EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE DES ANTI-INFECTIEUX CHEZ LES ANIMAUX Dr. BELGUITH Jamel - A.H.U....
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EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE
DES ANTI-INFECTIEUX
CHEZ LES ANIMAUX
Dr. BELGUITH Jamel - A.H.U.
PHARMACIE & TOXICOLOGIE - ENMV SIDI THABET
Journée Scientifique AFRIMED – 12 Mai 2007
ANTI-INFECTIEUX
- Première classe de médicaments vétérinaires
- Traitement et prophylaxie des diverses infections bactériennes
- Risques toxiques : effets indésirables chez les différentes espèces animales
Usage prudent : éviter les effets toxiques
sur l’animal traité
PLANPLAN
INRODUCTIONINRODUCTION
I- I- EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS
II- TOXICITE DES MEDICAMENTSII- TOXICITE DES MEDICAMENTS
III- EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE III- EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE DES ANTI- INFECTIEUX EN VETERINAIREDES ANTI- INFECTIEUX EN VETERINAIRE
CONCLUSION CONCLUSION
I- EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS
DEFINITIONS
« Toute réaction nuisible, non recherchée, se produisant fortuitement aux doses utilisées chez l’homme. » (O.M.S.)
« Une réaction qui est nocive et non voulue, se produisant à des doses normalement utilisées chez l’animal pour la prévention, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou la modification d’une fonction physiologique.» (Article R.5141-92 du C.S.P.Fr.)
CLASSIFICATION
1- Effets indésirables prévisibles
Liés aux propriétés pharmacologiques ou toxiques
du principe actif ou de ses métabolites.
Liés à la dose : dose action pharmacologique
avec effets indésirables ou une réponse toxique
Ajustement de la posologie ou remplacement du
médicament
DHS : chat +++ (ne pas dépasser 200 mg/animal)
2- Effets indésirables imprévisibles
Indépendants des propriétés pharmacologiques
Sans relation avec la dose
Réactions d’ hypersensibilité : pénicillines chez les bovins
Réactions idiosyncrasiques : sulfamides chez le chien
II- TOXICITE DES MEDICAMENTS
1-Toxicité aiguë Administration unique d’une forte dose de médicament.
Cas de surdosage
2- Toxicité chronique
Administration répétée de doses thérapeutiques
pendant une période relativement longue.
Cas d’une administration prolongée
Possibilité de toxicité :
Lors d’utilisation hors A.M.M. : Espèce non destinée
Voie d’administration non recommandée
Par le biais des excipients : propylène glycol (IV)
Remarque
La toxicité et les effets indésirables
des médicaments se manifestent sur :
Organes de biotransformations et d’élimination : foie, rein
Systèmes de division cellulaire rapides : sang, moelle osseuse
SNC et périphérique
Système cardio-vasculaire
Organes de stockage : os, dents …
Flore digestive
III- EFFETS INDESIRABLES OU TOXIQUES DES ANTI-INFECTIEUX EN VETERINAIRE
Antibiotiques : composés d’origine naturelle
Antibactériens de synthèse
ANTI-INFECTIEUX
ANTIBIOTIQUES
1- LACTAMINES (Pénicillines, céphalosporines)
Toxicité aiguë faible : mécanisme d’action spécifique
sur la paroi bactérienne ( peptidoglycanes)
Troubles digestifs
Lagomorphes
- Pénicillines A (ampicilline, amoxicilline) : entérocolite dysentériforme – voie orale ou parentérale
Troubles nerveux
Équidés
- Pénicilline G procaïne à fortes doses (IM ) : excitation, incoordination motrice et ataxie.
Hypersensibilité
Bovins +++, équidés, carnivores
France (systèmes de pharmacovigilance)
998 cas d’hypersensibilité recensés chez les bovins :
53 cas mortels
Réactions d’hypersensibilité dominées par la pénicilline G sous forme de sel sodique surtout de sel de procaïne (IM).
