Equivalencia Radiobiológica. El modelo Lineal Cuadrático...los animales estudiados con...

$: Equivalencia Radiobiológica. El modelo Lineal Cuadrático...los animales estudiados con fraccionamiento • Muestran los valores de tolerancia a dosis o dosis de respuesta, que se$
Equivalencia Radiobiológica.

El modelo Lineal Cuadrático

Victor Bourel - Universidad Favaloro – Buenos Aires - Argentina

“All models are wrong, but some are useful”

George Box

Objetivo de la Radioterapia

Entregar la dosis necesaria para tratar la lesión

No dañar estructuras sanas durante el tratamiento

Objetivo de la Radioterapia

Control Tumoral Máximo

Daño Colateral Mínimo

Algunos Hitos

en la Radiobiología Clínica

1944 – Curvas de Isoefecto (Strandqvist)

1972 – TDF (Orton)

1982 – Modelo Lineal Cuadrático (Barendsen)1982 – Modelo Lineal Cuadrático (Barendsen)

1985 – NTCP (Lyman)

19?? – TCP (…………………………)

1997 – EUD (Niemierko )

Curvas de Isoefecto (Strandqvist- 1944)

Relación Dosis-tiempo

1944 – Stranqvist (Tumores de piel)

D = k x T 0.22

1951 – Cohen (Tolerancia de piel sana)

D = k x T 0.33

Nominal Standard Dose

Dosis máxima tolerable en tejido normal (F. Ellis, 1967)

D = NSD . T 0.11 . N 0.24

Donde : D : dosis en radsDonde : D : dosis en rads

T : tiempo en días que dura el tratamiento

N : número de fracciones

NSD (Nominal Standard Dose) : dosis máxima dada

en una sola fracción tolerable por tejido conectivo

Nominal Standard Dose

Desventajas : - solo puede evaluar dosis máxima tolerable

- valida en un rango de 4 a 30 fracciones

- valida solo para tejido conectivo

“Excepto en hueso y cerebro la dosis tumoral limitada por la tolerancia del tejido normal, podría ser basada sobre la tolerancia de la piel”

F. Ellis. 1969

Parcial Tolerance

Parcial Tolerance (F. Ellis, 1969)

PT = NSD . (n / N)

Donde : N : número de fracciones para llegar al nivel de tolerancia

n : número de fracciones que fueron dadas

Parcial Tolerance

ΣΣΣΣ PT i = ΣΣΣΣ PT' j

i j i j

Este parámetro tiene la ventaja de ser aditivo

Dosis máxima tolerable en

tejido normal no conectivo

Wara (1973)Pulmón: D = k . T 0.058 . N 0.377Pulmón: D = k . T 0.058 . N 0.377

Wara (1975)Médula espinal: D = k . T 0.04 . N 0.40

Factor TDF (time, dose, fractionation)

C. Orton, F. Ellis; 1973

1.538

N = [ (NSD/d) . x 0.11 ]



donde: N : número de fracciones

d : dosis por fracción en rads

x : función del número de días por semana que se realiza el tratamiento (T / N)

PT = n . NSD -0.538 . d 1.538 . x –0.169



PT = NSD -0.538 . TDF . 103

TDF = n . d 1.538 . x -0.169 . 10 -3



donde: n : número de fracciones

d : dosis por fracción en rads

x : función del número de días por semana que se realiza el tratamiento (T / N)

Ventajas : - es aditivo

- depende solo de parámetros del fraccionamiento

- dos tratamientos con igual TDF son radiobiologicamente equivalente



Desventajas : - los valores de los exponentes son validos solo para tejido conectivo

- no tiene en cuenta tasa de dosis

- no es válido para menos de 4 fracciones

Factor DF (decaimiento)

Es un factor que estima la perdida de eficiencia biológica de la primer parte de un tratamiento que ha sido interrumpido

0.11

DF = T

T + R

donde : T : tiempo en días de la primera parte del tratamiento

R : tiempo en días de interrupción

Primer periodo del tratamiento: TDF1

Interrupción: DF



Segundo Periodo de tratamiento : TDF2

TDFTotal = DF . TDF1 + TDF2

Curvas de sobrevida celular

• Teoría de blancos

• Modelo de dos componentes• Modelo de dos componentes

• Modelo Lineal Cuadrático

Curva de sobrevida celular

Escala Lineal Escala Logarítmica

La escala Logarítmica permite ver y comparar efectos en zonas de muy baja sobrevida

Teoría de blancos

Blanco:

Ciertas regiónes del ADN son de vital importancia para que la célula continue con vida y con capacidad reproductiva. A estas regiones se las “piensa” como los blancos del daño por radiación. “piensa” como los blancos del daño por radiación.

