

PAS y luxol fast-blue revelan inclusiones intracitoplasmáticas intensas, granulares.

– Microscopio luz fluorescente: sustancia amarilla autofluorescente

– Bx piel y músculo son Ns en microscopá de luz. Estudios ultraestructurales muestran las inclusiones

Niemann-Pick C disease• Trastorno lisosomal, AR

• Se presenta a cualquier edad: depósito de esfingomielina

• Clínica: mioclonias, distonía, corea, PKS, trastornos

psiquiátricos, parálisis supranuclear de la mirada vertical,

ataxia cerebelosa, demencia

• Otros: hepatoesplenomegalia

Deficiencia primaria de la actividad ácida de la esfingomielinasa (A y B)

Deficiencia del procesamiento celular y del transporte de colesterol LDL

Niemann-Pick C disease• Exámenes: tinción filipina anormal en fibroblastos

– Se reduce la esterificación y se produce una excesiva acumulación de

colesterol

• MRI: N o atrofia cerebelosa

• Tratamiento: Miglustat: inhibidor de la biosíntesis de glicoesfingolípidos

– Reduce el depósito de lípidos, mejora la captación endosómicay normaliza el

tráfico de lípidos en los linfocitos B

– Datos limitados de que su uso puedan prevenir o reducir la progresión de la

enfermedad

Enfermedad de Wilson

• Trastorno metabolismo de metales, AR, mutación del gen ATP7b: transportador

Cu-ATPasa –Acumulación Fe en cerebro (GB) e hígado

– Ceruloplasmina: actividad ferroxidasa para liberar el Fe de su sitio de almacenaje

– Ferritina: fuente de Fe intracelular

• Clínica:

– Adultos jóvenes 7ma década

– Temblor, PKS, distonía, corea, signos psiquiátricos, disartria

Enfermedad de Wilson• Otros: anillos de kayser-Fleischer, DHC

• Exámenes: Cu urinario , Cu sérico y ceruloplasmina

• RM: depósitos de metales en GB

– Atrofia cerebral

– T1 en nu lentiforme y mesencéfalo en estadio inicial

– T2 en globo pálido

– T2 caudado, putamen, tálamo VL , nu dentado y puente

• Tratamiento: D-penicilamina, zinc, trientina

Neurodegeneración asociada a la pantotenato kinasa: Hallervorden-Spatz

• Trastorno metabólico metales, AR, mutación gen PANK2

– Pank2 cataliza la síntesis de coenzima A desde vitamina B5

• Presenta desde la primera década

• Clínica: PKS, distonía, disartria, trastornos psiquiátricos y cognitivos, signos

piramidales, acantocitosis (8-10%) retinitis pigmentosa

• RM: signo de los ojos de tigre

– T2 en el globo pálido con un central

– T2 GRE: á de susceptibilidad magnética

• Manejo: sintomático

Conclusión

• Trastornos metabólicos son

poco frecuentes de forma

aislada

• Algunos se pueden presentar

con trastornos del

movimiento: diagnóstico

diferencial parkinsonismos

• Alto nivel de sospecha

• Importancia: algunas son

tratables y definir pronóstico