Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2017-2018 · 2018. 6. 4. · contre-indications...
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ANTI-INFLAMMATOIRES
Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2017-2018
AINS STEROIDIENS
2
LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS
(AINS)
Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2017-2018
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Définition
AINS = Substances organiques artificielles
Sans grande parenté structurale, en majorité aromatiques et acides, non stéroïdiques (AINS)
Douées essentiellement de propriétés :
Anti-inflammatoires
Analgésiques
et/ou antipyrétiques
Possédant une toxicité aiguë importante
Troubles digestifs, rénaux, nerveux et hémorragiques
4
Les anti-inflammatoires, antalgiques et antipyrétiques forment une vaste famille de composés apparemment très hétérogène puisque constituée de substances aux structures chimiques très diverses,
Néanmoins, ces composés présentent des propriétés communes tant au point de vue de leurs actions thérapeutiques que de leurs effets indésirables,
Le chef de file de ces drogues est l’acide acétylsalicylique, qui avec les autres composés constitue la classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS.
Importance
5
Classe de médicaments jouant un rôle majeur en médecine vétérinaire et humaine
On les oppose aux AI Stéroïdiens
Ce sont des médicaments largement utilisés en
médecine vétérinaire comme :
Anti-inflammatoires
Antalgiques
Antipyrétiques…
Importance
6
Historique
1763 :
Edward Stone démontra que la poudre d'écorce de saule (salix alba) est efficace pour le traitement des fièvres
1827 :
Leroux, isolement d’un hétéroside Saliciline (Salix alba L.)
1897 :
Hoffmann synthétise
Acide acétylsalicylique : Aspirine®
A (acétyl) ; spir (spirée : Spiraea alba) ; ine (suffixe médicament)
Saliciline Saligénol Acide salicylique Hydrolyse Oxydation
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1878 : Morse synthétise le paracétamol
1971 : Sir John Vane
Montre que l’aspirine inhibe synthèse des prostaglandines et démontre que cette inhibition est à la base de l’effet anti-inflammatoire
1949 : Phénylbutazone
1980 : Utilisation en médecine vétérinaire
1991 : Découverte de l’existence de deux formes différentes d’enzymes cyclo-oxygénases (COXs) inhibées par les AINS
Possibilité de séparer les effets bénéfiques des AINS de leurs effets néfastes !!
2001 : lancement du premier coxib en médecine humaine
Historique
8
I. PHARMACIE CHIMIQUE II. Ptés BIOLOGIQUES
1. Salicylés
2. Acétanilides
3. Pyrazoles
4. Fénamates
5. Acides aryl-alcanoïques
6. Oxicams et nimésulide
7. Coxibs
1. Pharmacocinétique
2. Pharmacodynamie
3. Indications
4. Effets indésirables
et toxiques - Résidus
Introduction
Conclusion
ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS
9
1. Salicylés
2. Acétanilides
3. Pyrazoles
4. Fénamates
5. Acides aryl-alcanoïques
6. Oxicams et nimésulide
7. Coxibs
1. Pharmacocinétique
2. Pharmacodynamie
3. Indications
4. Effets indésirables
et toxiques - Résidus
Introduction
Conclusion
ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS
I. PHARMACIE CHIMIQUE II. Ptés BIOLOGIQUES
10
AINS : Classe de composés organiques sans parenté structurale
+++ aromatique, avec fonction ionisable
AINS = Substances liposolubles
Acides faibles (la majorité des composés)
Propriétés anti-inflammatoire dominantes
Neutres ou bases faibles
Propriétés analgésiques et antipyrétiques dominantes
I. PHARMACIE CHIMIQUE
11
1. Salicylés
2. Acétanilides
3. Pyrazoles
4. Fénamates
5. Acides aryl-alcanoïques
6. Oxicams et nimésulide
7. Coxibs
8. Composés mineurs
Principaux groupes :
I. PHARMACIE CHIMIQUE
Ac. carboxyliques
A.S.A Ac. propionique Ac. fénamique
Ac. niflumique Ac. tolfénamique Flunixine méglumine Ac. méclofénamique
Ibuprofène Kétoprofène Carprofène Védaprofène
Aspirine Ac. acétique
Elténac
Ac. méthane sulfonanilide
Nimésulide
Ac. Énoliques
Pyrazolés
Phényl- butazone
OXICAMS (Méloxicam)
AINS classiques utilisés chez les animaux
12
13
Représentants les plus anciens
Dérivent de l’acide salicylique (Acide ortho-hydroxybenzoïque)
En raison de son caractère très irritant l’acide salicylique ne peut pas être utilisé
Certains dérivés de cet acide ont été synthétisés pour l’utilisation thérapeutique
1.1. Les salicylés
I. PHARMACIE CHIMIQUE
acide salicylique
H
14
Ces dérivés sont obtenus par estérification de l’acide salicylique au niveau du groupe carboxyle ou du groupe hydroxyle
Acide acétyl-salicylique (ASPIRINE®) est un ester d’acide acétique sur le groupement hydroxyle
1.1. Les salicylés
I. PHARMACIE CHIMIQUE
Acide acétyl-salicylique (ASPIRINE®)
Existe sous forme de sel de sodium et de lysine
Préparation de solutions aqueuses stables, prêtes à l’emploi
Acide acétyl-salicylique
Origine i. Naturelle (Salix alba L)
ii. Synthèse totale ( Réaction de Kolbe) +++
15
1.1. Les salicylés
I. PHARMACIE CHIMIQUE
Acide salicylique
+ CH3-COOH
16
acétylation
Acide salicylique Phénol
Réaction de Kolbe
Acide acétyl-salicylique
COOH
COOH COO Na
O Na OH
Acide acétylsalicylique
Lysine
+
17
Acétylsalicylate de lysine Sodique
Na+
-
NaOH
18
L’acide acétylsalicylique se présente sous forme de fines aiguilles incolores, inodores, brillantes, à saveur acide,
Très peu soluble dans l’eau et qui s’hydrolyse peu à peu en solution aqueuse, soluble dans l’alcool
La stabilité de l’aspirine dépend du degré d’humidité, de la température.