Impacto:

Daño sobre un blanco.

Blanco único – Impacto único

• Cada célula posee un solo blanco y muere con un solo impacto

• Modelo: S = exp ( - D / D0 )

• D0 : dosis letal media (pendiente)

• D0 es la dosis que reduce a la población celular en 1/e

• Desventajas :

a) no posee hombro inicial

b) no modifica curvatura a altas dosis

Blancos múltiples – Impacto único

• Cada célula posee n blancos y muere con un impacto en cada blanco

• Modelo:

S = 1 – ( 1 - exp ( - D / D0 ) ) n

• n : modifica el ancho del hombro

• Dq : dosis “cuasiumbral” (ancho del hombro)

• D0 es la dosis que reduce a la población celular en 1/e a altas dosis

• Desventajas :

a) no posee pendiente inicial

b) no modifica curvatura a altas dosis

Modelo de dos componentes

• Blanco múltiples + Blanco único

• D1 : fija la pendiente inicial

• Desventajas

A bajas dosis la curva es lineal A bajas dosis la curva es lineal

Modelo: S = exp( -D/D1) (1- ( 1 - exp ( - D (1 / D0 - 1 / D1 ) )) n)

Modelo Lineal Cuadrático

1942 – Lea and Catchside

1972 – Kellerer and Rossi1972 – Kellerer and Rossi

1982 - Barendsen

Dose fractionation, dose rate and isoeffectrelationships for normal tissue responses.Barendsen G. W.Barendsen G. W.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982;8:1981–1997.

Efectos del fraccionamiento

Del estudio de diversos efectos inducidos por los R X y gamma se puede obtener la fórmula de frecuencia de lesiones eficaces:

F(D)=a1 D + a2 D2

Esta ecuación ajusta a datos experimentales de aberraciones cromosómicas, mutaciones, la inducción de tumores y la muerte celular.

Barendsen, 1982

Efectos del fraccionamiento

Efectividad por unidad de Dosis:

E(D) = F(D)/D = (a1 + a2 D)

Efectividad Relativa por unidad de Dosis:

RE = E(D )/ a1 = 1 + D (a2/ a1)

Barendsen, 1982

Parámetros de tejidos normales dañados en los animales estudiados con fraccionamiento

Barendsen, 1982

• Los valores varían entre 0,8 Gy

Parámetros de tejidos normales dañados en los animales estudiados con

fraccionamiento

a1/a2

• Los valores varían entre 0,8 Gy para daño en riñones y 10,8 Gy para descamación de piel.

• Estos valores representan la dosis a la cual los términos lineales y cuadráticos contribuyen equitativamente al daño.

Barendsen, 1982

Parámetros de tejidos normales dañados en los animales estudiados con

fraccionamiento

• Muestran los valores de tolerancia a dosis o dosis de respuesta, que se

Efectividad Relativa (RE)

correspondiente a 20

fracciones

dosis o dosis de respuesta, que se requieren para causar alguno de los diversos tipos de efectos por tratamiento con 20 fracciones. Estos valores fueron calculados de las líneas de las figuras.

• Los valores varían de 1 a 4, mostrando que será necesario el distinguir diferentes grupos de tejidos los cuales están caracterizados en su dependencia en fraccionamiento de dosis.

Barendsen, 1982

Efectividad de regímenes de radiación con respecto a la respuesta de tumores

• Las características más importantes a dosis menores de 4Gy por fracción son acumulación de daño y reparación, y repoblación del tejido.

• La mayoría de los neoplasmas en humanos se originan de células epiteliales, si se asume que la sensibilidad intrínseca células epiteliales, si se asume que la sensibilidad intrínseca depende del tejido de origen, los valores a1/a2 serían similares a los de esas células (10 Gy).

