DISMORFOLOGIA: CAMPO DE DESENVOLVIMENTO ERROS DE MORFOGÊNESE CONCEITOS E TERMOS
DISMORFOLOGIA: CAMPO DE DESENVOLVIMENTO ERROS DE MORFOGÊNESE CONCEITOS E TERMOS Genética Humana...
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DISMORFOLOGIA:CAMPO DE DESENVOLVIMENTO ERROS DE MORFOGÊNESE
CONCEITOS E TERMOS
Genética HumanaProfa. Dra. Ana Elizabete Silva
MULTIFATORIAISMULTIFATORIAIS>100(6% pediátrico; >100(6% pediátrico;
60% adultos)60% adultos)
MULTIFATORIAISMULTIFATORIAIS>100(6% pediátrico; >100(6% pediátrico;
60% adultos)60% adultos)
CROMOSSÔMICASCROMOSSÔMICAS>400 (7:1000nativivos)>400 (7:1000nativivos)
CROMOSSÔMICASCROMOSSÔMICAS>400 (7:1000nativivos)>400 (7:1000nativivos)
Numéricas:Numéricas:Ex. TrissomiasEx. TrissomiasMonossomiasMonossomias
Numéricas:Numéricas:Ex. TrissomiasEx. TrissomiasMonossomiasMonossomias
Estruturais:Estruturais:Ex. DeleçõesEx. Deleções
InversõesInversõesTranslocaçõesTranslocações
Estruturais:Estruturais:Ex. DeleçõesEx. Deleções
InversõesInversõesTranslocaçõesTranslocações
GÊNICASGÊNICAS(Mendelianas)(Mendelianas)
(2% população)(2% população)
GÊNICASGÊNICAS(Mendelianas)(Mendelianas)
(2% população)(2% população)
HERANÇAHERANÇAAUTOSSÔMICA:AUTOSSÔMICA:
(20.374)(20.374)DOMINANTEDOMINANTERECESSIVARECESSIVA
HERANÇAHERANÇALIGADA AO XLIGADA AO X
(1188)(1188)LIGADA AO YLIGADA AO Y
(59)(59)
HERANÇAHERANÇAAUTOSSÔMICA:AUTOSSÔMICA:
(20.374)(20.374)DOMINANTEDOMINANTERECESSIVARECESSIVA
HERANÇAHERANÇALIGADA AO XLIGADA AO X
(1188)(1188)LIGADA AO YLIGADA AO Y
(59)(59)
ETIOLOGIA DAS DOENÇAS GENÉTICASETIOLOGIA DAS DOENÇAS GENÉTICASETIOLOGIA DAS DOENÇAS GENÉTICASETIOLOGIA DAS DOENÇAS GENÉTICAS
NãoNãoClássicosClássicos
NãoNãoClássicosClássicos
Herança MitocondrialHerança Mitocondrial(65)(65)
““Imprinting Genômico”Imprinting Genômico”Dissomia UniparentalDissomia Uniparental
Herança MitocondrialHerança Mitocondrial(65)(65)
““Imprinting Genômico”Imprinting Genômico”Dissomia UniparentalDissomia Uniparental
Teratogênicas
IMPORTÂNCIA DA GENÉTICA NA MEDICINAIMPORTÂNCIA DA GENÉTICA NA MEDICINA
-Redução das doenças nutricionais e infecciosas nos países desenvolvidos elevação da frequência de Doenças Genéticas
-Malformações congênitas (etiologia genética ou não): acometem ~3 a 4% dos nascidos vivos.
- 5/1000 crianças morrem no primeiro ano de vida por doenças de causa genética, Brasil: TMI= 40/1000 nativivos (12% Doenças Genéticas)Nordeste: TMI= >100/1000 nativivosJapão: TMI= 4,5/1000 nativivosEUA: TMI= 8,9/1000 nativivos
- As Doenças Genéticas causam metade de todas as mortes na infância e correspondem a 1/3 de todas as admissões pediátricas.- 3% das gestações resultam no nascimento de uma criança com Doença Genética e 3% a 7% da população é afetada por uma doença genética.