C’est un acide faible (pKa : 3,5)
1.1. Les salicylés
I. PHARMACIE CHIMIQUE
19
Dérivent du para-amino-phénol
Paracétamol (acétaminophène) : principal représentant
Para-amino-phénol
1.2. Acétanilides
I. PHARMACIE CHIMIQUE
+ Acide Acétique
Paracétamol
20
Le paracétamol se présente sous forme de poudre cristalline blanche, inodore, de saveur amère
Sa solubilité dans l’eau est faible, Il est peu liposoluble
Le paracétamol est stable à l’état sec et en solution aqueuse
C’est un acide faible (pKa : 9,5)
Il se trouve donc essentiellement sous sa forme non ionisée dans l’intestin grêle ce qui facilite son absorption à ce niveau.
1.2. Acétanilides
I. PHARMACIE CHIMIQUE
21
Chez l’homme, c’est l’antalgique - antipyrétique le plus consommé dans le monde.
Il est utilisé dans le traitement des douleurs d’intensité légère à modérée quand une action anti-inflammatoire n’est pas nécessaire.
La multiplicité des formulations galéniques disponibles est un atout indéniable, puisqu’elles permettent de choisir la présentation et la voie d’administration appropriée à chaque situation clinique.
1.2. Acétanilides
I. PHARMACIE CHIMIQUE
22
C’est un antalgique efficace à condition de respecter ses contre-indications (hypersensibilité et insuffisance hépatocellulaire)
Précautions d’emploi
Ne jamais dépasser : chez l’adulte la dose maximale journalière de 4 g en 4
prises et chez l’enfant 60 mg/kg/jour en 4 prises
1.2. Acétanilides
I. PHARMACIE CHIMIQUE
23
Le paracétamol présente très peu d'effets indésirables notamment au niveau gastro-intestinal par rapport aux autres antalgiques et/ou antipyrétiques.
Toutefois, des surdosages aigus peuvent provoquer une nécrose hépatique fatale
1.2. Acétanilides
I. PHARMACIE CHIMIQUE
24
Son utilisation chez le chien doit tenir compte de sa toxicité potentielle.
Chez le chat, l’usage du paracétamol est interdit.
Malgré ces mises en garde, des intoxications mortelles sont observées, le plus souvent du fait d’une administration spontanée par les propriétaires.
Un traitement adéquat, entrepris rapidement, peut sauver l’animal. (cf chapitre toxicité)
1.2. Acétanilides
I. PHARMACIE CHIMIQUE
25
i. Pyrazolones Noramidopyrine
ii. Pyrazolidine-diones Phénylbutazone
iii. Pyrazoles Tépoxalin
1.3. Pyrazoles
I. PHARMACIE CHIMIQUE
26
i. Pyrazolones
Dipyrone (ou noramidopyrine ou métamizole)
Noramidopyrine sulfonate sodique
Noyau pyrazole
1.3. Pyrazoles
I. PHARMACIE CHIMIQUE
Sel hydrosoluble (sulfonate Na)
Solution aqueuse injectable
27
1.3. Pyrazoles
I. PHARMACIE CHIMIQUE
La noramidopyrine est antipyrétique et présente des propriétés analgésiques et spasmolytiques (cheval !)
Elle n’exerce pas d’effet anti-inflammatoire
i. Pyrazolones
Dipyrone (ou noramidopyrine ou métamizole)
28
1.3. Pyrazoles
I. PHARMACIE CHIMIQUE
Chez l’homme les pyrazoles sont susceptibles d’induire (de façon rare) des agranulocytoses, par un mécanisme vraisemblablement immuno-allergique noramidopyrine retirée du marché
Comme d’ailleurs un autre AINS : la phénylbutazone, réservée à des indications très limitées.
i. Pyrazolones
Dipyrone (ou noramidopyrine ou métamizole)
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Phénylbutazone Oxyphénbutazone = OPB
ii. Pyrazolidine-diones
Phénylbutazone (= DPB) : Cheval +++
-OH
1.3. Pyrazoles
I. PHARMACIE CHIMIQUE
acide faible - pKa : 4.5
30
iii. Pyrazoles
Tepoxalin ++
Carnivores Tépoxalin
Pas de fonction oxygénée
1.3. Pyrazoles
I. PHARMACIE CHIMIQUE
Basique
Réduction de l'inflammation et soulagement de la douleur provoquées par les troubles musculo-squelettiques aigus et chroniques.