• Esto implica que la influencia del fraccionamiento en la respuesta de estos tumores puede ser menor comparada con tejido conectivo u otros tejidos con valores a1/a2 5Gy o 2.5Gy.

Barendsen, 1982


S = exp (-αD – βD2 ) α predomina en esta parte de la curva,entonces tiene peso sobre la probabilidadde reparación a bajas dosis

β predomina en esta parte de la curva,entonces tiene peso sobre la probabilidadde reparación a altas dosis


• La pendiente cambia continuamente

• Modelo:

S = exp (-αD – βD2 )

• α/β indica el ancho del hombro• α/β indica el ancho del hombro

• en D = α/β ambas componentes tienen el mismo peso

• α : reparación de “single-track”

β : reparación de “two-tracks”


α/β pequeño � hombro grande

α/β grande � hombro pequeño

Para una fracción:

S = exp [- (αD + βD2 )]

Para múltiples fracciones:


Para múltiples fracciones:

S = exp [- ( nd (α + βd )] = exp [- D (α + βd )]

Donde: n: número de fracciones

d: dosis por fracción

D: dosis total


DosisDosisd

e S

ob

rev

ida

Tejido tumoral

o de reacciones

“cross over point”

Fra

ccio

nd

e S

ob

rev

ida

o de reacciones

agudas

Tejido de

reacciones

tardías

Menor daño en

tejido de racciones

tardías

Mayor daño en

tejido de

racciones tardías

Cross Over Point

�Las curvas de tejidos de respuesta lenta y rápida (para una fracción) se cruzan a una dosis de entre 2 a 8 Gy.

�La máxima separación entre curva se da a la mitad de la dosis de Cross Over Point.

Si la dosis liberada en única fracción es menor a la del Cross Over Point, la células que sobrevivan de tejido de respuesta

tardía será mayor que la del tumor.


Cross Over Point

Fraccionamiento

42

D por fracción < Cross Over Point

sobreviven mas células de tejido sano que las del tumor

� Efecto diferencial del fraccionamiento

� Mayor control tumoral

� Menores complicaciones.


Cross Over Point

Fraccionamiento

43

D por fracción > Cross Over Point

sobreviven menos células de tejido sano que las del tumor

� Menor control tumoral

� Mayores complicaciones.


Fraccionamiento en diferente tipo de Tejidos

Modelo

Lineal

Cuadrático

Valores α/β

45

Tejidos Normales con Reacciones Agudas

- Tejidos con rápida proliferación

- Dependen fuertemente del tiempo total de tratamiento

Efectos de la Radiación

en tejido normal

- Dependen poco del tamaño de la fracción

Tejidos Normales con Reacciones Tardías

- Tejidos no proliferativos o de lenta proliferación

- No dependen del tiempo total de tratamiento

- Dependen fuertemente del tamaño de la fracción

Modelo Lineal CuadráticoB E D : Biologically Effective Dose

S = e-E

E = nd . (α + βd )

E/ α = nd . (1 + d/(α/β) )

= .Dosis Biológi

ca Efectiv

a (BED)

DosisTotal

Eficiencia Relativ

a

Tasa de Dosis

Baja Tasa de Dosis (LDR) : 0.4 a 2 Gy/h

Media Tasa de Dosis (MDR) : 2 a 12 Gy/hMedia Tasa de Dosis (MDR) : 2 a 12 Gy/h

Alta Tasa de Dosis (HDR) : mas de 12 Gy/h

Tasa de Dosis

Baja Tasa de Dosis (LDR) :

Media Tasa de Dosis (MDR) :

Tiempo de tratamiento mucho mayor que el tiempo de reparación celular

Tiempo de tratamiento comparable Media Tasa de Dosis (MDR) :

Alta Tasa de Dosis (HDR) :

Tiempo de tratamiento comparable con el tiempo de reparación celular

Tiempo de tratamiento mucho menor que el tiempo de reparación celular

Reparación Celular

Reparación Completa:

Decimos que la reparación es completa cuando el tiempo entre fracciones es mucho mayor que el tiempo de reparación celular.

Reparación Incompleta:

Decimos que la reparación es incompleta cuando el tiempo entre fracciones es comparable mayor que el tiempo de reparación celular.