Histórico das Malformações CongênitasHistórico das Malformações Congênitas
-Primeiros casos de malformações congênitas: + 2500 anos em Esparta → neonatos com malformações congênitas eram avaliados pelos mais velhos → decidiam se a criança deveria viver ou morrer
-Mais antiga escultura mostrando um defeito de nascimento: deusa com duas cabeças (sudeste da Turquia, 6500 a.C)
-Egito: múmias com acondroplasia, pé torto, fenda palatina, estatuetas antigas de figuras com proporções e características faciais acondroplásicas
-México e América-Central: estatuetas com duas cabeças humanas (500 a.C à 800 d.C).
Entalhe de Bes, deus anão do antigo Egito
CONCEITOSCONCEITOS
TERATOLOGIA
TERATÓGENOS
DISMORFOLOGIA
Smith, 1960
Estudo das causas ambientais das anomalias congênitas ( teras = monstro, origem grega),
embora seu significado literal não se refira à etiologia (teratogênese)
Agente externo ao genoma do feto que induz malformações estruturais, deficiência de crescimento e/ou alterações funcionais durante o desenvolvimento pré-natal
Estudo do desenvolvimento físico anormal (morfogênese alterada →malformações congênitas) → anomalias anatômicas ou funcionais que se originam antes do nascimento
DIFERENCIAÇÃO CELULAR
DESENVOLVIMENTO NORMAL:
CONTROLE DA ATIVAÇÃO/REPRESSÃO
GÊNICA
CONTROLE TEMPORAL E ESPACIAL
CASCATA SEQÜENCIAL COORDENADA PARA O
CONTROLE DO DESENVOLVIMENTO
EMBRIONÁRIO
CAMPO DE DESENVOLVIMENTOCAMPO DE DESENVOLVIMENTO
É uma região ou parte do embrião (pluripotente) que responde como uma unidade coordenada a estímulos extrínsecos e intrínsecos → apresenta diferenciação progressiva, dirigida e irreversível da morfogênese segmentar específica do embrião.
Após um estágio inicial de pluripotencialidade dos blastômeros (campo primário) a diferenciação progressiva leva à determinação irreversível da direção do desenvolvimento nas sub-regiões específicas do embrião (campos secundários)
Os processos que ocorrem em cada campo têm três atributos importantes:•Apresentam ordenação espacial•Sincronizado no tempo•Hierarquizado → seguindo histologia e complexidade do momento de diferenciação → interferências, traduz-se em disrupção, malformação e ou deformidade
LINHA MÉDIALINHA MÉDIA
Tipo especial de campo → parece uma parte mal costurada do corpo, do ponto de vista do desenvolvimento → representa o plano de clivagem dos gêmeos monozigóticos e o plano de simetria que determina a posição das vísceras
http://curlygirl.no.sapo.pt/desan.htm
ANOMALIAS DE LINHA MÉDIA
Ciclope
Lábio leporino e palato fendido
Externo fendido
Exencefalocefe
Espinha bífida
Onfalocele
Hipoplasia e ânus imperfurado
Sirenomelia
Ciclopia: (holoprosencefalia) desenvolvimento anormal da linha média cerebral, RM grave e morte precoce → mutação no gene SHH (sonic Hedgehog)
Sirenomelia:rudimentos dos membros inferiores, ausência de tecidos como estruturas sacrococcígeas, períneo, bexiga, intestino posterior, associado à agenesia renal e anomalias vertebrais.
FASES DO DESENVOLVIMENTO E ANOMALIAS CONGÊNITAS
ERROS DE MORFOGÊNESE – ANOMALIAS CONGENITAS
Malformação: Defeito morfológico primário de um órgão ou
parte do corpo resultante de um processo de
desenvolvimento intrinsecamente anormal→ Erro
Inato da Morfogênese (palato e fenda labial,
polissindactlilia →mutação no gene de fator de
transcrição GLI3 )
Disrupção: Um defeito morfológico de um órgão, parte de um órgão, ou de uma região maior do corpo resultante de perturbação extrínseca, ou interferência, em um processo de desenvolvimento originalmente normal. (radiação, doenças infecciosas, auto-imunes, teratológicas, gemelar, defeitos secundários dos membros, resultado de um evento vascular)
Gemelaridade conjugada (xifópagos)
Brida amniótica associada a acrania
http://www.ultrasonografia.cl/us82/pons.html
Brida amniótica associada a encefalocele
BRIDAS AMNIÓTICASBRIDAS AMNIÓTICAS
Disrupção
Disrupção devida fatores mecânicos: ação das bridas amnióticas sobre os tecidos normais em desenvolvimento
http://www.pediatriasaopaulo.usp.br/upload/pdf/182.pdf
http://sap.org.ar/staticfiles/archivos/2002/arch02_3/242.pdf
Pseudossindactilia e amputação falanges distais
Disrupção
Deformação: alteração na forma, ou posição, de
uma parte do corpo normalmente formada por forças
mecânicas extrínseca ou intrínseca principalmente no
segundo trimestre. (ausência de líquido amniótico,
miomas).
