Epigenética.

Más allá de los genes…

Índice.• 1.Definición de epigenética.• 2.Historia de la epigenética. 2.1.Breve biografía de Conrad Waddington. • 3.Metilación del ADN. 3.1.Modificación de las histonas.• 4.Futuro de la epigenética: 4.1.Enfermedades epigenéticas y su tratamiento: 4.1.1.Cáncer. 4.1.2.Esquizofrenia. 4.1.3.Alzheimer. 4.2.Fármacos epigenéticos.• 5.Trabajo de campo: Investigaciones actuales en este campo.• 6.Conclusión.

1. La Epigenética.

Se define a la epigenética como el estudio de los cambios heredables que se producen en la función génica sin ningún cambio en la secuencia de ADN, es decir, son los factores que alteran el ADN sin que se altere el orden de la secuencia de bases nitrogenadas del ADN.

Estos cambios son causados por factores externos, provocando alteraciones epigenéticas.

A estas alteraciones se llaman “epimutaciones”.

1.La Epigenética.

Estas “epimutaciones” se producen a lo largo de toda nuestra vida. Pero a diferencia de la genética; la epigenética es un proceso reversible, ya quelos mecanismos que intervieneen este proceso están regulados por enzimas.

El control epigenético ocurre de dos maneras diferentes: la metilación del ADN y el mecanismo de interacciónentre las histonas y el ADN.

Las principales investigaciones de epigenéticase llevan a cabo en el Instituto Nacional de Oncológica.

2.Historia de la epigenética.• Año 300 A.c.: Hipócrates pensaba que heredábamos pequeños trocitos de todas las partes de nuestros padres.

Posteriormente Aristóteles pensaba que crecíamos de materias amorfas que se desarrollaban dentro de la madre, gracias al padre.

• Año 1651: William Harvey diseccionó ciervos muertos para entender como se forma un embrión. Se convenció de que los embriones se desarrollan de un óvulo y no de materias amorfas.

• Año 1865: Gregor Mendel establece las reglas de la herencia, base de la actual genética.

Gregor Mendel.

• Año 1892: August Weissmann, a través de los experimentos realizados por Mendel llega a la conclusión que la información genética se almacena en el núcleo de la célula. Para él las células al especializarse pierden material genético.

• Año 1902: Hans Spemann argumentaba que las células no pierden información, solamente la inactivaban.

• Año 1953: empieza el verdadero desarrollo de la epigenética, atribuido a Conrad Waddington.

“Parece que los cambios en el genotipo sólo tienen efectos en la evolución si traen consigo alteraciones en el proceso epigenético

por el que se forman los fenotipos; y los tipos de cambio posible en el adulto o en cualquier animal están limitados a las posibles alteraciones en el sistema epigenético por el que éste

se produce.”

Waddington 1953: 190.

Conrad Waddington.

• A partir de 1980: la ciencia adopta la opinión de que somos la suma de la secuencia de nuestros genes.

• A partir de 1990:Los científicos se dan cuentan de que no solo la secuencia del ADN lo que controla nuestra condición biológica, sino que la metilación del ADN y las modificaciones de histonas son reconocidascomo reguladoras de la actividad génica.

• Año 2004-2005: Se crea la Epigenome Noe para desarrollar la investigación epigenética en Europa y se empieza a desarrollar el Proyecto Epigenoma Humano (HEP).

2.1.Breve biografía de Conrad Waddington.

Waddington fue uno de los mayores integradores entre genética, embriologíay evolución, un interés que se refleja en su trayectoria académica.

En 1929 empieza a trabajar en el Laboratorio Strangeways y un año más tarde, presenta sus primeros resultados sobre el cultivo de embriones de pollo en elCongreso Internacional de Citología Experimental.

Partidario del ecologismo y de las teorías pacifistas, fue uno de losmiembros fundadores del Club de Roma.

Entre 1938 y 1940 Waddington escribió varios textos dedicados a la acciónontogenética de los genes, destacando el libro Organisers and Genes (1940).

En 1939 Waddington realizó una estancia de tres meses con el grupo de genetistasdel California Institute of Technology donde empezó a aplicar el tipo de técnicas utilizadas por Salomé Gluecksohn-Schoenheimer en ratones a Drosophila.

3. Metilación del ADN.La metilación es un proceso químico en el cual se añaden pequeñas moléculas de metilo (CH3-) a las bases nitrogenadas del ADN.La unión de estas pequeñas de metilo actúan como un “interruptor” de genes,es decir, inhiben o expresan la expresión de un determinado gen.

