İ İ İDİAMOND-BLACKFAN ANEMİSİ KONJENİTAL DİSERİTROPOETİK KONJENİTAL DİSERİTROPOETİK

ANEMİLERP f D H l ÖProf. Dr. Hale ÖrenDokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzmir

24 Nisan 2008, Samsun

1

OLGU 1

5 aylık, kız

Yakınma: Solukluk, beslenme güçlüğüÖykü: 39. gestasyonel haftada 2000 gram doğan y g y g ğ

bebekPostnatal 40. gününde solukluk, emmede azalma g

saptanmışBeraberinde sarılık, kanama, ishal, ateş, döküntü, ilaç

k ll k kkullanım öyküsü yok

Tam kan sayımı: Hb: 6,5 g/dL, Hct: %19, BK: 10 900 mm3, T 633 000/ 3 RBC 3 620 000 3 MCV 92 7Tr: 633 000/mm3, RBC: 3 620 000 mm3, MCV: 92,7 fL, MCH: 33,3 pg, MCHC:35,7 g/dL, RDW: 13,8

TORCH paneli: NegatifTORCH paneli: NegatifHSV tip I-tip II: NegatifDemir: 152 TDBK: 295 Ferritin: 392Demir: 152 TDBK: 295 Ferritin: 392Folat: N B12: N G6PD enzim düzeyi: NyPirüvat kinaz enzim düzeyi: NTransfüzyon yapılmışy y p

3,5 aylıkken, yHb: 4,6 g/dL, Hct:%14,2, BK: 16 600 mm3, Tr:781 000

/mm3, MCV:99,3 fL, MCH:32,2pg, MCHC:32,4 g/dL, RDW: 13,8

Retikülosit %0,4 (düzeltilmiş retikülosit: 0,15) Hb Elektroforezi: Hb A2 %2, Hb F %8 Beta talasemi

mutasyon taraması: Negatifk k f d lHasta iki kez transfüze edilmiş

Özgeçmiş: Özellik yokSoygeçmiş: Özellik yok

Fizik bakı: Ağırlık ve boy 25-50 p KN: 184/dkGenel durumu iyi, aktif, canlı, soluk görünümde, ikter

ve siyanoz yokTaşikardik apekste belirgin 1/6 sistolik üfürümTaşikardik, apekste belirgin 1/6 sistolik üfürüm

mevcutHepatosplenomegali yokHepatosplenomegali yokDiğer sistemler olağan

Tam kan sayımı:Hb: 4,9 g/dL, Hct:%14,5, BK:17 400 mm3, Tr: 234 000/ 3 RBC 1 56 MCV 93 fL MCH 31 2000/mm3, RBC:1,56, MCV: 93 fL, MCH: 31,2 pg, MCHC: 33,4 g/dL, RDW: 13,9

Retikülosit: %0 3Retikülosit: %0,3Biyokimyasal testler: N Eritrosit ADA: çalışılamadıPeriferik yayma: %32 PMNL %50 lenfosit % 14Periferik yayma: %32 PMNL, %50 lenfosit, % 14

monosit, %4 eozinofil. Trombositler bol ve kümeli, eritrositlerde anizositoz, poikilositoz, makrositer

it sitleritrositler Kemik iliği aspirasyonu: Normosellüler; eritroid seride

belirgin azalma (%4)belirgin azalma (%4)

Erken süt çocukluğunda derin makrositik anemi, retikülositopeni, Hb F artışım , p , F ş

Kemik iliğinde eritroid seride belirgin azalma

İ İ İDİAMOND-BLACKFAN ANEMİSİ

DİAMOND-BLACKFAN ANEMİSİ

Nadir görülenNadir görülen, - Eritroid seride aplazi,

Çeşitli fiziksel anomaliler- Çeşitli fiziksel anomaliler,- Artmış malignansi riski ile karakterize, k j it l k l ts l bi h st l ktkonjenital kalıtsal bir hastalıktır.

