Epilepsi –

hva er det og hvordan skal det behandles?

Erik Taubøll, Nevrologisk avdeling, OUS- Rikshospitalet

Fra Charcots «lørdagsforelesninger» i Paris, 1880-årene

Smyging

”Moderne ”

epilepsibehandling

brukt opp til 1800-

tallet i Norge

Epilepsibehandling i dag i et globalt perspektiv

• Meget store forskjeller mellom verdensdeler og land!

• Epilepsi som global utfordring - Epilepsia 2014, august

• ILAE kongress 2007: Alle land skal nå ha minst 5 epilepsimedisiner tilgjengelig (Norge har ca 30!)

• ILAE kongress 2007: Neste mål – alle land skal ha disse preparater tilgjengelig hele året!

• 2000 – største problem i epilepsibehandling i enkelte afrikanske land var brannskader!

Diagnostikk og behandling ved epileptiske anfall og epilepsi

1. Er det et epileptisk anfall?

2. Hva slags epileptisk anfall?

3. Hva er årsaken?

4. Hva slags epilepsi er det?

5. Er det spesielle anfallsutløsende faktorer?

6. Hvilken behandling er aktuell?

7. Hvordan skal pasienten følges opp?

8. Hvilke psykososiale konsekvenser har/får tilstanden?

Hva er IKKE epilepsi

Gå grundig gjennom mulige differensialdiagnoser som f.eks: TIA Hjerterytmeforstyrrelser Syncope Feberkramper Elektrolyttforstyrrelser Øsofageal refluks TGA Migrene Lever/nyresvikt Lavt blodsukker Hyperventilasjon Panikkanfall Narkolepsi/katapleksi Funksjonelle anfall

Er diagnosen riktig?

• Max 10% av alle som henvender seg med anfallsuspekt episode til førstelinjetjenesten har epilepsi

• 20-25% av pasienter henvist til epilepsisentre for farmakoresistens har enten:

– ikke epilepsi i det hele tatt (psykiske anfall, syncoper, hjerterytmeforstyrrelser, TIA, m.m.)

– Gal anfalls- og epilepsiklassifisering med derav følgende galt preparatvalg

Epileptisk anfall versus epilepsi

Epileptisk anfall - ”Et lynnedslag i hjernen”

Kortvarig funksjonsforstyrrelse i hjernen som viser seg ved kliniske fenomener (anfall) og ved karakteristiske forandringer i EEG (registrering av elektrisk aktivitet). Epilepsi Tendens til tilbakevendende epileptiske anfall forårsaket av vedvarende intrakranielle patologiske forhold Ett anfall – epilepsi? Etter ny definisjon – ja, hvis annen påvist sannsynlig årsak

Epilepsi – en av de vanligste hjernesykdommer på verdensbasis

• 50 til 100 millioner mennesker med epilepsi • 35 000 pasienter i Norge

• 2000 nydiagnostiserte per år i Norge (Gj.snitt insidens: 50/100.000. Prevalens av aktiv epilepsi i

befolkningen: ca. 0.7 % (Hauser et al. 1996).

Årsaker til epilepsi - voksne

• Ukjent årsak (40%?)

• Vaskulære lesjoner 15%

• Hodeskader 5%

• Misbruk av alkohol/

medikamenter 6%

• Neoplasmer 6%

• Infeksjoner 2%

• CNS utviklingsforstyrrelser ?

• Arv ?

Anfallstyper

• Fokale anfall (ny klassifikasjon. Tidligere Partielle anfall)

1. Anfall uten bevissthetspåvirkning • med observerbare motoriske el autonome komponenter (tidligere kalt enkle partielle anfall) • med kun subjektive sensoriske el psykiske fenomener (tidligere kalt aura)

2. Anfall med bevissthetspåvirkning, ofte ledsaget av automatismer (tidligere kalt komplekse partielle anfall)

3. Fokale anfall med utvikling til bilaterale konvulsive anfall (tidligere kalt sekundært GTK)

• Generaliserte anfall – Absencer – Tonisk-kloniske (GTK) – Toniske (evt. kloniske) – Myoklone – Atoniske