Ampicilline : 6 cas
Amoxicilline : 1cas
2- AMINOSIDES
Toxicité très élevée (action non spécifique)
Néomycine, framycétine : emploi interdit
par voie générale
Blocage neuro-musculaire
Perturbation de la libération de l’acétylcholine
Accidents observés :
Surdosage thérapeutique
Association avec des anesthésiques (phénobarbital, halothane, fluothane )
Néphrotoxicité
Emploi prolongé par voie générale (>10 à 15 j)
Tropisme important pour le cortex rénal
Atteinte tubulaire parfois nécrose tubulaire
(protéinurie, hématurie, cylindrurie)
ATTENTION
Insuffisants rénaux : adaptation de la dose
Jeunes et vieux animaux : très sensibles
Pour éviter néphrotoxicité avec gentamicine lors traitement (5 à 6 j), cc sanguines < 10g/ml - indice thérapeutique de 3.
Ototoxicité
Toxicité SNC : 8ème paire des nerfs crâniens
Branches vestibulaires : troubles de l’équilibre (réversibles)
Branches cochléaires : troubles de l’audition (irréversibles)
Chat +++
Toxicité potentielle : néomycine – gentamicine
Jeunes bovins : néomycine 2,25 ou 4,5 mg/kg 2x/j (IM)
5ème jours : néphrotoxicité
14ème jours : ototoxicité
3- ANTIBIOTIQUES POLYPEPTIDIQUES
Antibiotiques les plus dangereux – forte toxicité
Toxicité : Voie générale +++, non par voies locales
(absence de résorption par voie locale)
Colistine (la moins toxique) : indice thérapeutique 2
Forte toxicité : mécanisme d’action non spécifique sur les membranes biologiques
Blocage neuro-musculaireBlocage neuro-musculaire
Comparable : aminosides Dyspnées mortelles par paralysie respiratoire Cas les plus bénins : léthargie
Polymixines B
Veaux : 5 mg/kg , (IM) 2 h après : léthargie, apathie 24 h après : ataxie
Chiens : 8 mg/kg, (IV) dépression respiratoire, mort
NEPHROTOXICITE
Lors d’emploi pendant quelques jours même à doses normales
Toxicité : fixation à la surface des membranes cellulaires - Néphrite tubulaire albuminurique
Méthane sulfonate de colistine (polymixine E) : risque plus faible
4- LES TETRACYCLINES
Faible toxicité : indice thérapeutique > 20
Troubles digestifs
Inconvénient : le plus grave et le plus fréquent
Administration orale et parentérale
Equidés
- Soumis à un stress : entérocolite dysentériforme
Ruminants
- Administration orale de doses élevées
Déséquilibre de la flore de rumen
Arrêt transitoire de la rumination
Néphrotoxicité
Potentiellement néphrotoxique
Bovins
BV septicémiques : fortes doses d’Oxytétracycline néphrotoxicité
Solutions périmées d’oxytétracycline :
épi-anhydro-tétracyclines néphrotoxiques
ATTENTION
Ne pas administrer des solutions périmées
Chélation du calcium
Affinité pour le calcium Malformation dentaire et osseuse
Tétracyclines naturelles : fixation sur os et dents en voie de minéralisation
Dyscoloration dentaire (jaune-brunâtre) Malformation de l’émail (aplasie)
Forte fixation sur tissus osseux du fœtus : tératogénicité chez les chiots
ATTENTION : Chienne gestante
Collapsus cardio-vasculaire
Injection IV rapide : tremblement, polypnée,
tachycardie, pédalage et mort
Propylène glycol (excipient) : collapsus
ATTENTION :
Injection IV lente (> 5 min) Administration préalable de Ca (gluconate) IV
5- LES MACROLIDES
Faible toxicité dans la plupart des espèces
Exception : équidés et les lagomorphes
Troubles digestifs
Intolérance digestive grave mortelle
Équidés
Érythromycine, tylosine : voie orale et parentérale
Lagomorphes
Tylosine : voie orale
Cardiotoxicité
Tilmicosine : voies injectables Blocage des canaux calciques Ovins, caprins, équins : sensibles dose thérapeutique bovine (10 mg/kg)
5 à 10 mg/kg IV mortelle 10 mg/kg S/C ou IM Signes d’intoxication
ATTENTION : Risque mortel chez l’utilisateur s’
injectant accidentellement la tilmicosine
(dose importante prévue pour un bovin)
6- LINCOSAMIDES
Lincomycine - clindamycine : faible toxicité
Exception : équidés et lagomorphes
Entérocolite mortelle : Voies orale et parentérale
7- LES PHENECOLS
Chloramphénicol
Interdiction :
Décision du Ministre de la Santé Publique 1990 Troubles hématologiques
Dépression réversible de l’érythropoïèse : doses élevées
Aplasie médullaire irréversible indépendante de la dose Florfénicol
Risque de dépression réversible de l’érythropoïèse : doses élevées
8- LES ANTIBIOTIQUES ANTIFONGIQUES
Griséofulvine
Chat +++
Tératogénicité : premier 1/3 de gestation
Idiosyncrasie : anémie
LES ANTIBACTERIENS DE SYNTHESE
1- LES SULFAMIDES ANTIBACTERIENS
Faible toxicité
Exception : utilisation prolongée ou doses élevées
Néphrotoxicité
Principal danger
Sulfamides Faiblement solubles ou dérivés acétylés
Beaucoup moins avec sulfamides retards méthoxylés
Risque de précipitation dans les tubules rénaux : cristallurie, néphrite.