2

DBA’nın yıllık insidansı milyonda 5’tir.

Aneminin ortaya çıkması ortanca 2 ayda, tanı konması ortanca 3 aydadır. konmas ortanca 3 aydad r.

Olguların %90-%93’ü ilk 18 ayda, %5 kadarı 1,5-2,5Olguların %90 %93 ü ilk 18 ayda, %5 kadarı 1,5 2,5 yaşta, %3’ü altı yaştan önce, %1 kadarı erişkin dönemde tanı alır. Altmış dört yaşında tanı almış bir olgu vardır.

Günümüzde 50’den fazla ülkeden, değişik ırklardan 800’ün üzerinde DBA hastası literatürde bildirilmiştir.

Erkek/kız oranı 1,1 olarak saptanmıştır.

Bulgular erkek çocuklarda kız çocuklara göre daha erken ortaya çıkabilmektedir.

Geçmiş yıllarda DBA’daki primer patolojininGeçmiş yıllarda DBA daki primer patolojinin eritroid progenitörlerinde olduğu, intrensek bir patolojinin eritrosit apoptozunu n r n r p j n n r r p p zunuartırdığı veya progenitör hücrelerin proliferasyonu ve diferensiyasyonunu etkilediği

d l d lyönünde görüşler rapor edilmiştir.

Ancak son yıllarda:Ancak son yıllarda: - somatik anomalilerin eşlik etmesi,

lök i t mb sit i- lökopeni, trombositopeni- aplastik anemi gelişebilmesi nedeniyle

i t l ji i d it id id d ğilprimer patolojinin sadece eritroid seride değil, üç seride birden olduğunu düşündürtmekte

Bir olguda X;19 translokasyonu, üç olguda 19q13.2 gen mutasyonunun gösterilmesi DBA gengösterilmesi DBA gen mutasyonlarının araştırılması için başlangıç olmuştur.

FISH PS19 Draptchinskaia ve ark. Nat Genet 1999;21:170.

İlk DBA geni DBA1 (RPS19), 1999 yılında 19q.13.2 lokusunda tanımlanmıştır.A P di ik H l ji İ ü l ji D ğiAvrupa Pediatrik Hematoloji ve İmmünoloji Derneği DBA çalışma grubu 172 indeks olgudan 42’sinde (%24,4) RPS19 geninde heterozigot mutasyon(%24,4) RPS19 geninde heterozigot mutasyon olduğunu bildirmiştir. İleri çalışmalar: %2 kadar olguda 8p23.-22, 10q22-23 15 k d f kl DBA b l l iq23 ve 15. kromozomda farklı DBA bölgeleri

olduğunu ortaya çıkarmıştır. 10q22-q23 lokusundaki gen mutasyonlarında ribozomal protein RPS24gen mutasyonlarında ribozomal protein RPS24 sentezi, 15. kromozom gen mutasyonlarında ribozomal protein RPS17 sentezi etkilenmektedir.

http://www.cytochemistryhttp://micro.magnet.fsu.edu/cells/ i l ll ht l http //www.cytochem stry

.net/Cell-biology/ribosome.htm

/animalcell.html

Translation of mRNA (1) by a ribosome (2) into a ( )polypeptide chain (3).

http:// t h mist n t/C ll bi l / ib s m htmhttp://www.cytochemistry.net/Cell-biology/ribosome.htm

RPS19, RPS17, RPS24 ribozomun 40S subünitesi ile ilişkilidir.

Eksikliklerinde veya fonksiyon bozukluklarında bu subünitenin yapımının azaldığı ve ribozomal işlevlerin bozulduğu; hücre siklusunda duraklama, apoptozda artış ve translasyonu s klusunda duraklama, apoptozda art ş ve translasyonu başlatıcı faktör eIF-2’ye bağlanamadığı için translasyonun başlatılmasında defekt olduğu gösterilmiştir.