• Andre, uklassifiserbare anfall

En epilepsi kan ha flere forskjellige anfallstyper

Vanlig kombinasjon – fokale anfall og generaliserte tonisk-kloniske anfall

Epilepsisyndromer

Epilepsi ofte bare ett av flere nevrologiske/medisinske symptomer. Kjente syndromer fra barneår: West syndrom og Lennox-Gastaut syndrom ungdomsår: Juvenil myoklon epilepsi Når tenke på syndromer:

–Start i barne (evt ungdoms) år –Andre med epilepsi i slekt –Generaliserte anfall fremtredende –Ulike anfallstyper –Andre nevrologiske symptomer, spes progredierende –Rask forverring av epilepsien –Dårlig respons på antiepileptika

Epilepsiutredning

Grundig anamnese X Klinisk undersøkelse X Strukturundersøkelse MR X CT Funksjonsundersøkelse EEG (standard, søvndeprivert, langtidsregistrering, X videotelemetri, intrakraniell registrering SPECT PET Andre EKG Spinalvæskeundersøkelse Nevropsykologisk undersøkelse

Nødvendig

Anamnese ved epileptiske anfall

Tidligere sykehistorie – Fødsel/svangerskap – Psykomotorisk utvikling – Hodeskade – Hjernebetennelse – Epilepsi i slekt

Fra pasient – om anfallet – Aura – Hva var det første du merket? – Hva merket du under anfallet? – Bevisst under anfall? Grad – Provoserende faktorer

Fra observatør – Hvordan startet anfallet? – Eksakt anfallsbeskrivelse – Varighet – Etter anfallet, forvirret? Umiddelbart klar?

EEG registrering

EEG - alfa-aktivitet

.

Ulike former for epileptisk aktivitet

Video EEG

Utallige muligheter for samtidig EEG, SPECT og MR registrering av epileptisk anfall

MR skiller mellom ulike tilstander

Hjerneslag Svulst Epilepsi (TLE)

Funksjonell MR brukt i kartlegging av språk under epilepsikirurgi utredning

MEG - Magnet encefalografi

Typisk MEG kart

Epilepsibehandling er ikke bare medisiner!

• Førstehjelp ved anfall

• Psykologisk behandling (JoAnn Dahl)

• Ketogen diett

• Immunglobuliner?

• Alternativ medisin, inkl. akupunktur?

• Anfallsutløsende faktorer!!

• Medikamentell behandling

• Kirurgisk behandling

• Behandling av status epilepticus

Anfallsutløsende faktorer

Epilepsi

Utløsende

faktor

ANFALL

Anfallsutløsende faktorer – NEF Nytt, 1985

Anfallsutløsende faktorer

• Søvn/våkenhetsmønster – søvnmangel, anfall knyttet til

spesielle deler av søvn/våkenhetscyklus

• Psykisk stress

• Syre-base balanse (pH,HV)

• Væske/elektrolyttbalanse

• Høy temperatur

• Lavt blodsukker

• Oksygenering (dykking)

• Hormonbalanse – thyroidea, menstruasjon

• Refleksutløste anfall – flikker, TV spill, div

• Fysisk stress (sjelden)

• Ernæring, alkohol/kaffe/te

• Medikamentslurv!!

Refleksutløst epilepsi – regne-epilepsi

Effekten av å påvise og regulere anfallsutløsende faktorer i en gruppe på 500 pasienter (Aird, 1983)

Gruppe Antall pasienter Prosent

1 Ingen effekt 57 11,4%

2 Liten effekt 229 45,8%

3 Stor effekt 128 25,6%

>50 red. i anf.frekvens

4 Anfallskontroll 86 17,2%

Konkl: Nær 43% av pasientene ble anfallsfrie eller fikk betydelig anfallsreduksjon etter regulering av anfallsutløsende faktorer!!