31
b. Nicotinates
Flunixine Acide
(Sel de méglumine)
Acide niflumique
Flunixine
Acide tolfénamique
Principaux représentants
a. Anthranilates
Acide tolfénamique
1.4. Fénamates
I. PHARMACIE CHIMIQUE
32
1.5. Acides aryl-alcanoïques
I. PHARMACIE CHIMIQUE
a. Acides aryl-acétiques
b. Acides aryl-propioniques
c. Acides indole acétiques
Diclofénac
33
a. Acides aryl-acétiques
Médecine humaine !
Acides phénylacétiques : diclofénac, étodolac
1.5. Acides aryl-alcanoïques
I. PHARMACIE CHIMIQUE
Kétoprofène (R&S)
34
En médecine vétérinaire :
Carprofène, ibuprofène, kétoprofène, védaprofène
b. Acides aryl-propioniques +++
1.5. Acides aryl-alcanoïques
I. PHARMACIE CHIMIQUE
Indométacine
35
Indométacine et dérivés : oxamétacine, sulindac
c. Acides indole-acétiques
1.5. Acides aryl-alcanoïques
I. PHARMACIE CHIMIQUE
Méloxicam
Nimésulide 36
Oxicams en médecine vétérinaire
Méloxicam et piroxicam
1.6. Oxicams et nimésulide
I. PHARMACIE CHIMIQUE
Nimésulide : sulfonamide acide
37
Classe la plus récente (fin des années 90) Composés hétérocycliques analogues chimiques des
sulfamides
Groupes Sulfonamides
En médecine humaine : Celecoxib (Celebrex®)
En médecine vétérinaire :
Firocoxib (Prévicox®), Déracoxib (Déramaxx®) Robénacoxib (Onsior®)
1.7. Coxibs (Cox2-inhibitors)
I. PHARMACIE CHIMIQUE
38
Firocoxib Déracoxib
1.7. Coxibs (Cox2-inhibitors)
I. PHARMACIE CHIMIQUE
Diméthylsulfoxyde : DMSO Excipient solutions « pour on » & « spot-on » Pénétration transdermique des composés
liposolubles +++0 39
Enzymes d’origine animale Trypsine , Alphachymotrypsine, Hyaluronidase
DMSO
1.8. Composés mineurs
I. PHARMACIE CHIMIQUE
Utilisés pour leurs effets anti-inflammatoires
40
I. PHARMACIE CHIMIQUE II. Ptés BIOLOGIQUES
1. Salicylés
2. Acétanilides
3. Pyrazolés
4. Fénamates
5. Acides aryl-alcanoïques
6. Oxicams et nimésulide
7. Coxibs
1. Pharmacocinétique
2. Pharmacodynamie
3. Indications
4. Effets indésirables
et toxiques - Résidus
Introduction
Conclusion
ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS
41
i. Composés acides faibles (pKa : 3 à 9,5)
Groupement carboxylique ou hydrogène mobile (ex : phénylbutazone)
ii. Composés neutres ou bases faibles (tepoxalin)
Conditionnée par : Liposolubilité Caractère acido-basique
1. Pharmacocinétique
42
Biodisponibilité : 60 à 80% ; 96% firocoxib CN
Estomac et duodénum
Résorption
Très variable chez le cheval
• Dépend du statut digestif
(Nulle pour le kétoprofène)
1. Pharmacocinétique
Per os : Rapide et complète
43
Sels de sodium Solutions aqueuses basiques
Intolérance locale au point d’injection
Flunixine : présentée sous forme de sels de base faible (méglumine)
Permet d’éviter intolérance locale
1. Pharmacocinétique Résorption
Parentérale : bonne
Méglumine (Sucre aminé)
44
Résorption faible
Exception : certaines préparations à base d’excipients spéciaux fortement liposolubles (DMSO)
1. Pharmacocinétique Résorption
Voie cutanée
45
Fixation aux protéines plasmatiques > 95%
Compétition avec d’autres substances acides
Rodenticides anticoagulants - AAS
Barbituriques
Sulfamides
1. Pharmacocinétique
i. Acides Faibles
Distribution
46
Extracellulaire
Le liquide synovial contient de l'albumine (70% de la C° plasmatique)
Concentration dans les foyers inflammatoires par Effet Donnan (protéines exsudatives chargées)
Teneurs 3 à 4 fois supérieures aux concentrations plasmatiques
Vd Firocoxib CN ≈ 4,6 L/kg !!!
1. Pharmacocinétique
i. Acides Faibles
Distribution
Après un délai de 12h, les
concentrations de PBZ dans un
exsudat inflammatoire deviennent
supérieures aux concentrations
plasmatiques
10
5
0 6 12 24
Plasma
Exudat inflammatoire
Temps (h)
µg / ml
1. Pharmacocinétique
Distribution
Distribution de la Phénylbutazone (PBZ) dans le plasma et dans les exsudats inflammatoires, Voie IV, 4.4 mg / kg. Effet Donnan.
48
(Tepoxalin : ZUBRIN®) Distribution intracellulaire
Effet Anti-inflammatoire Effet analgésique +++ Effet antipyrétique +++
1. Pharmacocinétique
ii. Composés basiques
Distribution
49
Variables selon les espèces animales
Flunixine 5 -OH Flunixine (Cv)
Phénylbutazone Oxyphenbutazone (Activation)
En général intenses et contribuent à la disparition de l’effet biologique !