Eritropoezdeki rolleri kesin olarak bilinmemektedir. RPS19 en çok erken eritropoetik hücrelerde eksprese edilmekte, hücre diferensiye oldukça ekspresyonu

l k dy p y

azalmaktadır.

http://micro.magnet.fsu.edu/cells/ribo/ ib ht lsomes/ribosomes.html

Doudna ve ark. Cell 2002;109:153-156

N2-Q22 deletion

RPS24Choesmel ve ark. HMG Advance A bli h d 2008

Q

Access published 2008

Defective Ribosomal Protein Gene Expression Alters Transcription, Translation, Apoptosis, and Oncogenic Pathways in DBA. Gazda ve ark. Stem Cells 2006;24:2041.

Gazda ve arkAm J Hum Genet2006;79:11132006;79:1113

Bu veriler ribozom biyogenezindekiBu veriler, ribozom biyogenezindeki patolojilerin DBA gelişiminde önemli rolü olduğunu desteklemektedirolduğunu desteklemektedir.

Olgularının %60-%80’inde sporadik kalıtım söz konusudur.

Genetik tanının konmaya başlamasıyla ailevi olguların sayısının arttığı (%45) bildirilmektedirsayısının arttığı (%45) bildirilmektedir.

DBA’da sıklıkla otozomal dominant, daha az oranda l if k l lotozomal resesif kalıtım tanımlanmıştır.

Otozomal resesif kalıtımda fiziksel anomaliler dahaOtozomal resesif kalıtımda fiziksel anomaliler daha fazla olmasına karşılık anemi daha hafiftir ve tedaviye daha iyi yanıt vermektedir.

DBA’lı olguların ailelerinde sadece eritrosit ADA düzeyinde yükseklik saptanandüzeyinde yükseklik saptanan bazı bireylerde benzer mutasyonların varlığı genotip-fenotip ilişkisinin farklılık gösterebileceğini ve diğergösterebileceğini ve diğer faktörlerin fenotipi etkileyebileceğini düşündürtmüştür.

Olguların %47’sinde somatik anomaliler vardır. Fiziksel anomalilerin:Fiziksel anomalilerin: %50’si kraniofasial %38’i üst ekstremite ve ellerde, ü m ,%39’u genitoüriner%30’u kardiyaktır. y%12’sinde boy kısalığı rapor edilmiştir. Birden fazla fiziksel anomali (%21) saptanabilir. Cathie tarafından DBA’nın klasik yüz görünümü kahverengi saç, basık burun, ayrık gözler, kalın üst dudak ve zeki bakış olarak tanımlanmıştırdudak ve zeki bakış olarak tanımlanmıştır.

Hoffbrand, PettitHoffbrand, PettitClinical Haematology

Önemli tanı kriterleri:E k üt kl ğ dö i d k- Erken süt çocukluğu döneminde normokrom

normositer veya makrositer anemi, Retikülositopeni- Retikülositopeni,

- Normosellüler kemik iliğinde eritroid prekürsörlerin azalması (eritroblastlar %5’inprekürsörlerin azalması (eritroblastlar %5 in altında), - Lökosit ve/veya trombosit sayısının normal veyaLökosit ve/veya trombosit sayısının normal veya artmış olmasıdır.

Son yıllarda eritrosit adenozin deaminaz aktivitesi (ADA) ve hemoglobin F düzeylerindeki artış yardımcı ( ) g y ş ytanı kriterleri olarak kullanılmaktadır.

% l l l l%10 olguda eritrosit ADA düzeyi normal olabilir.

E it it b i tij i tit i kl klEritrosit membran i antijeni titresi sıklıkla yükselmiştir.Yaşın ilerlemesiyle birlikte beyaz küre sayısı %5-43Yaşın ilerlemesiyle birlikte beyaz küre sayısı %5 43 olguda 4000/ml’nin altına düşebilir; trombosit sayısı da azalabilmektedir (%29).

Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisinde:Olguların %90’ında eritroid hipoplazi veya totalOlguların %90 ında eritroid hipoplazi veya total aplazi vardır. Proeritroblastlar immatürdür.Olguların %5’inde eritroblastlar sayıca ve gelişimce g y g şnormaldir, %5’inde ise eritroid hiperplazi ve matürasyon p p yduraklaması, immatür prekürsörlerde sayıca artış gözlenebilir.

Eritropoetin düzeyi yüksektir. Periferik kan lenfositlerinin sitogenetik analizi sıklıkla normaldir. Az sayıdaki olguda kromozom 1 ve kromozom 16’da anomaliler olduğu bildirilmiştirkromozom 16 da anomaliler olduğu bildirilmiştir. DEB testi negatiftir. Prenatal tanıda fetal kardiyak yetmezlik eritrositPrenatal tanıda fetal kardiyak yetmezlik, eritrosit ADA düzeyinin yüksekliği yardımcı olabilir. En önemli tanı yöntemi moleküler tanıdırEn önemli tanı yöntemi moleküler tanıdır.

DBA’da 40-50 yaşta kümülatif malignensi gelişme riski %52’dir; malignansi gelişimi ortanca 23 yaştadır. ; g g ş y ş

Miyelodisplastik sendrom ve akut lösemi (AML, ALL) y pnadirdir. Osteosarkom en fazla bildirilen non-hematolojik malignansidir.

Bazı olgularda, özellikle steroid-refrakter olanlarda ilk 10 yıldan sonra aplastik anemi gelişebilir. lk 0 y ldan sonra aplast k anem gel şeb l r.

Ayırıcı tanıda:İntrauterin veya postnatal Parvovirüs B19 enfeksiyonları*- İntrauterin veya postnatal Parvovirüs B19 enfeksiyonları*,

- Çocukluk çağının geçici eritroblastopenisi (TEC)*, - Aplastik anemiler, p- Lösemi, - 5q- sendromu,

Ti- Timoma, - Kollajen vasküler hastalıklar,- İlaç kullanımına bağlı anemiler düşünülmelidir. İlaç kullanımına bağlı anemiler düşünülmelidir.

DBA’da ilk tedavi seçeneği kortikosteroidlerdir. 2 mg/kg/gün per oral prednizon üç dozda başlanır. Genellikle 1 3 hafta içinde hemoglobin düzeyiGenellikle 1-3 hafta içinde hemoglobin düzeyi artmaya başlar; retikülositoz olur, 4-6 hafta içinde hemoglobin düzeyi normale gelir. Prednizon d lt ldozu yavaşça azaltılırDoz hastadan hastaya değişir. Haftada 2 gün 2,5 mg/gün ile hemoglobini istenen düzeyde tutulanmg/gün ile hemoglobini istenen düzeyde tutulan olgular vardır. 2 mg/kg/gün dozuna iyi yanıt alınamazsa 4-6 m /k / ün dozu denenebilir ilaç prednizolonmg/kg/gün dozu denenebilir, ilaç prednizolon veya dekzametazona değiştirilebilir.

An RNA interference model ofAn RNA interference model of RPS19 deficiency in Diamond-Blackfan anemiarecapitulates defectiverecapitulates defective hematopoiesis and rescue by dexamethasone: identificationof dexamethasone-responsiveof dexamethasone responsive genes by microarray

Ebert ve ark. Blood 2005;105:4620-4626.

Olguların %79’u steroide iyi yanıt verir, %17’si yanıtsızdır.Steroide yanıtsız olgularda sürekli transfüzyon gerekir. Transfüzyonlar sonucunda demir birikimi

h li bili B ö l k i ive organ hasarı gelişebilir. Bunu önlemek için şelasyon tedavisi başlanır.