Tiempo típico de reparación celular ≅ 1 hora


LDR :|--------- daño ----------- daño ---------- reparación ----------------|

ββββ0 t

|-------- daño ----- reparación ----- daño -------- reparación ------|

αααα αααα

HDR con tiempo corto entre fraccionesHDR con tiempo corto entre fracciones

|---- daño ----| |---- daño ----| reparación

ββββ0 t 0 t

|---- daño ----| reparación |---- daño ----| reparación

αααα αααα

S = exp (-αD – G βD2 )


Factores considerados

α , β : parámetros de reparación típicos de cada tejidod : dosis por fracción n : número de fraccionesn : número de fraccionesR : tasa de dosist : duración de la fracciónx : tiempo entre fraccionesto : tiempo característico de reparaciónµ : constante de reparación de daño subletal ( 1 / to )k : repoblación tisularλ : constante de desintegración

Expresión general de BED

BED = n . d 1 + G . d BED = n . d 1 + G . d

α / β

Factor G (Lea-Catcheside)

T

G = h(t) τ (t) dt

0

∫0

T : tiempo total de irradiación

h(t) : distribución de la deposición de la energía en el tiempo

τ (t) : función de reparación (exponencial)

h(t)T-t

h(t) = 2 ∫ I (s) I (s + t) ds d2 0

I (s) es la dependencia temporal de la tasa de dosis.

τ (t) = exp ( - t / to ) = exp ( - µ t )

To: tiempo característico de reparación

µ = Constante de reparación

ττττ(t)

Fraccionamiento Standard (1 fracción diaria)

I (s) ττττ(t) [t0 = 1 hr] ττττ(t) [t0 = 2 hr]

Tiempo en horas

HDR con reparación completa entre fracciones

BED = n . d 1 + d

α / β

- Radioterapia externa (1 fracción diaria)- Braquiterapia de Alta Tasa de Dosis (1 fracción diaria)

Hiperfraccionamiento (1 fracción cada 6 horas)


Tiempo en horas

Braquiterapia Pulsada (1 fracción x hora)


Tiempo en horas

HDR con reparación incompleta entre fracciones

BED = n . d 1 + d n (1 - K2) - 2 K (1 - K n)

n (α / β) ( 1 - K ) 2

donde : K = exp (- µ x )

- Radioterapia externa (mas de 1 fracción diaria)- Braquiterapia de Alta Tasa de Dosis (mas de 1 fracción diaria)

Braquiterapia de baja tasa de dosis (s/decaimiento)


Tiempo en horas

LDR sin decaimiento radioactivo

BED = n R t 1 + 2 R 1 - 1 - e - µ t

µ (α / β ) µ tµ (α / β ) µ t

- Braquiterapia de Baja Tasa de Dosis con Cs-137

LDR con decaimiento radioactivo

BED = Ro 1 + 2 Ro λ ( A ( B - C ))

A λ ( µ − λ )( α / β )A λ ( µ − λ )( α / β )

donde : A = 1 / ( 1 - e − λ t )

B = ( 1 - e - 2 λ t ) / 2 λC = ( 1 - e - ( µ + λ ) t ) / ( µ + λ )

- Braquiterapia de Baja Tasa de Dosis con I-125 no permanente

LDR permanente con decaimiento radioactivo

BED = Ro 1 + Ro

λ ( µ + λ )( α / β )λ ( µ + λ )( α / β )

- Braquiterapia de Baja Tasa de Dosis con I-125 permanente

Fraccionamiento y repoblación

HDR con reparación completa entre fracciones y

repoblación

BED = n . d 1 + d - (k in To + k fin ( T - To ) )

α / β


α / β (Gy) µ (1/h) k (Gy/dia) To (días)

Reacciones 3 .46 0 0Reacciones tardías

3 .46 0 0

Reacciones Agudas

10 1.4 0.3 0

Tumores 10 1.4 0.72 28

Las 4 "R" de la Radioterapia y

el Modelo Lineal-Cuadrático

Presente Reparación : - completa

- incompleta

- continua- continua

Repoblación

Futuro Reoxigenación

Redistribución

1er. trabajo incluyendo reoxigenación

y redistribución

Brenner D. J., et al., A Convenient Extension of theLinear-Quadratic Model to Include Redistribution andReoxygenation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 32 :Reoxygenation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 32 :379 - 390, 1995