1. Pharmacocinétique
i. Réactions de phase I
Biotransformations
Flunixine glucurono-conjuguée
50
Glucurono-conjuguaisons
1. Pharmacocinétique
ii. Réactions de phase II
Biotransformations
Acide acétyl-salicylique Hydrolyse Transformation en acide salicylique
dans le tube digestif
L’aspirine ou acide acétyl-salicylique est une prodrogue qui est rapidement hydrolysé dans l’organisme et donne l’acide salicylique.
Biotransformations : Exemple
1. Pharmacocinétique
Acide acétyl-salicylique
Phase I : Hydroxylation
Phase II : Glucurono-conjugaison
Biotransformations : Exemple
1. Pharmacocinétique
Chat Déficit en glucuronyl-transférase
Déficit en glucurono-conjugaison !
Temps de ½ vie très long (37h)
Risque toxique accru qui conduit à diminuer les doses dans cette espèce
Influence de l’énantiomérie Cas des acides aryl-propioniques
Biotransformations
Inversion : R S (Rectus et Sinister)
kétoprofène (pas le carprofène)
Activité Pharmacologique
Kétoprofène (racémique de l'acide (RS)-2-(3-benzoylphényl)propionique
Seule la forme S est anti-inflammatoire Forme R est analgésique (dexkétoprofène)
Carprofène Les 2 énantiomères sont anti-inflammatoires
53
Urinaire
Rapide Différences entre espèces et molécules
Carnivores (urine acide)
Réabsorption tubulaire passive des acides
½ vie plus longue
54
1. Pharmacocinétique
Elimination
Urinaire et biliaire
Elimination
Biliaire
Indométacine et les fénamates+++
Cycle entéro-hépatique +++
Toxicité digestive chez le chien
55
1. Pharmacocinétique
Interdiction d’emploi dans cette espèce
Urinaire et biliaire
Les différences métaboliques entre espèces
½ vies plasmatiques très variables
Grandes différences de toxicité et de protocoles thérapeutiques
56
1. Pharmacocinétique
Elimination
½ vies plus longues chez :
• Jeunes animaux (< 1mois)
• Vieux animaux
• Lors d’insuffisance hépatique ou rénale
pH = 4.5 - 5.0 mean = 0.04 pH = 8.0 - 8.5 mean = 9.0
30
20
15
10
5
0
5 6 7 8 9
pH of urine sample
[C° ] µg / ml
Influence du pH urinaire sur les concentrations en PBZ dans les urines
T. Houston et al. J. Vet. Pharmacol. Therap.8, 143, 1985
57
pH urinaire
½ Vies plasmatiques (quelques AINS)
58
1. Pharmacocinétique
½ vie élimination firocoxib CN : 7,8 h
½ Vies plasmatiques (quelques AINS)
Globalement, les AINS s’éliminent rapidement de l’organisme.
Néanmoins, en raison des effets biologiques variés de l’acide acétylsalylique qui est utilisé à grande échelle en élevage industriel, il est prévu un temps d’attente de 7 jours pour la viande et les abats.
59
1. Pharmacocinétique
Réaction de défense des êtres vivants à une lésion
ou à une stimulation cellulaire excessive ou anormale
Peut résulter d’un traumatisme, d’une brûlure, d’une irradiation, agents pathogènes…etc
Tétralogie de l’inflammation :
60
2. Mécanisme d’action
L’inflammation
rougeur chaleur douleur œdème
61
Temps 5 min 4 h
Agression bactérienne, physique, chimique,...
1 h
Congestion
Exsudation
Diapédèse des polynucléaires
neutrophiles
12 h
Diapédèse des mononuclés
24 h 4 à 5 j
Phase vasculaire Phase cellulaire (réparation)
2. Mécanisme d’action
L’inflammation
Sclérose
2. Mécanisme d’action
62
Tous les AINS possèdent le même mécanisme d’action Essentiellement une inhibition d’enzymes : les Cyclo-
oxygénases ou COX (certains inhibent aussi la LOX)
Ces COX sont des enzymes qui interviennent dans la cascade de la réaction inflammatoire
Ces COX permettent la formation des prostanoides (prostaglandines et thromboxanes) à partir de l'acide arachidonique.
63
L’inhibition des COX par les AINS empêche la synthèse des prostaglandines (PG), du thromboxane…etc.
Cela entraîne des effets sur la vasodilatation, l’hyperthermie et la sensation douloureuse.
Ces COX existent sous essentiellement 2 isoformes COX1 et COX2
2. Mécanisme d’action
64
Isoformes de la cyclo-génase (COX) COX1 : Constitutive présente dans toutes les cellules, synthétise les
prostaglandines « physiologiques » (dans l’estomac, le rein, les plaquettes…).
Est inductible dans un foyer inflammatoire.
COX2 : fortement inductible Exprimée à la suite de l’action de stimuli inflammatoires Est constitutive dans l’endothélium vasculaire et dans les reins
COX3 : Homme - Cerveau du chien (Paracétamol) variante de COX1 !
2. Mécanisme d’action
Rôles physiologiques des COX
COX1
Physiologique : protection (estomac, rein, endothélium)
Inflammation : mal précisé
COX2
Physiologique : induction de l'ovulation et de la parturition
• SNC, douleur
• Nécrose
• Lésion cérébrale
• Croissance de tumeurs intestinales
• Apoptose (mort cellulaire programmée)
Inflammation : induction 65
2. Mécanisme d’action
Les leucotriènes sont des lipides produits de l'action de 5-lipoxygénase sur l'acide arachidonique
On distingue 2 classes de leucotriènes :
La 1ère constitue les leucotriènes B4 = LTB4 qui possèdent un rôle chimiotactique pour les leucocytes (macrophages, neutrophiles..) pour les sites de l'inflammation.