Generelle retningslinjer for medikamentell behandling

• Riktig medikament til aktuell epilepsitype

• Tilstreb monoterapi

• Øk langsomt til effekt/bivirkninger

• Laveste effektive dose

• Husk: referanseområder er rådgivende

• Spør etter og se etter bivirkninger

• Hvis ikke tilfredsstillende effekt: start nytt

medikament før nedtrapping av første medikament

• Vurder seponering etter 2 til 5 år

• Seponer langsomt, over måneder

Økning i antall medikamenter krever økt kunnskap.

Hva skal man velge?

Noen preparater i bruk Deprakine Keppra Sabrilex

Diamox Mogadon Taloxa

Epinat Mysolin Tegretol

Fenemal Neurontin Trileptal

Frisium Nootropil Trimonil

Gabitril Orfiril Zarondan

Lamictal Rivotril Zonegran

Medikamentvalg avhengig av:

• Effekt

• Bivirkninger

• Annen medikasjon/interaksjoner

• Andre sykdommer

• Alder, kjønn

• Administrasjonsform

Bivirkninger av epilepsimedisiner

• De fleste pasienter får ikke bivirkninger!

• Les ”Felleskatalogen”, legemiddelhåndboken og nettsider med fornuft

• Rapportert som bivirkning er ikke det samme som sikkert påvist bivirkning

• Juridiske hensyn tas også i rapportering

Nevrologisk avdeling, OUS-RH

Hvor ”vanlig” er vanlig?

• Felleskatalog og andre kilder deler bivirkninger i:

– 1) hyppig

– 2) mindre hyppig

– 3) sjelden

• Husk:

– Hyppig = > 1/100 (dvs inntil 99 av 100 får det ikke!)

– Sjelden = < 1/1000 (dvs minst 999 av 1000 får det ikke!)

Nevrologisk avdeling, OUS-RH

Tre hovedprinsipper for vurdering av bivirkninger

• Hyppighet. Vanlig eller ikke vanlig

• Alvorlighetsgrad. Alvorlig (evt dødelig) eller mild

• Reversibilitet. Går tilbake eller blir varig

• Eks: En meget sjelden bivirkning som gir en invalidiserende, livslang plage maner til større forsiktighet med bruk av et preparat enn at mange får lette, forbigående plager

Nevrologisk avdeling, OUS-RH

Bivirkninger av antiepileptika

Doseavhengige

Idiosynkratiske

Kroniske, inkl. kjønnsspesifikke

Fosterskader

Hudutslett etter

epilepsimedisin

Kroniske bivirkninger

• Hormonelle effekter

• Beinhelse

• Immunologi

• Hematologi

• Obs: fosterskader

Når behandlingen ikke virker – hva da?

Ikke-medikamentell epilepsibehandling, Finnmark år 3000 f.kr.

Nyelvmannen

Fra: Stien & Aarli.

Hjernens leger, 2012

• Epilepsikirurgi • Diettbehandling – ketogen diett • Hjernestimulering

Epilepsikirurgi – aktuelt for den farmakoresistente pasient

• 20-40 opererte/år i Norge

• Partiell reseksjon – Fjerning av det anfallsgivende området.

Klart mest vanlige inngrep, spes. i tinninglappen

• Callosotomi • Hemisphærectomi • Subpiale transeksjoner • Vagusstimulator • Dyp hjernestimulering • Neuropace

Epilepsikirurgi

Sentralt behandlingstilbud til farmakoresistente pasienter!

Prøvd minst 2-3 preparater i adekvate doser og tidsforløp samt oftest minst 1 polyterapi

Kartlegging av det epileptogene området gjøres

her med matte-elektroder

Faste og ketogen diett – den eldste behandling mot epilepsi

• Faste og bønn

• 1911 Faste – effektivt mot epilepsi (Mac Fadden/Lennox)

• Ca. 1920; Forsøk på å etterligne en fastetilstand, ulike ketogene dietter ble utprøvd

• Ca. 1940; De første antiepileptika

• Ca. 1990; Charlies Foundation, ny interesse for ketogen diettbehandling

Ketogen diett

• Et behandlingsalternativ for barn med farmakoresistent epilepsi

• Første behandlingsvalg ved

•GLUT 1 deficiency syndrome GLUT1 DS

•Pyruvat dehydrogenasedefekt PDH

• Studie i gang hos voksne, SSE/RH/UiO

• Ingen randomiserte studier på voksne.