La metilación tiene lugar, principalmente, en las citosinas de los dinucleótidos CpG.

Este proceso también pueden afectar a las histonas.

Las islas CpG son regiones del ADN entre 0.5 y 5 Kb (un Kb son alrededor de milpares de bases (Pb). Un Pb equivale a 3.4 Å)que presentan una proporción de dinucleótidos G:C del 55% y suponen alrededor del 1% del genoma humano.

Estas “islas” no se encuentran metiladas, pero su metilaciónprovoca que determinadosgenes se puedan expresar o inhibir.

No intervienen en procesos relacionados con la expresión de la información genética.

La metilación está regulado por unas enzimas llamadas ADN-metiltransferasas, las cuales metilan el ADN durante la replicación de este, causando que las células preneoplásicas, cancerosas y envejecidas comparten tres cambios importantes en los niveles de metilación:

1. La hipometilación de la heterocromatina que conduce a una inestabilidad genómica e incrementa los eventos de recombinación mitótica.

2. La hipermetilación de genes individuales.

3. La hipermetilación de la islas CpG de genes constitutivos.

Los tres niveles de metilación pueden presentarse en forma individual o simultánea.

La hipermetilación está involucrada con el silenciamiento de genes y la hipometilación con la sobre-expresión de ciertas proteínas involucradas en los procesos de invasión y metástasis en el cáncer.

3.1. Modificación de las histonas.Las modificaciones de las histonas las realizan enzimas que ayudan en la expresión de un gen (acetil transferasas de histonas, HAT) o que reprimen o silencian su expresión (DNA metil trasferasas, metil tranferasas de histonas y desacetilasa de histonas HDAC).

Además de estas existen las kinasas, ubiquitin ligasas y sumoilligasas que regulantanto de forma positivacomo negativa la expresión de genes.

El proceso que más modifica a las histonas es la acetilación, llevada a cabo por unas proteínas denominadas histona acetil transferasas (HATs).

Las HATs se activan en su mayoría por fosforilación. Esta reacción requiere delcofactor acetilCoA que entrega su grupo acetil.

Estas modificaciones de las histonas pueden ser heredadas, y por tanto influyen en la expresión génica, ya que cambian la arquitectura local de la cromatina y pueden reclutar otras proteínas que reconozcan las modificaciones específicas de las histonassegún la hipótesis llamada el “código de las histonas”.

La acetilación de las histonas regula la expresión de genesrelacionados con la inflamación que se desarrolla en determinadas enfermedades y también tiene funciones tales como la reparación de ADN yproliferación celular.

Algunos estudios determinan que ciertos patrones de modificación de lashistonas conducen a determinadas patologías entre las que podrían encontrarse, además de patologías tumorales, patologías inflamatorias de localizaciónbroncopulmonar como el asma.

4. Futuro de la epigenética:

Dado que la epigenética es una ciencia que está empezando a desarrollarseel futuro de la epigenética se centra en el descubrimiento de todas las “epimutaciones” que afectan a nuestro genoma.

La epigenética nos puede ayudar a paliar las enfermedades que antes eran difíciles de curar.

Algunos países como Estados Unidos o la Unión Europa están realizando sustancialesesfuerzos para llevar a cabo programas deinvestigación para encontrar los fármacos que nos puedan ayudar.

Las principales investigaciones en el campo de la epigenética en España se estánllevando a cabo por Manuel Esteller y su equipo

El futuro de la epigenética no solo va centrado a la cura de determinadasenfermedades, sino también como influye el medio ambiente sobrenosotros y nuestra vida.

Manuel Esteller y su equipo (CNIO).

4.1. Enfermedades epigenéticas.

Las principales enfermedades que la epigenética está intentado curar son el cáncer,la esquizofrenia y el alzhéimer.

También se están intentando curar algunas enfermedades muy específicos como determinados síndromes que proceden a la leucemia o alAlzheimer.

La mayoría de estas enfermedades, presentan una alta metilación de las células del paciente.

4.1.1 El cáncer.

Aunque tiene una procedencia genética, se han realizado estudios en el que se ha demostrado que este factor no era tan importante, ya que las células tumorales presentan una metilación mayor del ADN que las células vecinas.

Se han descrito alteraciones epigenéticas como alteraciones en el patrón de metilación de determinados genes,pérdida de la impronta o alteraciones a gran escala de la cromatina.

Por ejemplo, la activación de la expresión de la proteína de unión a calcio S100 A4en el cáncer de colon es un ejemplo de alteración en el patrón de metilación.