miomas
Ex: deformação intrínseca: hidrocefalia – estenose do aqueduto de Sylvius
http://bitacoramedica.com/weblog/?p=388
Deformação: Exemplos
http://www.medicina.ufba.br/educacao_medica/atualizacao/sessao_pediatria/ano_2005/0209/sessao.pdf
Displasia: Defeito primário envolvendo a
organização anormal de células ao formarem
tecidos → afeta a histogênese (hemangioma,
mancha café com leite, nevos, fibroma, papiloma e
lipoma).
hemangioma
Hipo / Hiperplasia: Sub ou super desenvolvimento de um organismo, órgão ou
tecido, por diminuição ou aumento do número de suas células.
Hipo / Hipertrofia: Diminuição ou aumento do tamanho das células, dos
órgãos ou tecidos
Lipodistrofia de Berardinelli
Malformação vascular com hipertrofia
Agenesia: ausência de uma parte do corpo devida a um primórdio ausente (agenesia radial, agenesia renal)
Agenesia tíbialAgenesia radial
Aplasia: ausência devida ao primódio não ter se desenvolvido (aplasia de medula)
http://www.emedicine.com/DERM/topic32.htm
Aplasia de couro cabeludo
http://www.teknon.es/consultorio/cabrera/malcong.htm
Aplasia de tíbia
Atrofia: uma massa normalmente desenvolvida de tecido ou órgão que decresce devido a uma redução do tamanho ou número de células ou ambos
Atrofia do bulbo direito Atrofia muscular
Seqüência
Síndrome:
Associação/Complexo:
PADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOSPADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOS
Anomalias múltiplas: relacionadas causamente
ou patogeneticamente
ou ocorrem juntas ao acaso
Seqüência: Padrão de anomalias múltiplas derivadas de um único fator estrutural ou mecânico.
Defeito primário com suas mudanças estruturais secundárias.
PADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOSPADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOS
Ex.: Seqüência de Pierre Robin → defeito primário mandibular → mandíbula pequena, glossoptose e palato fendido
Síndrome: Um padrão de malformações primárias múltiplas
decorrentes de uma única etiologia (Síndrome da trissomia do 18).
PADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOSPADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOS
Associação/Complexo: Ocorrência não-causal em dois ou
mais indivíduos, de anomalias múltiplas não reconhecidas como
síndrome, seqüência ou defeito de campo → não relacionadas
causamente → tem relação estatística
Ex.: Associação VACTERL
PADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOSPADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOS
AssociaçãoVertebral
Anorretal
Cardíaca
Traqueo-Esofágica
Renal/Radial
Limb
Coloboma íris
Heart
Atresia Coanas
Retardo
Genital
Ear
AssociaçãoAssociação
MúltiplaMúltipla
Malformação (Dismorfia)Malformação (Dismorfia)
IsoladaIsoladaMúltiplasMúltiplas
Fluxograma deInvestigação
IsoladaIsolada
Malformação (Dismorfia)Malformação (Dismorfia)
Menor ?Menor ?Maior ?Maior ? Menor ?Menor ?