ATTENTION :
Elevages industriels de volailles Accident fréquent : mauvaise ventilation,
défaut d’abreuvement
• Pour prévenir ces accidents :
Abreuvement abondant des animaux traités Limiter le traitement à 7 jours maximum
Troubles sanguins
Administration prolongée
Modification de la formule sanguine :
anémie aplasique, agranulocytose, thrombocytopénie (sulfaquinoxaline, volailles)
Perturbation de la flore digestive
En relation avec large spectre des sulfamides :
Avitaminose K : troubles de la coagulation sanguine (Sulfaquinoxaline volailles)
Troubles nerveux
Lors de surdosage et /ou injection IV rapide : Ataxie, faiblesse musculaire et collapsus
Traitement prolongé : névrite périphérique (volailles)
Idiosyncrasie Chien +++
Hypersensibilité
Hépatite
Myosite
Polyarthrites aseptiques
7- LES QUINOLONES
Faible toxicité : mécanisme d’action spécifique sur l’ADN gyrase des bactéries
Chondrotoxicité
Après quelques jours de traitement à forte dose chez les chiots et le poulain :
érosion du cartilage articulaire avec difficulté locomotrice.
Troubles nerveux
Lors de surdosage
Veau
convulsions, troubles neuromusculaires :erreurs de dilution, des prèmélanges médicamenteux
ANTI-INFECTIEUXANTI-INFECTIEUX EFFETS EFFETS
PénicillinesPénicillines Troubles digestifs : Lp - Pen ATroubles digestifs : Lp - Pen A
Hypersensibilité : BV - Pen GHypersensibilité : BV - Pen G
AminosidesAminosides NéphrotoxcitéNéphrotoxcité
OtotoxicitéOtotoxicité
Blocage neuromusculaireBlocage neuromusculaire
AntibiotiquesAntibiotiques polypeptidiquespolypeptidiques
NéphrotoxcitéNéphrotoxcité
Blocage neuromusculaireBlocage neuromusculaire
TétracyclinesTétracyclines Troubles digestifs : CV, BVTroubles digestifs : CV, BV
NéphrotoxcitéNéphrotoxcité
Chélation CaChélation Ca++++
MacrolidesMacrolides Troubles digestifs : Troubles digestifs :
érythromycine- tylosine, CV- érythromycine- tylosine, CV- LpLp
LincosamidesLincosamides Troubles digestifs : CV-LpTroubles digestifs : CV-Lp
Sulfamides Sulfamides antibactériensantibactériens
NephrotoxicitéNephrotoxicité
Troubles sanguins : volaillesTroubles sanguins : volailles
QuinolonesQuinolones Chondrotoxicité : chiots, Chondrotoxicité : chiots, poulainspoulains
Troubles nerveux : veauxTroubles nerveux : veaux
CONCLUSION
L’usage des anti-infectieux n’est pas toujours inoffensif et donne lieu parfois à des effets indésirables ou toxiques.
Toutefois, le plus important est de limiter l’apparition de ces effets défavorables, en considérant avant tout :
La toxicité de la molécule médicamenteuse
La différence de sensibilité entre les espèces animales
Les antécédents rénaux, digestifs et allergiques du sujet
La prise en compte des informations fournies par les centres de pharmacovigilance vétérinaire.