BED = n . d 1 + d - (k in To + k fin ( T - To ) ) + FReo + FRed

α / β

Jean-Marc Cosset, Córdoba, mayo 2009

MLC para altas dosis

LQM prediction

Real behaivor

Modificación al MLC

Basic Clinical RadiobiologyM. Joiner, A. van der Kogel

Modificación al MLCLinear-quadratic-cubic model

Basic Clinical RadiobiologyM. Joiner, A. van der Kogel

Experiencia con células de melanoma

Tesis de grado Universidad Favaloro

LINEAR QUADRATICS IS ALIVE AND WELL: IN REGARD TO P ARK


Hoy es el modelo mas completo paraHoy es el modelo mas completo paracomparar isoefecto en todo tipo de tejido bajocualquier condición de tasa de dosis yfraccionamiento.

Fraccionamiento

Fraccionamiento

Factores:

• Dosis por fracción

• Dosis Total (y número de fracciones)• Dosis Total (y número de fracciones)

• Tiempo Total

• Intervalo entra fracciones

Hiperfraccionamiento

< dosis por fracción

> número de fracciones

= tiempo de tratamiento= tiempo de tratamiento

> Dosis total


EORTC 22791 - J. C. Horiot

• 80,5 Gy en 70 fr (1,15 Gy/fr - 2 fr/día) 7 sem

• Mayor Control local y mayor sobrevida • Mayor Control local y mayor sobrevida comparando con grupo control

• Efectos colaterales comparables con grupo control

• Ventaja inequívoca en ca. de orofaringe

70 Gy en 35 fr (2 Gy/fr - 1 fr/día) 7 sem

Fraccionamiento Normal

HiperfraccionamientoHiperfraccionamiento80,5 Gy en 70 fr (1,15 Gy/fr - 2 fr/día) 7 sem

Tiempo entre fracciones: 6 hs.




BED10Gy = 84.0 Gy

BED3Gy = 116.7 Gy

Hiperfraccionamiento80,5 Gy en 70 fr (1,15 Gy/fr - 2 fr/día) 7 sem

BED10Gy = 89.8 Gy

BED3Gy = 111.4 Gy




BED10Gy = 84.0 Gy

BED3Gy = 116.7 Gy


BED10Gy = 89.8 Gy

BED3Gy = 111.4 Gy

Mayor control Local




BED10Gy = 84.0 Gy

BED3Gy = 116.7 Gy


BED10Gy = 89.8 Gy

BED3Gy = 111.4 Gy

Menor reacciones tardías




BED10Gy = 84.0 Gy

BED3Gy = 116.7 Gy

Hiperfraccionamiento82.8 Gy en 72 fr (1,15 Gy/fr - 2 fr/día) 7 sem

BED10Gy = 92.3 Gy

BED3Gy = 116.6 Gy

Mucho mayor

control Local




BED10Gy = 84.0 Gy

BED3Gy = 116.7 Gy

Hiperfraccionamiento82.8 Gy en 72 fr (1,15 Gy/fr - 2 fr/día) 7 sem

BED10Gy = 92.3 Gy

BED3Gy = 116.6 Gy

Reacciones tardías

Equivalentes

Fraccionamiento Acelerado

< tiempo de tratamiento

? dosis por fracción

? número de fracciones? número de fracciones

? Dosis total

Fraccionamiento Acelerado

• Limitar la regeneración tumoral durante el tratamiento

• Completar el tratamiento antes de la aparición • Completar el tratamiento antes de la aparición de reacciones agudas

CHART(Continuous Hyperfractionated Accelerated RadioTherapy)

< dosis por fracción

< tiempo de tratamiento

< dosis total

- 3 fr./día (cada 6 hs.)

- 12 días (7 días por semana)

- 36 fracciones

- 54 Gy total

66 Gy en 33 fr (2 Gy/fr - 1 fr/día) 6,5 sem


CHARTCHART54 Gy en 36 fr (1,5 Gy/fr - 3 fr/día) 2 sem

Tiempo entre fracciones: 6 hs.