Fluxograma deInvestigação
gravidade de expressão gravidade de expressão → → limite (riscos) na qualidade limite (riscos) na qualidade de vida de vida → indicação → indicação cirúrgicacirúrgica
Condição clínica tolerada → Condição clínica tolerada → sem necessidade de sem necessidade de intervenção médico-cirúrgica intervenção médico-cirúrgica (indicador de morfogênese (indicador de morfogênese anormal) → deformidadeanormal) → deformidade
Exemplos – Dismorfia Menor FACE ALONGADA SINOFRE PREGA OCULAR EPICÂNTICA (uni ou
bilateral) HIPOPLASIA DA ASA NASAL MICROGNATIA ORELHA BAIXO-IMPLANTADA AUSÊNCIA LOBO ORELHA EM ABANO HÉLIX SOBREDOBRADO APÊNDICE PRÉ-AURICULAR FOSSETA PRÉ-
AURICULAR ENCURTAMENTO DO 4°E 5°
METACARPIANOS CALCANHAR PROEMINENTE AUMENTO DO ESPAÇO ENTRE 1° E 2°
ARTELHOS PREGA ENTRE 1° E 2° ARTELHOS SINDACTILIA DO TERÇO PROXIMAL DO 2° E
3° ARTELHOS DISPLASIA DAS UNHAS
FENDA PALPEBRAL OBLÍQUA PARA CIMA
FENDA PALPEBRAL OBLÍQUA PARA BAIXO
MEDIDAS DA FACE – ANOMALIAS MINORMEDIDAS DA FACE – ANOMALIAS MINOR
MEDIDAS DA FACE – ANOMALIAS MINORMEDIDAS DA FACE – ANOMALIAS MINOR
ANOMALIAS MINORANOMALIAS MINOR
ANOMALIAS MINORANOMALIAS MINOR
IsoladaIsolada MenorMenor
VarianteVarianteFamiliarFamiliar DeformidadeDeformidade
TranqüilizaçãoTranqüilização
Malformação (Dismorfia)Malformação (Dismorfia)
IsoladaIsolada MaiorMaior
Malformação (Dismorfia)Malformação (Dismorfia)
Exemplos – Dismorfia Maior
FISSURAS LÁBIO-PALATAIS ONFALOCELES CARDIOPATIAS CONGÊNITAS DEFEITOS DE FECHAMENTO
DE TUBO NEURAL SINDACTILIA TOTAL ECTRODACTILIA
ANOMALIAS MAIORANOMALIAS MAIOR
ONFALOCELE
ECTRODACTILIA
ANOMALIAS MAIORANOMALIAS MAIOR
AG para futurasAG para futurasgestaçõesgestações
TerapêuticaTerapêutica
MultifatorialMultifatorial
AG para futurasAG para futurasgestaçõesgestações
TerapêuticaTerapêutica
MonogênicaMonogênica
AG para futurasAG para futurasgestaçõesgestações
TerapêuticaTerapêutica
TeratogênicaTeratogênica
IsoladaIsolada
Malformação (Dismorfia)Malformação (Dismorfia)
MaiorMaior(Definir origem)(Definir origem)
TeratogênicaTeratogênica
AG para futurasAG para futurasgestaçõesgestações
TerapêuticaTerapêutica
MonogênicaMonogênica
AG para futurasAG para futurasgestaçõesgestações
TerapêuticaTerapêutica
MúltiplaMúltipla
Malformação (Dismorfia)Malformação (Dismorfia)
IsoladaIsoladaMúltiplaMúltipla IsoladaIsolada
Fluxograma deInvestigação
MúltiplasMúltiplas
Malformação (Dismorfia)Malformação (Dismorfia)
Separar Primárias x SecundáriasSeparar Primárias x Secundárias
Pesquisar LiteraturaPesquisar Literatura
Fluxograma deInvestigação
MúltiplasMúltiplas
Malformação (Dismorfia)Malformação (Dismorfia)
Separar Primárias x SecundáriasSeparar Primárias x Secundárias
SeqüênciaSeqüência AssociaçãoAssociação SíndromeSíndromeSeqüênciaSeqüência SíndromeSíndrome
MúltiplasMúltiplas
Malformação (Dismorfia)Malformação (Dismorfia)
Tratamento:Tratamento:cirurgia,cirurgia,
reabilitação,reabilitação,fármacosfármacos
AssociaçãoAssociação
AG para futurasAG para futurasgerações:gerações:
esporádicas,esporádicas,risco desprezível!risco desprezível!
