1. Biologa Grado de MedicinaMarcelo Andrade Silami Jonathan Maas TomsFrancesc Quilis i Gmez

2. Qu es la epigentica? Etimologa. Prefijo griego - Definiciones: 1942 C.H. Paddington: the causal mechanisms bywhich the genes of the genotype bring about phenotypiceffects. 1996 A.D.Riggs: the study of mitotically and/ormeiotically heritable changes in gene function thatcannot be explained by changes in DNA sequence. 3. Ahora, vamos a entenderloHardware 4. Otra manera de verlo Epigentica Gentica 5. Antes de seguir, unarecomendacin 6. Epigentica en accin Gemelos monocigticos(esquizofrenia)Hambruna holandesa de 1944 Maltrato infantil 7. En definitiva Siglo XIX Darwin: Evolucin Mendel: Gentica Siglo XX Watson y Crick: DNA Siglo XXI Epigentica 8. Vamos a ver tres mecanismos:Metilacin del DNAModificacin de histonasSilenciamiento gnico 9. Metilacin del DNA 10. Conceptos previos DNA: la informacin gentica se codifica en una cadena de nucletidos. Nucletido: Unin covalente de:Desoxirribosa + Base nitrogenada + Grupo Fosfato G, A, T, Cp 11. Vemoslo grficamente Bases nitrogenadas: G: Guanina A: Adenina T: Timina C: Citosina 12. Ms conceptos Sitios CpG C: nucletido de Citosina p: grupo fosfato G: nucletido de Guanina Islas CpG: regiones del genoma con altaconcentracin de sitios CpG 13. Tres conceptos ms Promotor: la regin del ADN que inicia la transcripcin de un gen determinado. Islas CpG: se concentran especialmente en la regin promotora de los genes. Metilacin: aadir un grupo metilo (-CH3) a una molcula 14. Combinemos los conceptos: Metilacin del DNA ocurre en las islas CpG Citosina se convierte en 5-metilcitosina Islas CpG (regin promotora)la metilacin delDNA implica la prdida de la expresin gnica 15. Y para qu sirve saber esto? Antes de contestar un concepto ms: TSG: Tumor Suppressor Genes Si la metilacin del DNA (en las islas CpG) afecta la expresin gnica Qu pasa si se dejan de expresar los TSGs? 16. Vemoslo grficamente 17. Pues sirve para dos cosas: 1. Deteccin precoz. Ejemplos: TSGs metilados en el esputo: cncer de pulmn TSGs metilados en la orina: cncer de prstata 2. Desarrollo de tratamientos basados en terapiascon agentes desmetiladores. 18. Modificacin de histonas 19. Conceptos previos Nucleosoma Cromatina Heterocromatina y eucromatina 20. Tipos de modificaciones Acetilacin Fosforilacin Metilacin Ubiquitinacin 21. Histonas 22. Nucleosomas 23. Cmo ocurre la modificacin? 24. Acetilacin - Desacetilacin 25. Cncer y alcohol 26. Fosforilacin 27. Metilacin 28. Sndrome de Kabukia: rasgos faciales de un varn de 11meses con sndrome de Kabuki.b: persistencia del almohadillado fetalen el pulpejo de dedos de un varn de11 meses con sndrome de Kabuki. 29. RNA interferenteUNA REVOLUCINSILENCIOSA... 30. Dogma central de la Biologa 31. Aos 90: Grupos de investigadores buscan la rutade biosntesis de pigmentos 32. Andrew Fire y Craig Mello (Premio Nobel de 2006) Estudios de la expresin gnica en gusanos nematodos 33. SORPRESA!!! La inyeccin de RNA silenciaba un gen especfico!!! 34. Floreci el campo de los siRNA Se describi con detalleel mecanismo de accindel siRNA Se descubri queparticipan en la defensacontra infecciones virales Participan en procesosbiolgicos a nivel celular Los siRNA estaban entodos los organismos deforma casi universal 35. Esto nos hace plantearnos un nuevo dogma 36. De qu nos sirve silenciar un gen? Para conocer la funcin de un gen enconcreto Para limitar la invasin de genes extraos Para impedir la expresin de genes propios,como por ejemplo los oncogenes 37. Aplicaciones teraputicas del siRNA Enfermedades