CHART

BED10Gy = 79.2 Gy

BED3Gy = 110.0 Gy

CHART54 Gy en 36 fr (1,5 Gy/fr - 3 fr/día) 2 sem

BED10Gy = 82.8 Gy

BED3Gy = 108.1 Gy



CHART

BED10Gy = 79.2 Gy

BED3Gy = 110.0 Gy


Poca diferencia

en control Local

BED10Gy = 82.8 Gy

BED3Gy = 108.1 Gy



CHART

BED10Gy = 79.2 Gy

BED3Gy = 110.0 Gy


Poca diferencia en

reacciones tardías

BED10Gy = 82.8 Gy

BED3Gy = 108.1 Gy



CHART (Pulmón)

BED10Gy = 72.0 Gy

BED3Gy = 100.0 Gy

CHART (Pulmón)54 Gy en 36 fr (1,5 Gy/fr - 3 fr/día) 2 sem

diferencia en

control Local

BED10Gy = 82.8 Gy

BED3Gy = 108.1 Gy

Hipofraccionamiento

> dosis por fracción

< número de fracciones

= tiempo de tratamiento= tiempo de tratamiento

≤ Dosis total

HipofraccionamientoRadiotherapy alone for oropharyngeal carcinomas: the role of fraction size

(2 Gy vs 2.5 Gy) on local control and early and late complications

Thomas F., Ozanne F., Mamelle G., Eschwege F.,Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 15:1097-102.Abstract

This retrospective study involved 150 patients treated for oropharyngeal carcinoma byexternal radiotherapy alone at the Institut Gustave-Roussy. The midplane tumor dose was 70Gy delivered in 7 weeks. During 1981, 63 patients were treated with 5 fractions (5 F) of 2 Gyper week. The following year, 87 patients, were treated with 4 fractions (4 F) of 2.5 Gy perper week. The following year, 87 patients, were treated with 4 fractions (4 F) of 2.5 Gy perweek. Prognostic factors wer.e equally distributed in both groups. The locoregional tumorcontrol was 83% for the 4 F patients and 83% for the 5 F patients. Degree and incidence ofacute reactions with both fractionation regimens were similar. Necrosis of the oropharyngealmucosa and trismus were significantly more severe and more frequent in the 4 F group (23%and 20% respectively) than in the 5 F group (10% and 5% respectively) (p = 0.03 and p = 0.01).Other late effects such as skin necrosis (6% in the 4 F group versus 0% in the 5 F group) andsevere cervical sclerosis (12 vs 5%) were also more frequent in the 4 F group than in the 5 Fgroup but the difference was not significant. The results suggest a greater sensitivity of latecompared to early normal tissue effects and of tumor response to an increase in dose perfraction (from 2 Gy to 2.5 Gy) in oropharyngeal carcinoma.



HipofraccionamientoHipofraccionamiento70 Gy en 28 fr (2,5 Gy/fr - 1 fr/día) 7 sem



Hipofraccionamiento

BED10Gy = 84.0 Gy

BED3Gy = 116.7 Gy

Hipofraccionamiento70 Gy en 28 fr (2,5 Gy/fr - 1 fr/día) 7 sem

BED10Gy = 87.5 Gy

BED3Gy = 128.3 Gy



Hipofraccionamiento

BED10Gy = 84.0 Gy

BED3Gy = 116.7 Gy


Poca diferencia

en control Local

BED10Gy = 87.5 Gy

BED3Gy = 128.3 Gy




This retrospective study involved 150 patients treated for oropharyngeal carcinoma byexternal radiotherapy alone at the Institut Gustave-Roussy. The midplane tumor dose was 70Gy delivered in 7 weeks. During 1981, 63 patients were treated with 5 fractions (5 F) of 2 Gyper week. The following year, 87 patients, were treated with 4 fractions (4 F) of 2.5 Gy perper week. The following year, 87 patients, were treated with 4 fractions (4 F) of 2.5 Gy perweek. Prognostic factors wer.e equally distributed in both groups. The locoregional tumor

control was 83% for the 4 F patients and 83% for the 5 F patients. Degree and incidence of

acute reactions with both fractionation regimens were similar. Necrosis of the oropharyngealmucosa and trismus were significantly more severe and more frequent in the 4 F group (23%and 20% respectively) than in the 5 F group (10% and 5% respectively) (p = 0.03 and p = 0.01).Other late effects such as skin necrosis (6% in the 4 F group versus 0% in the 5 F group) andsevere cervical sclerosis (12 vs 5%) were also more frequent in the 4 F group than in the 5 Fgroup but the difference was not significant. The results suggest a greater sensitivity of latecompared to early normal tissue effects and of tumor response to an increase in dose perfraction (from 2 Gy to 2.5 Gy) in oropharyngeal carcinoma.