• Men en review anslår at 30% av voksne som forsøker diett har >50% anfallsreduksjon.

KLEIN P, et al. Dietary treatment in adults with refractory epilepsy: a review. Neurology. 2014.

Ulike former for elektrisk nervestimulering

Neuropace Dyp hjernestimulering TNS Trigeminus Stimulering

tVNS

Vagusstimulator

• Brukt i 15-20 år (godkjent i Norge 1997)

• Anslagsvis 30-40% av pas får > 50% anfallsreduksjon

• Kan variere med anfallstype (god effekt på atoniske

anfall og sek. GTK)

• Men få blir anfallsfri

• Bivirkninger moderate, rel. til stimulering

•Til utrprøving transkutan VNS (øre)

Transkutan Vagus Nerve Stimulering

TNS – trigeminus nerve stimulering

From Colin Kealey, NeuroSigma

Klinisk studie for utredning av sikkerhet og effekt av

dyp hjernestimulering ved refraktær epilepsi hos

pasienter mellom 18 og 70 år.

Hensikten med studien er å se på

1. Hvilken effekt DBS har på anfallsfrekvensen

2. Effekt på kognitiv funksjon, evt. Psykiske

bivirkninger og endring i livskvalitet

Nå operert 18, studie avsluttet 2017

Dyp hjernestimulering - prosjekt ved OUS

Gjennomføres med støtte fra NEF/Helse og Rehab

Responsiv stimulering - Neuropace

Hva er nye terapeutiske muligheter? Kan epilepsi helbredes?

• Genmodifikasjon

Langtidseffekter – påvirkning av genekspresjon

• Gliafunksjon (Kir 4.1/Aquaporiner)

• Antiinflammasjon – Anakinra/Kineret

• Intracellulære angrepspunkter – mTOR? - Votubia

• Stamceller

• Optogenetikk

• Vesikkelproteiner, eks. SV2A – Briviact

• Cannabinoider?

• P-glycoprotein/tariquidar?

• NMDA receptor subtype-aktivering

• GABA receptor subtype-aktivering

• Adenosin

• Gaba/glutamat-transportere?

• Gap junctions

Nye angrepspunkter ved terapiresistent epilepsi

• Hindre eller forsinke utvikling av terapiresitens

• Hindre strukturelle og funksjonelle forandringer som bidrar til økt eksitabilitet

• Blokkere induksjon av kritiske modulatorer, eks inflammasjon

• Identifisere og profylaktisk behandle risikopasienter (?), Eks PTE

Initialt

insult

Kritiske

modulatorer

Funksjonelle

forandringer

Epilepsi

Genetikk

Alder

Kan glia være et nytt angrepspunkt for epilepsibehandling?

• Hvordan fungerer glia i den normale hjernen?

• Hvilken rolle spiller glia ved epilepsi?

• Hvilke endringer skjer i gliaceller ved epilepsi?

• Kan man forhindre disse endringene i gliaceller og dermed unngå utvikling eller forverring av epilepsi?

• Nye behandlingsmuligheter for epilepsi?

Rudolf Virchow’s første

illustrasjon av Glia, «hjernelim»

fra 1856

Glias betydning, før og nå

Før

Struktur

Ernæring

Reparasjon

Nå

Vannlikevekt

Kaliumlikevekt

Glutamat metabolisme

Kalsiumsignalering

Gliotransmisjon

Glia-mediert immunrespons

Non-synaptiske effekter - II: Glia forandringer ved hippokampal sklerose

NORMAL MTS

Bilde fra Kjell Heuser, 2011

Immunsystemet og epilepsi

Epileptogenese Immun-respons

• Stadig flere epilepsiformer kan nå

knyttes til immunologiske

mekanismer

• Kraftig immunrespons er involvert

i anfall og kan bidra til utvikling av

epilepsi

• Stadig flere autoantistoffer kan

knyttes til vanskelige epilepsier

• Vanskelige epilepsier behandles

alt i dag med medisiner som

påvirker immunsystemet

(steroider, immunglobuliner,

rituximab, anacinra, etc)

Angrepspunkter inne i cellene mTOR, en sentral celle-regulator

• En rekke ytre skader og påvirkninger som

genetiske faktorer, status epilepticus og

hjerneskader påvirker faktorer oppstrøms for

mTOR.