metablicas Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)y Hepatitis C Cncer Desrdenes genticos Huntington y otras enfermedadesneurodegenerativas 38. Potencialidades y retos futuros del siRNA Lograr una mejor estabilidad de los siRNA Mejorar la eficiencia de los mtodos deliberacin en el organismo Disminuir los efectos off-target para podercomercializarlos como frmacosteraputicos 39. Para terminar, un vdeo 40. BibliografaPenner, M.R., T.L. Roth, M.K. Chawla, L.T. Hoang, E.D. Roth, Feinberg AP, Tycko B. The history of cancer epigenetics. Nat Rev CancerF.D. Lubin J.D. Sweatt, P.F. Worley, and C.A. Barnes. 2011.2004;4:143-153 Mochizuki K, Tachibana M, Saitou M, Tokitake Y, Matsui Y. Implication ofAge-related changes in Arc transcription and DNA DNA demethylation and bivalent histone modification for selective genemethylation within the hippocampus. Neurobiology of Aging. regulation in mouse primordial germ cells. PLoS One. 2012;7(9):e46036. doi:32:2198-2210 10.1371/journal.pone.0046036. Epub 2012 Sep 28.Morishita, M.; di Luccio, E. Cancers and the NSD family of Kaminker, P. 2007. Epigenetics: the science of heritable biological adaptationhistone lysine methyltransferases. BBA - Reviews on Cancer Arch Argent Pediatr. 105(6): 529-531.vol. 1816 issue 2 December, 2011. p. 158-163 Jaenisch R, Bird A. 2003. Epigenetic regulation of gene expression: howMeng, H.T.; Shields, P.G.; Jing, N., Marian, C.; McCann, S.E.; the genome integrates intrinsic and environmental signals. 33:245-54.Millen, A.; Ambrosone, C.; Hutson, A.; Edge, S.B.; Krishnan, Jirtle R. & Skinner,M. 2007, Environmental epigenomics and diseaseS.S.; Bin, X.; Winston, J.; Vito, D.; Russell, M.; Nochajski,susceptibility. Nat Rev Genet 2007; 8(4):253-62.T.H.; Trevisan, M.; and Freudenheim, J.L. "Alcohol Godfrey, K., Lillycrop, K., Burdge, G., Gluckman, P. & Hanson M. 2007.consumption in relation to DNA aberrant methylation in Epigenetic mechanisms and the mismatch concept of the developmentalbreast tumors," Alcohol. 2011 Nov;45(7):689-99. doi: origins of health and disease. Pediatr Res. 61:5R-10R. Ting, A., McGarvey, K. & Baylin, S. 2006. The cancer epigenome components10.1016/j.alcohol.2010.11.006. Epub 2010 Dec 18.. and functional correlates. Genes Dev. 20(23):3215-31.Fathi A.T., Abdel-Wahab O. Mutations in epigeneticODriscoll, L. 2006. The emerging world of microRNAs. Anticancer Res.modifiers in myeloid malignancies and the prospect of novel26(6):4271-8.epigenetic-targeted therapy. Adv Hematol. 2012; De Baun, M., Niemitz, E. & Feinberg, A. P. 2003. Association of in vitro2012:469592. Epub 2011 Jun 26. fertilization with BeckwithWiedemann syndrome and epigeneticSerra Cam, Llus. Mecanismos epigenticos de regulacinalterations of LIT1 and H19. Am. J. Hum. Genet. 72: 156-160.de la expresin gnica. Presentacin del Departament de Rivenbark, A. G. & Coleman, W. B. 2007. The Use of Epigenetic BiomarkersGentica, Facultat de Biologia, Universitat de Barcelona.for Preclinical Detection of Hepatocellular Carcinoma: Potential for Noninvasive Screening of High-Risk Populations. Clinical Cancer Research.Lim D.H.K., Maher E.R. DNA methylation: a form of 13: 2309-2312.epigenetic control of gene expression. The Obstetrician & Grabher, C., Von Boehmer, H. & Look, A. 2006. Notch 1 activation inGynaecologist 2010;12:3742the molecular pathogenesis of T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Nat RevEpigentica? Folleto 2006. Red de excelencia para laCancer. 6:34759.investigacin del epigenoma. www.epigenome.eu. Goldberg AD, Allis D, Bernstein E. Epigenetics: A landscape takes shape. Cell 2007;128:635-638