Hipofraccionamiento

BED10Gy = 84.0 Gy

BED3Gy = 116.7 Gy


Mayor reacciones tardíasBED10Gy = 87.5 Gy

BED3Gy = 128.3 Gy




This retrospective study involved 150 patients treated for oropharyngeal carcinoma byexternal radiotherapy alone at the Institut Gustave-Roussy. The midplane tumor dose was 70Gy delivered in 7 weeks. During 1981, 63 patients were treated with 5 fractions (5 F) of 2 Gyper week. The following year, 87 patients, were treated with 4 fractions (4 F) of 2.5 Gy perper week. The following year, 87 patients, were treated with 4 fractions (4 F) of 2.5 Gy perweek. Prognostic factors wer.e equally distributed in both groups. The locoregional tumorcontrol was 83% for the 4 F patients and 83% for the 5 F patients. Degree and incidence ofacute reactions with both fractionation regimens were similar. Necrosis of the oropharyngeal

mucosa and trismus were significantly more severe and more frequent in the 4 F group (23%

and 20% respectively) than in the 5 F group (10% and 5% respectively) (p = 0.03 and p =

0.01). Other late effects such as skin necrosis (6% in the 4 F group versus 0% in the 5 F group)and severe cervical sclerosis (12 vs 5%) were also more frequent in the 4 F group than in the 5F group but the difference was not significant. The results suggest a greater sensitivity of latecompared to early normal tissue effects and of tumor response to an increase in dose perfraction (from 2 Gy to 2.5 Gy) in oropharyngeal carcinoma.

HipofraccionamientoSecuelas tardías en tratamiento de mama

Fra

ccio

na

mie

nto

sF

racc

ion

am

ien

tos

Fraccionamiento en Braquiterapia

Ca. de cervix

30 Gy en 1 fr - 37.5 hs

Braquieterapia 0.8 Gy/hr

Braquieterapia 0.4 Gy/hrBraquieterapia 0.4 Gy/hr30 Gy en 1 fr – 75 hs

30 Gy en 1 fr - 37.5 hs



BED10Gy = 33.4 Gy

BED3Gy = 64.0 Gy

Braquieterapia 0.4 Gy/hr30 Gy en 1 fr – 75 hs

BED10Gy = 31.7 Gy

BED3Gy = 47.2 Gy

30 Gy en 1 fr - 37.5 hs



BED10Gy = 33.4 Gy

BED3Gy = 64.0 Gy


BED10Gy = 31.7 Gy

BED3Gy = 47.2 Gy

Poca diferencia

en control Local

30 Gy en 1 fr - 37.5 hs



BED10Gy = 33.4 Gy

BED3Gy = 64.0 Gy


BED10Gy = 31.7 Gy

BED3Gy = 47.2 Gy

Mayor reacciones

tardías en 0.8 Gy/hr

Fraccionamiento en Braquiterapia

Ca. de prostata

Braquiterapia HDR en Próstata Primeros esquemas (1990)

ESQUEMA BED ( α/β ( α/β ( α/β ( α/β = 10 GY )

CONTROL LOCAL

ERT 66.6 Gy

78.6

53 %

???

ERT 12 x 2.0 Gy HDR 3 x 5.5 Gy ERT 12 x 1.8 Gy 62.1 Gy

28.8 25.6 25.5 79.9

86 %

???

Argumentos “Matemáticos”

FRACTIONATION AND PROTRACTION FOR

RADIOTHERAPY OF PROSTATE CARCINOMA

David J. Brenner, Eric J. HallInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. Vol 43, 1999

α/βα/βα/βα/β = 1.5 Gy

Argumentos “Biológicos”

WHAT IS THE a/b RATIO FOR PROSTATE CANCER?