La 2ème classe renferme les LTC4, LTD4, et LTE4 qui ont un rôle dans la broncho-constriction en réponse entre autres à des allergènes (asthme) : ils provoquent la contraction du muscle lisse essentiellement au niveau bronchique.
66
Rôles physiologiques de la 5 LOX
2. Mécanisme d’action
67
AINS Cyclo-oxygénases
ou COX
2. Mécanisme d’action
Phosphoplipides membranaires
Acide Arachidonique
COX 1 (Constitutive)
COX 2 (Inductible)
PGE2, PGF2α,PGI2 Thromboxanes
Protection gastro intesinale Régulation perfusion rénale Agrégation plaquettaire Homéostase vasculaire
Aspirine (Faible dose)
AINS non sélectifs
Production pathologique PGs
Inflammation Douleur Fièvre
Phospholipase A2
Inhibiteurs sélectifs COX2
CASCADE DE L’ACIDE ARACHIDONIQUE
68
Stimuli inflammatoires
Inhibiteurs mixtes COX et 5 LOX
LOX
Leucotriènes
69
Analogie structurale : AINS - Ac. arachidonique
Indométacine
On exprime l’activité d’un AINS (en fait la puissance ou
potency) relative de l’AINS sur COX1 et COX2 par le
rapport des IC50 contre COX-1 et Cox-2 :
COX1 (IC50)
COX2 (IC50)
IC50 = Concentration d'un composé inhibant 50 % de l'effet observé
70
Principe des tests in vitro et mesure de la Sélectivité COX1 vs COX2
Rapport :
• Plus ce rapport est élevé, plus l’AINS est qualifié
de sélectif vis-à-vis de COX2
71
i. Sélectifs COX1 : aspirine, kétoprofène
ii. Mixtes COX1/COX2 : majorité des AINS
iii. Préférentiels COX2 : nimésulide, méloxicam
iv. Très sélectifs COX2 : coxibs
Classification selon aptitude à inhiber COX1 et/ou COX2
2. Mécanisme d’action
Autres Mécanismes d’action
72
Piégeage des radicaux libres
DMSO : capteur de radicaux libres
Enzymes protéolytiques
Action anti-inflammatoire faible
2. Mécanisme d’action
Conséquences de l’inhibition des COX
73
i. Activité anti-inflammatoire
ii. Effet analgésique
iii. Effet antipyrétique
iv. Effet anti-agrégant plaquettaire
2. Mécanisme d’action
La plupart des AINS ne s’opposent pas à la formation des leucotriènes (Voie LOX)
Activité est moins puissante que corticoïdes 74
Inhibition des prostaglandines
Limite les réactions vasculaires
i. Activité anti-inflammatoire
2. Mécanisme d’action
PGE2 : C20H32O5
75
Autres effets des AINS expliquant l’activité anti-inflammatoire
Inhibition de la 5-lipo-oxygénase (tépoxalin)
Interférence avec l’histamine et la bradykinine
(phénylbutazone, ibuprofène)
Légère inhibition de la 12-lipo-oxygénase (fénamates)
2. Mécanisme d’action i. Activité anti-inflammatoire
76
AINS Combattre et/ou soulager douleurs faibles ou modérées
Leur pouvoir analgésique implique une action centrale et périphérique
L’action centrale ne concerne que certaines molécules telles que le paracétamol et la dipyrone : cette action est imputée à leur propriété d’inhiber l’activité des COX dans le système nerveux central
La action périphérique concerne tous les AINS, elle est due à leur propriété de s’opposer aux effets hyperalgésiants périphériques et centraux des PGE2 et PGI2
2. Mécanisme d’action ii. Effet analgésique
77
Paracétamol, dipyrone, tepoxalin, acides aryl-propioniques sont les plus actifs
Dans les douleurs intenses !
On associe les AINS avec morphiniques, dont ils potentialisent et prolongent l’effet
2. Mécanisme d’action ii. Effet analgésique
Traversent la barrière hémato-méningée pour exercer une action centrale (COX3 ???)
78
Prostaglandines E1 et E2 sont libérées sous l’action des pyrogènes endogènes, produites par les leucocytes dans le foyer inflammatoire
PGE1 et PGE2, agissent sur centres thermorégulateurs hypothalamiques
Provoquent la FIEVRE
2. Mécanisme d’action iii. Effet antipyrétique
79
L’inhibition des prostaglandines (PGE1 et PGE2….) par les AINS
Entraine la normalisation de la température centrale
Les AINS n’engendrent pas d’hypothermie si température normale !
Pouvoir antipyrétique + important si AINS traverse barrière hémato-méningée
Acétanilides (paracétamol) = les plus puissants !
iii. Effet antipyrétique
2. Mécanisme d’action
Les AINS inhibent l’agrégation plaquettaire
80
Cette activité résulte de l’inhibition de la produc-tion du thromboxane A2, ce qui augmente le temps de saignement.
Parmi les AINS, les salicylés présentent l’activité antiagrégante la plus marquée en raison de l’irréversibilité de son action sur la COX-1.