Kortikosteroide refrakter olgularda androjenler, ikl i ikl f f id titi it l b lisiklosporin, siklofosfamid, antitimosit globulin,

metaklopramid, yüksek doz intravenöz immünglobulin, yüksek doz metil prednizolon, 6-merkaptopurin, yü z m t pr n z n, 6 m r apt pur n,vinkristin, eritropoetin ve IL-3 gibi ilaç tedavileri uygulanmış ve bazılarıyla olumlu sonuçlar rapor edilmiştiredilmiştir. Ancak bildirilen hasta sayısının az olması ve ağır yan etkilerin ortaya çıkması nedeniyle bu ilaçların etk ler n ortaya ç kmas neden yle bu laçlar nkullanımı önerilmemektedir.

Kortikosteroid tedavisine refrakter, transfüzyon b ğ l l l d d k ti i t k d ş sbağımlı olgularda doku tipi tam uygun kardeş varsa allogeneik kemik iliği transplantasyonu (KİT) yapılabilir; sağkalım %75-%88 kadardır. y p ğAkraba dışı donör veya kordon kanından yapılmış KİT’lerde başarı düşüktür; sağkalım %28-%38 l k bildi il kt diolarak bildirilmektedir.

İn vitro gen transferi ile RPS19 gen mutasyonu sonucu gelişen hücre fonksiyonları düzelmiş bu dasonucu gelişen hücre fonksiyonları düzelmiş, bu da RPS19 mutant olgularda gelecekte gen tedavisi olasılığını ortaya koymuştur.

Remisyondakilerin %100’ü, kortikosteroid kullananların %87’si, transfüzyon bağımlılarının %57’si 40 yaşın üzerinde sağ kalır. Ölümlerin çoğu tedavi komplikasyonlarına bağlıdır.

Olguların %25’inde ileri yaşlarda hemoglobin dü l i d i i l k l bili k bdüzeyleri tedavisiz normal kalabilir, ancak bu olguların bazılarında erişkin dönemde DBA tekrarlayabilirtekrarlayabilir.

OLGU 214,5 yaşında, erkek

l l l lYakınma: Solukluk, halsizlikÖykü: Bebekliğinden bu yana sarılık ve solukluk- Birçok kez kansızlık nedeniyle transfüzyon- Birçok kez kansızlık nedeniyle transfüzyon- 10 gün önce ateş, sarılık, solukluk, idrar renginde koyulaşma

nedeni ile yapılan tetkiklerinde; idrarda ürobilinojen artmış, Hb 11 4 /d H % 6 B 11500/ l b l b 6Hb: 11,4 g/dL, Hct: %36, BK: 11500/mm3, total bilirubin: 6,3 mg/dL, direkt bilirubin: 0,8 mg/dL.

- SD ve ferritin artmış; diğer biyokimyasal tetkikleri normalSD ve ferritin artmış; diğer biyokimyasal tetkikleri normal- Hb elektroforezi, enzim düzeyleri N.

Özgeçmiş: Özellik yokSoygeçmiş: Anne baba akraba. Kardeşinde de benzer

k l b l k b b lyakınmalar bulunmakta. Anne-baba Manisalı

Fi ik b k Ağ l k 38 5 (10 25 ) B 153 (3 10 )Fizik bakı: Ağırlık: 38,5 (10-25p) Boy: 153 cm(3-10p)Genel durumu iyi, soluk. Skleraları ikterik. Kronik hemolitik anemi yüz görünümü mevcutKronik hemolitik anemi yüz görünümü mevcut. Karaciğer 2cm, dalak 5 cm ele geliyor,Diğer sistemler NDiğer sistemler N.