RATIONALE FOR HYPOFRACTIONATED HIGH DOSE RATE

BRACHYTHERAPY

Gillian M. Duchesne, Lester J. PetersInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. Vol 44, 1999Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. Vol 44, 1999

α/βα/βα/βα/β = 1.24 - 3.5 Gy

Carcinoma de próstata

1990: α/βα/βα/βα/β = 10 Gy1990: α/βα/βα/βα/β = 10 Gy

2000: α/βα/βα/βα/β = ? Gy

Braquiterapia HDR en PróstataPrimeros esquemas

ESQUEMA BED ( α/β ( α/β ( α/β ( α/β = 10 GY )

BED ( α/β ( α/β ( α/β ( α/β = 1.5 GY )

CONTROL LOCAL

ERT 66.6 Gy

78.6

148.5

53 % ERT 66.6 Gy

78.6 148.5 53 %

ERT 12 x 2.0 Gy HDR 3 x 5.5 Gy ERT 12 x 1.8 Gy

28.8 25.6 25.5 79.9

56.0 47.5 77.0

180,5

86 %

ASTRO 2002

IS α/βα/βα/βα/β FOR PROSTATE TUMORS REALLY LOW?

Jack Fowler, Rick Chapell, Mark RitterInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. Vol 50, 2001

“Hypofractionation trial for intermediate-risk prostaticcancer appear to be indicated”

DIRECT EVIDENCE THAT PROSTATE TUMORS SHOW HIGH

SENSITIVITY TO FRACTIONATION (LOW α/βα/βα/βα/β RATIO)

SIMILAR TO LATE RESPONDING NORMAL TISSUE

David Brenner, Alvaro Martinez, Gregory Edmunson,Cristina Mitchell, Howard Thames,Elwood Armour

Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. Vol 52, 2002Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. Vol 52, 2002

“If true, hypofractionation or HDR regimens for prostate radiotherapy (withappropriate doses) should produce tumor control and late sequelae that are at least as good or even better than currently achieved, with the added possibilitythat early sequelae may be reduced”

THE LOW α/βα/βα/βα/β RATIO FOR PROSTATE CANCER:

WHAT DOES THE CLINICAL OUTCOME OF HDR

BRACHYTHERAOY TELL US

Jian Wang, Allen Li, Cedric Yu, Steven DiBiaseInt. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. Vol 53, 2003Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. Vol 53, 2003

“The low α/β ratio opens the door to search for more effectiveradiotherapeutic approaches for prostate cancer, e.g, hipofractionationradiotherapy”

BAJO α/βα/βα/βα/β

MONOTERAPIA(que fraccionamiento?)

Monoterapia

Fraccionamiento Dias BED

Martinez 4 x 9.5 Gy (38 Gy) 2 74.1 GyMartinez 4 x 9.5 Gy (38 Gy) 2 74.1 Gy

Yoshioka 9 x 6.0 Gy (54 Gy) 5 86.4 Gy

Neumann 6 X 7.5 Gy (45 Gy) 1+1 105.0 Gy

Radiocirugía1 fracción con alta dosis



RadiocirugíaRadiocirugía20 Gy en 1 fr



Radiocirugía

BED10Gy = 60.0 Gy

BED3Gy = 83.3 Gy

Radiocirugía20 Gy en 1 fr

BED10Gy = 60.0 Gy

BED3Gy = 153.3 Gy



Radiocirugía

BED10Gy = 60.0 Gy

BED3Gy = 83.3 Gy


Control local

equivalente

BED10Gy = 60.0 Gy

BED3Gy = 153.3 Gy



Radiocirugía

BED10Gy = 60.0 Gy

BED3Gy = 83.3 Gy


Reacciones tardías !!!!!BED10Gy = 87.5 Gy

BED3Gy = 153.3 Gy

Tumor de Hipófisis

Radiocirugía Radioterapia

El volumen de tejido normal con reacciones tardías incluido en la zona de alta dosises mucho mayor en los tratamientos de radioterapia que en los tratamientos deradiocirugía. ¿Cómo modifica esto la complicación de los tejidos sanos ?

Efecto Volumen

El volumen de tejido irradiado es un factor

determinante de la tolerancia clínica de un organo.

- Órganos “paralelos”: admiten altas dosis en- Órganos “paralelos”: admiten altas dosis enpequeños volúmenes sin pérdida funcional.

- Órganos “series” : pequeños volumenesirradiados pueden generar la pérdida funcional detodo el órgano.

McBride – Haustermans, ASTRO 2007

Equivalencia Radiobiológica. El modelo Lineal Cuadrático...los animales estudiados con...

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