Chez les carnivores, elle apparaît à la dose de 10 à 12 mg/kg/j.
iv. Effet anti-agrégant plaquettaire
2. Mécanisme d’action
81
En raison de l’ubiquité des prostaglandines dans l’organisme
AINS exercent des effets biologiques variés, parmi lesquels 2 seulement sont réellement indésirables, voire toxiques :
Des ulcères gastro-intestinaux
Des effets rénaux
Voir chapitre toxicité
- Autres effets biologiques
2. Mécanisme d’action
82
Les indications thérapeutiques des AINS découlent directement de leurs propriétés pharmacologiques : anti-inflammatoires, antipyrétiques, analgésiques et antiagrégantes plaquettaires
À la différence des GC, les AINS n’ont pas d’action sur la phase cellulaire tardive de l’inflammation
leur emploi est réservé aux affections inflammatoires aiguës ou aux accès douloureux des phénomènes inflammatoires chroniques
3. Usages thérapeutiques
83
Lors d’inflammation chronique, leur bénéfice est moins marqué et nécessite des doses élevées et/ou des administrations prolongées souvent génératrices de toxicité.
Les AINS sont aussi utilisés dans le traitement des maladies infectieuses en raison de leur action anti-inflammatoire et antipyrétique.
3. Usages thérapeutiques
84
Les AINS sont utilisés pour leurs :
Effet anti-inflammatoire
Effet antipyrétique
Effet analgésique
Effet anti-agrégant plaquettaire
3. Usages thérapeutiques
85
Effet anti-inflammatoire (et/ou analgésique)
Affections articulaires aiguës
Inflammations musculo-squelettiques
Boiteries CV
Fractures et leurs séquelles, hernies discales
Contusions, hématomes (phase tardive)
Œdème postopératoire
Effet anti-inflammatoire (et/ou antipyrétique)
Adjuvants de la thérapeutique anti-infectieuse
3. Usages thérapeutiques
86
Effet analgésique
Affections articulaires dégénératives (Arthrose en poussées évolutives)
Douleur per- et post opératoire
Douleurs diverses (flunixine, dipyrone /coliques du cheval)
Effet anti-agrégant plaquettaire : AAS
Thrombo-embolies (Dirofilariose, cardiomyopathies…)
3. Usages thérapeutiques
87
Diverses
Formes orales : Comprimés, gels, lyophilisat…
Formes injectables
Solutions aqueuses de sels de sodium pour les molécules stables
Sel de lysine (acide acétylsalicylique) ou de méglumine (Flunixine)
Formes cutanées ou oculaires
Crèmes cutanées, gels, pommades
Formes pharmaceutiques
3. Usages thérapeutiques
AINS POSOLOGIE
(mg/kg/j)
Acide acétylsalicylique Chien : 12-40 (oral. en 2 fois) Chat : 25 (oral. en 2-3 fois)
Flunixine
Cheval : 1 (IV) Bovins : 1-2 (IM, IV) Chien : 1-2 (SC) Veau : 2-4 (oral, 5-7 j)
Paracétamol Chien : 45 (oral. en 3 fois, 15 chaque 8h) Chat : Ne pas utiliser !!!
Méloxicam Chien, Chat : 0,2 (1ère inj.) puis 0,1
Firocoxib Chien : 5 (oral. en 1 fois)
Exemples de Posologies
88
89
3. Usages thérapeutiques
90
3. Usages thérapeutiques
Nom
déposé
Espèces
cibles Forme
Présenta-
tion Labo.
Prix
Public
DT
BIOSPIRINE BV, CV, VL Pdre. Or. Sachet 50 gr CEVA
INTERCHEM 5.487
• Spécialités disponibles en Tunisie
• Acide acétylsalicylique
Volaille, Veaux, Chevaux :
• Hyperthermie septiques ou aseptiques • Etat infectieux et inflammatoires, stress de chaleur et de transport
•Spécialités disponibles en Tunisie
91
3. Usages thérapeutiques
Nom
déposé
Espèces
cibles Forme
Présenta-
tion Labo.
Prix
Public
DT
CALMAGINE CN Sol. inj. Fl. 100ml VETOQUINOL 9,626
•Métamizole
Indications : bovins, porcins, équins, chiens et chats : antispasmodique
•Spécialités disponibles en Tunisie
•Phénylbutazone
92
3. Usages thérapeutiques
Nom
déposé
Espèces
cibles Forme
Présenta-
tion Labo.
Prix
Public
DT
PHENYL-
ARTHRITE INJ.
BV, CV, CN,
CT, PC Sol. inj. Fl. 100ml VETOQUINOL 11,282
Indicatrions :
arthrites, tendinites, rhumatismes articulaires et musculaires, processus congestifs, hyperthermie, coups de chaleur, complications inflammatoires d'affections traumatiques ou microbiennes
•Spécialités disponibles en Tunisie
•Acide tolfénamique
93
3. Usages thérapeutiques
Nom
déposé
Espèces
cibles Forme
Présenta-
tion Labo. Prix DT
TOLFEDINE
20mg CN, CT Comp. Bte. 8 VETOQUINOL 4,812
TOLFEDINE 4% CN, CT Sol. inj. Fl. 10ml VETOQUINOL 13,103
TOLFINE 4gr BV Sol. inj. Fl. 100ml VETOQUINOL 38,429
•Spécialités disponibles en Tunisie
•Acide tolfénamique
94
3. Usages thérapeutiques
Indications Chez les chiens •états inflammatoires et douloureux des systèmes ostéoarticulaires et musculosquelettiques, •Réduction de la douleur post-chirurgicale.