Tam kan sayımı:Hb: 11 3 g/dL Hct:%33 6 BK: 5900 mm3Hb: 11,3 g/dL, Hct:%33,6, BK: 5900 mm3, Tr: 292 000/mm3, RBC: 3,62, MCV: 94 fL, MCH 31 2 MCHC 33 7 /dL RDW 13 8MCH: 31,2 pg, MCHC: 33,7 g/dL, RDW: 13,8Retikülosit: %3,5P if ik %52 PMNL %44 l f it % 4Periferik yayma: %52 PMNL, %44 lenfosit, % 4 monosit.trombositler bol ve kümeli, eritrositlerde anizositoz poikilositoz bazofilik noktalanma mevcutanizositoz, poikilositoz, bazofilik noktalanma mevcut.Direkt Coombs: Negatif

Kemik iliği aspirasyonu:Hi llül k ik iliği b li iHipersellüler kemik iliği, belirgin eritroid hiperplazi var. E d ll d 6 8 l bEritroid öncüllerde 6-8 loba varan multinükleariteM/E oranı: 1/3

KONJENİTAL DİSERİTROPOETİK ANEMİ

KONJENİTAL DİSERİTROPOETİK KONJEN L D SE O OE K ANEMİLER

Konjenital diseritropoetik anemiler (CDA) Konjen tal d ser tropoet k anem ler (CDA)- İnefektif eritropoez sonucu ortaya çıkan hemolitik anemi, - Eritroid çekirdek anomalileri, - İndirekt hiperbilirubinemi,

H id i- Hemosiderozis, - Normal veya hafif atmış retikülosit sayısı ile karakterize nadir görülen bir grup kalıtsal hastalığıkarakterize, nadir görülen bir grup kalıtsal hastalığı içerir.

CDA ilk kez Crookstan ve ark. tarafından 1966 yılında bir tanımlanmış, bir yıl sonra Wendt ve H l f d f kl b d lHeimpel tarafından farklı bir tipi rapor edilmiştir.

Bildirilen olgu sayısı arttıkça CDA önce üç gruba, sonraki yıllarda ek gruplara ayrılmıştır.

15q(15.1.3)

CDA tanısı için şu dört kriterin de olması gerekir:gerekirKonjenital anemi/sarılık veya kalıtsal hastalık varlığıİnefektif eritropoez bulunmasıİnefektif eritropoez bulunmasıKemik iliğinde eritroblastlarda tipik morfolojik değişikliklerğ şTalasemi sendromları, hemoglobinopatiler, kalıtsal sideroblastik anemiler gibi diğer anemi nedenlerinin g ğdışlanması

Erişkin olgularda özellikle inefektif eritropoezle seyredebilen megaloblastik anemi nedenleri, akut miyeloid lösemi FAB-M6 ve miyelodisplastik sendrom ayırıcı tanıda düşünülmelidirsendrom ayırıcı tanıda düşünülmelidir.

CDA ORTAK ÖZELLİKLER

CDA’da anemi sıklıkla hafif veya orta derecededir. Ancak ağır anemi veya hidrops fetalis gelişebilir. Olguların lökosit ve trombosit sayısı normaldir. CDA’daki aneminin başlıca nedeni inefektif eritropoezdir. Özellikle tip II’de eritrosit ömrü belirgin kısalmıştır.Serum indirekt bilirubin düzeyleri yüksektir. Serum haptoglobin düzeyi düşüktür.

Hemolitik anemi bulgularına rağmen beklenen g ğderecede retikülositozun olmaması tipiktir. Eritrositler makrositer veya normositer olabilir. yTalasemi taşıyıcılarında mikrositoz saptanabilir. Kemik iliği her zaman hipersellülerdir, ğ peritropoetik/granülopoetik oran 4-10 arasındadır.

Tanıda eritroblastlardaki morfolojik değişiklikler çok önemlidirçok önemlidir. CDA’nın tüm tiplerinde kolelityazis ve demir birikimine ait bulgular ortaya çıkabilir. g yBazı olgularda paravertebral kitleler şeklinde ekstramedüller hematopoez gözlenir. S l li il l dik b li i l iSplenomegali yaş ilerledikçe belirginleşir.