En estas células tumorales el gen que codifica la proteína S100 A4 se encuentrahipometilado permitiéndose la expresión y síntesis de la proteína

Otra alteración es la aparición de metástasis, que causa el 90% delas muertes de pacientes con cáncer.

La metástasis provoca que las células donde se origina el nuevo tumor sufranuna mayor modificación de su ADNy por tanto que también se vuelvancancerosas.

Recientemente se ha descubierto que las células tumorales presentan la pérdidade actividad de unas pequeñas moléculas denominadas microRNAs,que en las células sanas se encargan de frenar el crecimiento y división celular,así como de fijarlas en su tejido correspondiente.

En el desarrollo del cáncer estos microRNAs dejan de producirse debido aque los grupos químicos metilo bloquean su expresión, por lo que la célulaempieza a dividirse frenéticamente, se despega de su sustrato y migra a estructuras vecinas.

Algunos estudios epigenéticos se centran en la metilación anómala de losmicroRNAs, los cuales podrían ser utilizada como un biomarcador para predecir el riesgo de tener metástasis cuando se produce el diagnóstico de cáncer.

A través de estos estudios puede determinar el manejo clínico más adecuado del paciente.

Sin embargo, hoy en día hay muchas curar para el cáncer.El de testículos y el de piel no melanoma poseen un 90% de curación; y el cáncer de mama localizado, un 80%.

Cáncer de pulmón.

Sin embargo, con otros tipos de cáncer pasa lo contrario.

Por tanto el futuro de los tratamientos contra el cáncer es curar todos esos cánceres que presentanun porcentaje muy elevado de no curación.

En el mercado hay dos fármacospara tratar determinados tipos de subcáncer.

Estos fármacos corrigen la metilación, pero existen además otras opciones enestudio, aún no autorizadas ni en Europa ni en Estados Unidos, cuyo mecanismode acción consiste en inducir la acetilación de las histonas.

4.1.2 La esquizofrenia.

Si bien la predisposición a desarrollar esquizofrenia ha sido atribuido a un componente genético, pero la evidencia experimental de los últimos años sugiere que este trastorno puede ser el resultado de una alteración epigenética.

La epigenética dice que la fisiopatología de la enfermedadse sostiene en cambios de la expresión génica causadospor cambios en la secuencia del ADN, principalmente en los genes en los que se encuentra la información para sintetizar la enzima ácido glutámico descarboxilasa.

Esta enzima es la encargada de sintetizar el ácido amino butírico (GABA), (es elprincipal neurotransmisor inhibitorio cerebral), cuyos genes codificantes están hipermetilados en pacientes con esquizofrenia cuando se los compara con individuos sanos.

Ácido amino butírico

Esto determina un menor nivel de expresión dela enzima y niveles disminuidos de GABA,lo que involucra íntimamente a este neurotransmisor en el desarrollo de la esquizofrenia.

Pero para algunos científicos el factor ambiental que determina la esquizofrenia es la edad del padre ya que cada vez que se generan nuevos espermatozoides se da una oportunidad a una nueva mutación epigenética.

Entre los factores de riesgo que pueden crear estas mutaciones epigenéticas del esperma del padre están los efectos de la exposición a sustancias tóxicas, infecciones, deficiencias nutricionales, o por otro lado un déficit en las enzimas que reparan el ADN, o los errores de otrosfactores que influyen en la fidelidad de la información genética masculina.En el trascurso de los años, todos estos factores pueden irse acumulando.

Sin embargo hay factores de riesgo maternos, como las infecciones ola mala nutrición en el primer o segundo trimestres de embarazo, las complicaciones en el parto o el hecho de que el alumbramiento se produzcaen invierno ( la calidad de los alimentos son más bajos que en verano)aumentan la probabilidad de que el hijo padezca la enfermedad.

Por lo tanto la enfermedad puede ser debido, tanto genética comoepigenéticamte a:• genes específicos que desarrollen la vulnerabilidad a la enfermedad;• factores ambientales, que pueden manifestarse presentando mutaciones epigenéticas;• la fórmula GENES x AMBIENTE, que es actualmente lo que intentan explicar la hipótesis epigenética sobre el origen de la esquizofrenia.

http://es.kendincos.net/video-tvnjlrh-esquizofrenia-hipotesis-epigenetica.html

4.2.3 El alzhéimer.

Se ha observado que las neuronas de los pacientes afectados de esta enfermedad,poseen una metilación insuficiente de los genes que codifican la proteína tau.

Esta proteína es la encargada de mantener los microtúbulos del citoesqueleto de las neuronas, y el más mínimo cambio de la proteína provoca la destrucción del citoesqueleto.

