Epigenética en cáncer colorectal Pablo Argibay
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Pellegrini ML, Gomez D., Vaccaro C., Ojea Quintana G, Benati M, Rossi G, Redal MA y Argibay PF Servicio de Cirugía General Instituto de Ciencias Básicas y Medicina Experimental Instituto Universitario
Transcript of Epigenética en cáncer colorectal Pablo Argibay
Pellegrini ML, Gomez D., Vaccaro C., Ojea Quintana G,Benati M, Rossi G, Redal MA y Argibay PF
Servicio de Cirugía GeneralInstituto de Ciencias Básicas y Medicina Experimental
Instituto Universitario
• Enrique Beveraggi• Francisco Loyúdice• Fernando Bonadeo• Servicio de Cirugía General• Departamento de Docencia e Investigación• Instituto Universitario
Uno de los objetivos que persigue la genéticamolecular es identificar en la población generalindividuos con un riesgo elevado de desarrollarneoplasias malignas, en base a la detección de
mutaciones.
APC KRAS TP53 Otros
20 a 40 años
El genoma es el conjunto completo del ADN y sus unidades codificantes. En el núcleo celular, el ADN existe como una estructura altamente comprimida, la cromatina, consistente en el ADN y proteínas.
ADN Nucleosoma e Histonas Histonas H1 (genes < activos)
Un alelo (griego:uno a otro), es la localización deun gen en un cromosoma. La diploidía es la posesión de dos alelos de cada gen. Un homocigota posee dos copias idénticas de un gen. Un heterocigota posee copias diferentes del mismo gen.
Durante el año 2007 más de 2500 artículos,numerosos congresos científicos y hasta una nuevarevista científica se han dedicado al tópico de la“epigenética”.
como los genotipos dan lugar afenotipos durante el desarrollo.
los cambios en la función de los genes;mitóticamente o meióticamente heredables que no puedenser explicados por cambios en la secuencia del ADN.
Waddington, C. H. The Strategy of the Genes (Allen & Unwin, London, 1957).Russo, V. E. A., Martienssen, R. A. & Riggs, A. D. (eds) Epigenetic Mechanisms of Gene Regulation (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Woodbury, 1996).
Es el resultante de la estructura de la cromatina más el patrón de cambios químicos del ADN (metilación). Estos cambios químicos dependen de la interacción del genoma con el ambiente.
Informaciónalmacenada
Informaciónorganizada
Accesible y Plástica Inaccesible y Restringida
Tumorogenicidad
Uno de los mecanismos epigenéticos es el silenciamiento de uno de los alelos parentales (Ej. IGF2)
Interviene en la proliferación celular Se expresa solo el alelo paterno Se lo ha propuesto como potencial marcador en CCRScience 14 March 2003:Vol. 299. no. 5613, pp. 1753 – 1755Loss of IGF2 Imprinting: A Potential Marker of Colorectal Cancer Risk
SCIENCE VOL 299 14 MARCH 2003
LOI can be assayed with a DNA-based blood test, and it may be a valuable predictive marker of an individual’s risk for CRC.
33 pacientes con diagnóstico de CCRSangre, mucosa, tumor
ADN y ARN(PCR)
GGGAAA
Evaluar el estado de silenciamiento-activación (IG)del gen IGF2 en muestras de sangre, mucosa normal y
tumor en pacientes con cáncer colorrectal (ccr).
11 F71±12
I 17%IIA 34%IIIA 10%IIIB 21%IIIC 18%
Cui H et al. Science 2003. 299(5613):1753-5Sobre 9 muestras de pacientes con ccr = 55,6 % de No IG Vs. 6,5% en 107 individuos sin historia de ccr.
70%
30%
Sangre Periférica
Homocigota Heterocigota
60%
40%
Heterocigotas
IG No IG (2 alelos)
Z = 2,073p < 0.05
70%
30%
Mucosa NormalHomocigota Heterocigota
60%
40%
Heterocigotas
IG No IG (2 alelos)
H. Cui et al., Nature Med 1998. 4:1276En pacientes con ccr = 30 % de No IG Vs. 10% en individuos sin historia de ccr.
Z = 2,338p < 0.05
70%
30%
CancerHomocigota Heterocigota
60%
40%
Heterocigotas
IG No IG (2 alelos)
H. Cui et al., Nature Med 1998. 4:1276En pacientes con ccr = 30 % de No IG Vs. 10% en individuos sin historia de ccr.
Z = 2,338p < 0.05
El desarrollo epigenético implica unenriquecimiento de la información genética desdeel ambiente. Lo genético influye sobre el ambiente y elambiente sobre lo genético.
La carcinogénesis sería un fenómeno circular ypotencialmente transgeneracional. La presencia de un gen no necesariamentedetermina. Su silenciamiento o expresión podría orientar unscreening.
En muestras de pacientes con ccr fue posibledetectar perdida de la impronta genómica (NoIG) en sangre, mucosa normal y tumor.
La NoIG fue significativa en relación a una población bibliográfica normal.
La NoIG no fue significativa en relación a unapoblación bibliográfica con ccr.
Nota: Si bien la NoIG podría ser utilizada como screeningde riesgo de ccr, en sangre periférica; es necesario efectuarun estudio en gran escala y multicéntrico para realizar unanálisis de eficacia diagnóstica (S y E) y predictiva (VPs).