Son yıllarda eritropoetik dokuların artışını destekleyen bulgu olarak serum soluble transferrin

tö dü i d ki t dikk ti k i tireseptör düzeyindeki artış dikkati çekmiştir. Bazı olgularda hemoglobin A2 düzeyi artmıştır ve dengesiz globin zincir sentezi saptanabilirdengesiz globin zincir sentezi saptanabilir.Parvovirus B19 enfeksiyonu olguların anemilerini derinleştirirderinleştirir.Koinsidental Gilbert hastalığı bulunanlarda indirekt bilirubin düzeyleri daha yüksek hemokromatoz genbilirubin düzeyleri daha yüksek, hemokromatoz gen mutasyonu olanlarda hemosiderozis bulguları daha ağırdır.

CDA tip I:Ortanca tanı yaşı 10 yaştır. Düşük doğum ağırlığı, hepatosplenomegali sarılık ve anemi bulguları ilehepatosplenomegali, sarılık ve anemi bulguları ile tetkik edilen ve CDA tip I tanısı alan yenidoğanlar vardır. Fizik bakıda ikter, anemi, splenomegali yanısıra iskelet sistemi anomalileri (el ve ayaklarda sindaktili tırnak atrofisi) hiperpigmentasyonsindaktili, tırnak atrofisi), hiperpigmentasyon, nörolojik defisitler, boy kısalığı bulunabilir. Olgularda hafif makrositik anemi (ortalama hemo lobin 9 /dL 2 15 /dL; ortalama eritrosithemoglobin 9 g/dL, 2-15 g/dL; ortalama eritrosit hacmi 100 fL, 66-133 fL) vardır.

Codanin-1’i kodlayan, 15. kromozomun uzun kolunda yer alan CDN1 geninde farklı y gmutasyonlar saptanmıştır. Bu mutasyonların klinik fenotipi nasıl etkilediği y p ğbilinmemektedir. Ek genetik mutasyonların olabileceği düşünülmektedir. Codanin-1 proteininin çekirdek membranının bütünlüğünde rol oynadığı, eksikliğinde DNA sentezinin S fazında durduğu ve anormal glikozilazyon olduğu gösterilmiştir.

CDA tip I’de sıklıkla transfüzyon gerekmez. Hemosiderozis açısından izlem ve endikasyon durumunda talasemi majordaki gibi şelasyon tedavisi başlanması önerilmektedir. Bazı olgularda interferon alfa 2a ve 2b (haftadaBazı olgularda interferon alfa-2a ve -2b (haftada 2-3 gün) veya peginterferon alfa-2b (haftada 1 gün) tedavisi ile bulgularda düzelme bildirilmiştir. g ) g m m şİnterferon alfanın bu düzelmeyi nasıl sağladığı henüz açıklanamamıştır.

id d i i kSteroid tedavisine yanıt yoktur. Olguların %50’si splenektomiden yanıt görür.

CDA tip II: Pozitif asidifiye serum lizis testi ile ybirlikte kalıtsal eritroblastik multinüklearite (HEMPAS) olarak da adlandırılır CDA grubu içinde en sık rastlanan tiptir. Güney İtalya, kuzey-batı Avrupa, kuzey Afrika, Hindistan’dan bildirilen olgular daha fazladırHindistan dan bildirilen olgular daha fazladır. Ortanca tanı yaşı 14 yaştır. CDA ti I’li l l ö mi d h ğ dCDA tip I’li olgulara göre anemi daha ağırdır. Mental retardasyon olan olgular bildirilmiştir.

Eritrositler olguların %50’sinde normokrom normositer, %50’sinde makrositerdir. 5 s nde makros terd r.Ortanca ortalama eritrosit hacmi 94 fL’dir (73-114 fL).Periferik kan yaymasında nadiren çift çekirdeklinadiren çift çekirdekli normoblastlar izlenebilir.