Chez les chats : •Traitement des syndromes fébriles.
•Spécialités disponibles en Tunisie
•Flunixine
95
3. Usages thérapeutiques
Nom
déposé
Espèces
cibles Forme
Présenta-
tion Labo.
Prix
Public
DT
FLUXIJECT BV, CV, PC Sol. inj. Fl. 100ml TIMPHARM 20.015
FLUXYDIN BV, CV, PC Sol. inj. Fl. 100ml MEDIVET 29.950
GENIXINE BV, CV, PC Sol. inj Fl. 50ml
Fl. 100ml COOPHAVET -
NEUXYN 5% BV, CV, PC Sol. inj. Fl. 100ml SYVA SA 33,317
•Spécialités disponibles en Tunisie
•Flunixine
96
3. Usages thérapeutiques
Indications Chez les bovins et les équins pour le traitement de l’inflammation et le soulagement de la douleur, dans les affections :
•musculosquelettiques, l’activité anti-inflammatoire de la flunixine- méglumine s’est révélée quatre fois supérieure à celle de la phénylbutazone.
•de la douleur associée aux coliques chez les équins.
•Spécialités disponibles en Tunisie
•Kétoprofène
97
3. Usages thérapeutiques
Nom
déposé
Espèces
cibles Forme
Présenta-
tion Labo.
Prix
Public
DT
KELAPROFEN BV, CV, PC Sol. inj. Fl. 50ml KELA 11,952
•Spécialités disponibles en Tunisie
•Kétoprofène
98
3. Usages thérapeutiques
Chez le cheval : •Inflammations et douleurs articulaires et musculosquelettiques, •Traitement analgésique dans la colique, en monothérapie ou en association avec un traitement étiologique.
Chez le bovin : •Traitement anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique des pathologies respiratoires (en complément d’une antibiothérapie), mammite aiguê, oedème des mamelles, coliques et pathologies musculosquelettiques
99
Accidents toxiques importants et fréquents
i. Toxicité pour l’animal
ii. Toxicité de résidus pour le consommateur
4. Effets indésirables et toxiques
100
Indice thérapeutique faible : 2 à 5
a. Les accidents de toxicité aiguë surviennent lors de surdosage
Carnivores domestiques +++
Dose 100 mg Paracétamol mortelle pour le chat
b. La toxicité chronique fait suite à des traitements prolongés à doses normales
i. Toxicité pour l’animal
4. Effets indésirables et toxiques
101
a. Troubles digestifs
b. Accidents rénaux
c. Troubles nerveux
d. Troubles sanguins
e. Autres effets indésirables
Les effets les plus fréquemment rencontrés sont d’ordre digestifs et dans une moindre mesure, rénaux. Une toxicité nerveuse, hématologique et cartilagineuse est possible bien que d’incidence clinique plus faible.
i. Toxicité pour l’animal
4. Effets indésirables et toxiques
102
Les effets indésirables sur le tube digestif
sont très importants ! Ces effets peuvent commencer par une simple
irritation de la muqueuse digestive Mais les AINS ont également un pouvoir
ulcérigène via leur mécanisme d’action
a. Troubles digestifs
i. Toxicité pour l’animal
4. Effets indésirables et toxiques
103
Ulcère duodénal
a. Troubles digestifs
i. Toxicité pour l’animal
4. Effets indésirables et toxiques
104
Les PG sont responsables de la sécrétion de mucus et de diminution de sécrétion de H+ et de pepsine dans l’estomac protection de la muqueuse
Quand les PG sont inhibées, ces sécrétions sont moins prononcées ce qui entraîne des ulcères
Ces ulcères peuvent s’aggraver jusqu’à devenir hémorragiques
Encore aggravés par l’inhibition de l’agrégation plaquettaire (sous contrôle du TXA2)
a. Troubles digestifs
i. Toxicité pour l’animal
4. Effets indésirables et toxiques
105
Ulcères gastro-duodénaux perforants CN
Indométacine +++ ; oxicams +++
Salicylés
Fénamates…
Dose >50 mg/kg/jour CT salicylés : AAS
Acides aryl-propioniques aux doses normales
Légère irritation gastrique
a. Troubles digestifs
i. Toxicité pour l’animal
4. Effets indésirables et toxiques
106
Anorexie (manger relance la douleur)
Vomissements, avec hématémèse
Diarrhée, voire méléna (sang digéré dans les matières fécales, fèces apparaissent alors noires)
L’ulcère peut devenir perforant péritonite
Dans ce cas, il faut faire une chirurgie de réparation de l’estomac suivie d’une antibiothérapie à spectre large
a. Troubles digestifs : Signes cliniques
i. Toxicité pour l’animal
4. Effets indésirables et toxiques
107
Diète hydrique pour éviter une nouvelle activation de l’ulcère à chaque repas
Voire une diète totale (l’animal est alors mis sous perfusion ce qui permet de compenser les pertes électrolytiques et apporte des nutriments)
a. Troubles digestifs : Traitement de l’ulcère
i. Toxicité pour l’animal
4. Effets indésirables et toxiques
108
Pansements digestifs,
Antiémétiques,
Correction des déséquilibres hydro-électrolytiques
Anti-H1 (antihistaminiques qui agissent sur le creusement de l’ulcère tels que la cimétidine, ranitidine : Tagamet®, Azantac®)
Anti-ulcéreux (sucralfate : Ulcar®)
a. Troubles digestifs : Traitement de l’ulcère
i. Toxicité pour l’animal
4. Effets indésirables et toxiques
109
La prévention de l’ulcère est possible grâce à des inhibiteurs de pompe à protons (IPP) Oméprazole (Mopral®), plusieurs génériques ….