• Kan føre til en rekke endringer i cellenes

maskineri og lede til utvikling av epilepsi.

• Rapamycin et anti-sopp middel funnet på

Rapa Nui (Påskeøya)

• Rapamycin påvirker mTOR

• Rapamycin og lign. allerede i bruk i epilepsi-

behandling ved TS (Votubia-Novartis)

• Er rapamycin/lignende stoffer også

antiepileptogene medikamenter?

Cannabis – den nye epilepsibehandlingen?

• Tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD).

• G protein koblede receptorer, cannabinoid type I (CB1) og 2 (CB2). CB2 lite aktuell for epilepsi

• Påvises i mange områder av hjernen, inkl hippocampus

• CB1 receptorer hemmer synaptisk transmisjon ved å påvirke spenningsavh. Ca og K kanaler, samt trolig via GABA receptor. CB1 oppregulert ved GABAerge synapser ved epilepsi

• Dyreforsøk – antiepileptisk effekt i en rekke modeller

• Kliniske studier – varierende resultater, gjennomgående små studier, trolig effekt. Median reduksjon i anfall 36,5% (Devinsky et al 2016).

• Bivirkninger: Sies å være beskjedne, men: – Sies å ha en “adekvat” sikkerhetsprofil, men bivirkninger rapporter hos 79%. Somnolens 25%, redusert appetitt 19%,

diarre 19%, fatigue 13%. Klassifisert som alvorlig (SAE) hos 30%. Men kun 5 av 162 (svært dårlige pasienter) sluttet grunnet bivirkninger. Devinsky et al, Lancet Neurology 2016.

Stamceller og epilepsi

• Flere dyreforsøk viser lovende

resultater

• Eksempel:

– Implantasjon av embryonale stamceller

direkte i hippocampus i mus med

temporallappsepilepsi

– Cellene differensierte til GABAerge

internevroner og ble integrert i det

nevronale nettverk i regionen

Nevrologisk avdeling, OUS-RH

Maisano X et al. J Neurosci 2012

Stamceller merket

med magnetiske

kuler, injisert i

hjernen på dyr og

målt med MR.

Joel Glover, UiO

Germain et al. Cell Transplant, 2012

Problem med transplantasjon – ikke kontroll over vekst. Kan gi kreftutvikling i stedet

Teratocarcinoma fra Sox1-GFP/Ubi-RFP celler i DG i hippocampus i mus

Optogenetisk behandling Her: Oransje lys hemmer epileptisk aktivitet

Tønnesen, PNAS 2009

Konklusjoner

• Epilepsi ikke én sykdom

• De ulike epilepsier kan kreve ulik behandling og har ulik prognose

• Sentralt å lete etter mulig årsak

• Ulike anfallstyper – ikke glem de fokale!

• Behandling ikke bare medikamenter – husk anfallsutløsende faktorer

• Husk mulighet for kirurgi, ketogen diett, evt stimulatorbehandling

• Mange spennende muligheter fremover, men forskningen trenger et løft!

• Hvor er veien videre? Glia? Nevrostimulering? Nye angrepspunkter?

• Bedre forståelse for epileptogenese kan tenkes å åpne for helt nye terapiformer ved dagens terapiresistente epilepsier

• Kan epilepsi forebygges? Hvordan velge ut pasienter for tidlig, forebyggende behandling etter for eksempel hodeskader, slag etc?

If the human brain was so simple that we could understand it, we would be so simple that we

couldn’t. Emerson Pugh

Fortsatt ikke alt vi forstår

Takk for meg!