Eritroblastların hemofagositozu nedeniyle Gaucher-benzeri makrofajlar izlenebilir. En önemli laboratuvar bulgularından birisi sağlıklıEn önemli laboratuvar bulgularından birisi sağlıklı bireylerin %30 asidifiye (pH=6.8) serumu ile eritrositlerin lizisidir (Asid Ham testi). Sağlıklı bireylerin %40 %60’ının serumunda bulunan doğalbireylerin %40-%60 ının serumunda bulunan doğal IgM antikorları ile lizis olmaktadır. Paroksismal nokturnal hemoglobinüride (PNH) ise, hasta eritrositleri kendi asidifiye serumları ile liziseritrositleri kendi asidifiye serumları ile lizis gösterir. PNH’da sukroz hemoliz testi pozitif, CDA tip II’de negatiftir.

l lHam testi her CDA tip II’li hastada pozitif değildir, test negatif bulunan hastalar CDA tip II varyant olarak adlandırılır.

CDA tip II’de eritrosit membranındaki patoloji

N-asetilglukozaminil transferaz ve alfa mannosidoz II basamaklarında gerekli N-glikan sentezinin azalmışbasamaklarında gerekli N glikan sentezinin azalmış olmasından kaynaklanır. Band 3, band 4.5 ve glikoforin A laktozaminoglikanlarla glikozile olamazlaktozaminoglikanlarla glikozile olamaz.

Patoloji CDA tip I’deki gibi eritroid kök hücre j p gdüzeyindedir, olgun eritroblastlarda değişik ekspresyonlar saptanabilir.

Genom araştırmaları ile 12 İtalyan ve bir Fransız ailede kromozom 20q11 2 lokusunda tip II CDA geniailede kromozom 20q11.2 lokusunda tip II CDA geni (CDAN2) olduğu gösterilmiş ve bu bölgedeki gen mutasyonları tanımlanmıştır. Bazı olgularda genetik mutasyon henüz bulunamamıştırmutasyon henüz bulunamamıştır.

Ağır anemisi olan olgulara transfüzyon gerekirAğır anemisi olan olgulara transfüzyon gerekir. Flebotomiden yarar gören erişkinler vardır. Olguların çoğunda (%70-%96) splenektomi yararlıdır Allogeneik KİT uygulanmış olgular vardıryararlıdır. Allogeneik KİT uygulanmış olgular vardır.

Marquardt ve ark. Eur J Pediatr 2003;162:372.N-glikan

CDA tip III: Ailevi CDA tip III, ABD ve İsveçli ailelerde, anneler ve çocuklarında kemik iliğinde multinükleer, dev eritroblastlar çocuklar nda kem k l ğ nde mult nükleer, de er troblastlargörülünce tanımlanmıştır. Ortanca tanı yaşı 2 yaştır. Anemi daha hafiftirAnemi daha hafiftir. İnefektif eritropoez bulgularına ek olarak intravasküler hemoliz bulguları vardır; hemoglobinüri ve serum haptoglobin düzeyindeki düşüklük belirgindir.haptoglobin düzeyindeki düşüklük belirgindir. Kemik iliğinde multinükleer ve dev eritroblastlar tanıda önemlidir. Mental retardasyon mongoloid yüz görünümüMental retardasyon, mongoloid yüz görünümü, paravertebral ektramedüller hematopoezi olan olgular vardır.

İsveçli ailede CDAN1 gen lokusu yakınında, 15q21 ve 15q25 arasında CDAN3 gen mutasyonları saptanmıştır. g y p şHematopoetik ve oküler patolojiye neden olan gen ürünleri bilinmemektedir. CDA tip III’te transfüzyon ve splenektomi nadirenCDA tip III te transfüzyon ve splenektomi nadiren gerekmiş, splenektomi olan olgularda anemi düzelmiştir.İsveçli ailede monoklonal gammopati,

l kül i id i il lmyeloma ve oküler angioid çizgilenmelereartmış eğilim saptanmıştır. Sporadik CDA III olan bazı olgulardaSporadik CDA III olan bazı olgularda Hodgkin ve T-hücreli lenfoma geliştiği bildirilmiştir.