Indispensable dans le cas de traitement long
a. Troubles digestifs : Traitement de l’ulcère
i. Toxicité pour l’animal
4. Effets indésirables et toxiques
110
Les PG favorisent le flux sanguin dans le glomérule, donc la filtration glomérulaire
Comme les AINS inhibent les PG, on obtient une circulation qui court-circuite le rein et ainsi une insuffisance rénale et des troubles de la filtration glomérulaire par ischémie rénale.
b. Troubles rénaux
i. Toxicité pour l’animal
4. Effets indésirables et toxiques
111
Insuffisance aiguë fonctionnelle
Hypoperfusion
Néphrotoxicité directe (Nécrose papillaire)
Phénylbutazone
Ces néphropathies induites généralement temporaires et réversibles si traitement arrêté suffisamment tôt et volémie restaurée
b. Troubles rénaux
i. Toxicité pour l’animal
4. Effets indésirables et toxiques
112
De type convulsif
Suivis d’un syndrome dépressif
Chat +++ Surdosage acide acétylsalicylique (doses > 50mg/kg/j) (dose max chat 25 mg/kg/j en 3 fois)
50% cas, automédication
c. Troubles nerveux
i. Toxicité pour l’animal
4. Effets indésirables et toxiques
113
Thrombocytopénie
Aplasie médullaire réversible Phénylbutazone Troubles redoutés chez l’homme Mécanisme immuno-pathologique
Méthémoglobinémies Paracétamol - surdosage chez le chat dose > 75 mg/kg
d. Troubles sanguins
i. Toxicité pour l’animal
4. Effets indésirables et toxiques
114
1 comprimé de 100mg est létal pour un chat
Cet effet létal vient de son déficit en glucurono-conjugaison (en glucuronyl trasférase)
Ceci entraîne l’accumulation d’un métabolite du paracétamol (la N-acétyl-para-benzo-quinone-imine)
Paracétamol chez le chat
Paracétamol N-acétyl-para-benzo-quinone imine
Cyt. P450 CH3
O
e. Autres effets indésirables
115
Or la méthémoglobine est incapable de transporter l’oxygène.
Cette toxicité est caractérisée par une couleur chocolat du sang, le chat meurt d’hypoxie.
hémoglobine méthémoglobine
N-acétyl-para-benzo-quinone-imine
Paracétamol chez le chat
e. Autres effets indésirables
NAC (N-acétyl cystéine) per os ou IV :
En dose initiale d’attaque, 140 mg/kg
En dose d’entretien, 70 mg/kg toutes les 6h pour un total de plus de 7 administrations
Produit très amer, l’administrer avec du sucre
Traitement
antioxydants : contre méthémoglobinisation
Vitamine C : 30-40 mg/kg per os ou IV toutes les 6h
116
N-acétyl cystéine
Paracétamol chez le chat
e. Autres effets indésirables
La N-acétyl-para-benzoquinone-imine libre se lie alors aux macromolécules endogènes nucléophiles (protéines hépatiques) par liaison covalente
Nécrose hépatique
C’est ce phénomène qui prédomine chez le chien
Ce qui explique que l’hépato-toxicité soit le signe majeur de l’ intoxication dans l’espèce canine.
117
Paracétamol chez le chien
e. Autres effets indésirables
Dose thérapeutique recommandée est de 15 mg/kg/j par la voie orale toute les 8h
Dose toxique rapportée par la littérature : 200mg/kg par ingestion unique
118
le paracétamol présente une toxicité hépatique chez toutes les espèces en cas de surdosage (5 à 10 fois la dose thérapeutique).
Paracétamol chez le chien
e. Autres effets indésirables
L'aspirine est très mal tolérée par le chien et le chat, l'ingestion peut entrainer une intoxication mortelle
119
Aspirine
e. Autres effets indésirables
120
Principaux signes cliniques lors d’intoxication par l’aspirine chez le chien, le chat et le cheval :
e. Autres effets indésirables
121
Avec les solutions alcalines très irritantes
Risque de phlèbite
Avec la Phénylbutazone chez le cheval, formation de rouleaux par barbotage dans la seringue (avec sang)
Incompatibilité physico-chimique
e. Autres effets indésirables
122
IM Kétoprofène dans les pectoraux Œdème
e. Autres effets indésirables
123
Limites maximales de résidus (LMRs) définitives dans la plupart des denrées pour :
Flunixine
Méloxicam
Dipyrone
http://www.anmv.afssa.fr
4. Toxicité ii. Toxicité de résidus pour le consommateur
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LMRs inutiles
Acide acétyl-salicylique
Sauf chez la vache laitière et chez la poule pondeuse
kétoprofène
Phénylbutazone : pas de LMR
Thrombocytopénie chez l’homme
Interdiction de fait chez animaux rente
Ne pas administrer aux animaux dont la chair et/ou les produits sont destinés à la consommation humaine
4. Toxicité ii. Toxicité de résidus pour le consommateur