Cuando esto sucede, los microtúbulos se desintegran, colapsando el sistema detransporte de las neuronas. Esto puede dar lugar inicialmente al malfuncionamiento de la comunicación entre las neuronas y posteriormente a la muerte de las células.

Otro hallazgo parece implicar a la proteína beta amiloide, que deriva de la Proteína precursora amiloidea (en inglés, APP, por Amyloid Precursor Protein) es una proteína integral de membrana, y es expresada es muchos tipos de tejidos, y está concentrada en la sinapsis entre neuronas.

Proteína beta amiloide.

La beta amiloide está implicada en el desarrollo de las placas aminoleideas quese encuentran en los pacientes con esta enfermedad.Las placas aminoleideas forman pequeñas costras que impiden la sinapsis entrelas neuronas, y su origen es debido a una hipofosforilación del gen que codifica a la APP.

4.2. Fármacos epigenéticos.

En la actualidad los fármacos que se están desarrollando van encaminados a la curación del cáncer y la esquizofrenia, añadiendo o quitando la metilaciónque han sufrido las células en estas enfermedades.

Para el cáncer se usa el TRANSKRIP, un medicamento desarrollado por LaboratoriosAlpharma.

En el mercado, actualmente,hay cinco medicamentos epigenéticos.

Tambien se usa el CONACYT, en el que se ha observado que su uso inactiva por metilación a los oncogenes proliferadores, provocando quelos pacientes que han recibido este tratamiento, el tumor deje de aumentar detamaño.

Componentes básicos del Conacyt.

Otros medicamentos son el Vidaza y Decitabine, que se encuentra en faseclínica, pero parece se que su uso provoca que las células hipermetiladasde la esquizofrenia y cáncerrecuperen parte de la metilación que deberíantener.

Para el alzhéimer, las investigaciones actuales no han producidoningún medicamento efectivo contra la enfermedad.

Pero se están desarrollando medicamentos para controlar la metilación que presenta el gen que codifica a la proteína tau.

También se están desarrollandofármacos para determinados tipos desíndromes muy específicos.

5. Trabajo de campo.

Nuestro trabajo de campo son el estudio de las investigaciones actuales quese están llevando a cabo de epigenética, especialmente en Europay Estados Unidos.

La principal investigaciónes la elaboración del royecto Epigenoma Humano que con él sepretende realizar un mapa exhaustivo de lasmetilaciones ymodificaciones delas histonas.

Las investigaciones de la doctora Susan Gasser se basan en la marcación y seguimiento de los movimientos de los componentes nucleares cuando éstosse organizan en las células de la levadura, para determinar la metilación que sufre el ADN durante la replicación.

En Munich, Alemania, se está investigando la metilación de las células madres,ya que esta es responsable de la especialización que sufren las células del organismo.

En Nápoles, se está investigando cómo nuestros genes puden llegan a estar bloqueados, inactivados y, quizás más tarde, reactivados. Los elementosque utilizan para comprender el control del genoma proceden principalmentede su investigación con la mosca de la fruta, aunque también han desarrollado técnicas para observar células de mamífero in vitro. Tanto las moscas como losmamíferos emplean genes homeóticos (de plan corporal) en su crecimiento ydesarrollo.

En España, las investigaciones son realizadas por Manuel Esteller, donde secentra principalmente en el estudio de las enfermedades epigenéticas.

En el Reino Unido se están llevando investigaciones sobre la acetilación de las histonas por diferentes laboratorios.

En Francia un grupo de científicos están estudiandola conexión que hay entre genética y epigenética.

6. Conclusión.

La diversidad de factores epigenéticos y de procesos asociados tienenun potencial de investigación. Ya son cincuenta años desde que Conrad y col.relacionaron la acetilación de las histonas a un aumento en la cantidad de RNA.

A través del entendimiento y del avance en nuevas herramientas será mas rápidoentender el mecanismo por el cual la célula regula la expresión de un gen. Así, sumado a la característica hereditaria de un individuo en una población, la cantidady calidad de la expresión de un gen esta también determinada por este código epigenético el que no se encuentra archivado en el Proyecto Genoma Humano.

Por tanto la expresión de un gen esta estrechamenteligada al estímulo, a la probabilidad de que ciertos patrones de silenciamiento dados en la división celularpermitan su expresión y a que la capacidad de la célulade responder frente al estimulo. Finalmentetodavía nos quedan muchas cosaspor descubrir sobre nuestro Epigenoma.

http://www.publicidadysalud.com/2009/10/de-los-remedios-de-la-abuela-a-la-epigenetica