MúltiplasMúltiplas
Malformação (Dismorfia)Malformação (Dismorfia)
Separar Primárias x SecundáriasSeparar Primárias x Secundárias
SeqüênciaSeqüência AssociaçãoAssociação SíndromeSíndromeAssociaçãoAssociação SíndromeSíndrome
MúltiplasMúltiplas
Malformação (Dismorfia)Malformação (Dismorfia)
SeqüênciaSeqüênciaTratamento:Tratamento:
cirurgia,cirurgia,reabilitação,reabilitação,
fármacosfármacos
MultifatorialMultifatorial MonogênicaMonogênica(raro)(raro)
CromossômicaCromossômica(raro)(raro)
EtiologiaEtiologia
VascularVascular(esporádica)(esporádica)
AG: riscoAG: riscodesprezíveldesprezível
AG: geralAG: geraltete
risco baixorisco baixoAG: definir risco de AG: definir risco de
recorrênciarecorrência
Diagnóstico pré-natal ou pré-implantaçãoDiagnóstico pré-natal ou pré-implantação
Seqüência: Acardia
Circulação invertida em um gemelar
Fístula Placentária entre gemelares
Ausência do
coração
Malformações no
segmento superior
Seqüência: DFTN
Artrogripose
Hidrocefalia
Bexiga Neurogênic
a
Meningomielocele
Seqüência: Potter
Oligodrâmnio
Rins Policísticos
Face achatad
a
Hipoplasia Pulmonar
Seqüência: Potter
http://www.medicina.ufba.br/educacao_medica/atualizacao/sessao_pediatria/ano_2005/0209/sessao.pdf
MúltiplasMúltiplas
Malformação (Dismorfia)Malformação (Dismorfia)
Separar Primárias x SecundáriasSeparar Primárias x Secundárias
SeqüênciaSeqüência AssociaçãoAssociação SíndromeSíndromeSeqüênciaSeqüência AssociaçãoAssociação
MúltiplasMúltiplas
Malformação (Dismorfia)Malformação (Dismorfia)
SíndromeSíndrome
ConhecidaConhecida DesconhecidaDesconhecida
Síndrome “conhecida”Síndrome “conhecida”
CromossômicaCromossômica TeratogênicaTeratogênica
EtiologiaEtiologia
Não ClássicaNão ClássicaMonogênicaMonogênica
Com AG: risco baixoCom AG: risco baixo
Desco-Desco-nhecidanhecida
TerapêuticaTerapêutica
NuméricaNumérica EstruturalEstrutural
TerapêuticaTerapêutica
AlteradoAlteradoNormalNormal
CTPCTPpaispais
TerapêuticaTerapêutica
CariótipoCariótipo
AlteradoAlterado
NormalNormalRisco baixoRisco baixo
RiscoRiscoaltoalto EsporádicaEsporádica
ConfirmarConfirmar(DNA?)(DNA?)
Se novaSe novagestação:gestação:DPN / DPIDPN / DPI
TerapêuticaTerapêutica
Risco altoRisco alto
Síndrome desconhecidaSíndrome desconhecida
CariótipoCariótipo
AlteradoAlteradoNormalNormal
EstruturalEstrutural
TerapêuticaTerapêutica TerapêuticaTerapêutica
Se novaSe novagestação:gestação:DPN / DPIDPN / DPI
Risco baixoRisco baixo
NormalNormal AlteradoAlterado
CTP paisCTP pais
Risco altoRisco alto
NuméricaNumérica
Pesquisar Pesquisar bancosbancos
de dadosde dados
Com AG:Com AG:risco baixorisco baixo
TerapêuticaTerapêutica
TerapêuticaTerapêutica
ConfirmarConfirmar(DNA?)(DNA?)
RiscoRiscoaltoalto
EsporádicaEsporádica
Monogênica/Monogênica/Não-clássicaNão-clássica
TeratogênicaTeratogênicaEtiologia
nãoconhecida
AG:
Causas genéticas e ambientais de malformações:
Segundo Nussbaum, 2008:
• Causas cromossômicas: 25%
• Causas monogênicas: ~20 %
• Agentes ambientais (teratógenos): ~5%
• Causa desconhecida: ~50%
Disrupção
2- Conforme a figura abaixo conceitue e exemplifique os erros de morfogênese: malformação; disrupção; deformação e displasia