135

Enfermedad

de Alzheimer

Diagnóstico

Y

Tratamiento

III

136

“El diagnóstico actual de la

Enfermedad de Alzheimer se ha

quedado obsoleto”

(3)

Introducción.

Ventajas del Diagnóstico Precoz de EA.

Algunos de los más Recientes Avances en la Investigación del Diagnóstico de E.A.

Tratamiento.

Nuevos Fármacos. Avances en el Tratamiento de E.A.

Fármacos Emergentes.

Notas de Interés sobre Ensayos Clínicos en

Marcha.

137

Situación del Diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer.

Presente y Futuro

“El diagnóstico actual de Enfermedad de Alzheimer se ha quedado obsoleto”.

Introducción

El diagnóstico presuntivo de E.A., se realiza actualmente, y en la mayoría de los casos,

después, de que cierto grado de demencia, pueda ser percibido, por los familiares, el médico de

asistencia, e incluso por el propio paciente, esto indica, que los criterios diagnósticos,

necesitan renovarse, fueron establecidos en 1984 cuando muy poco se sabía aún sobre esta

enfermedad y no se contaba con los resultados aportados por las técnicas de imágenes por

resonancia magnética, de modo que el diagnóstico clínico que actualmente se realiza de E.A.

resulta “obsoleto”, y en cambio es el diagnóstico definitivo, el que puede realizarse únicamente

post mortem, tras el examen histológico del parénquima cerebral, donde se evidencian la

presencia de placas seniles de proteína Beta amiloide (βA) y nudos fibrilares.1

La base del diagnóstico, por lo tanto, continúa siendo los síntomas clínicos, que en un

principio, se presentan como episodios esporádicos de trastornos de memoria, y que cada vez,

van siendo más frecuentes y profundos, se trata pues, de un primer signo, basado en cambios

graduales y progresivos de la memoria, que por lo regular suelen prolongarse por un período

mayor de seis meses.

En esta etapa de la enfermedad, la falta de tiempo en la atención primaria, contribuye además

al infradiagnóstico2, y como el deterioro que se produce es progresivo, el cuadro continuará

empeorando, para dar paso a la siguiente fase, donde se constatan ya, deficiencias en los

exámenes específicos de memoria, en la fluidez verbal y en la dificultad para reconocer

personas y objetos.

En las fases iniciales de la enfermedad, la identificación inequívoca de esas características y

los test de Deficiencia Cognitiva Leve‖ DCL (en inglés MCI) son esenciales para ayudar a los

médicos a realizar el diagnóstico.

Llama la atención, que aproximadamente el 40% de los pacientes que aquejan estas

alteraciones de la memoria, desarrollarán Alzheimer, en un período de 3 años, el resto sin

embargo, no desarrollará la enfermedad, al menos, en los siguientes 6 años.

En E.A., lo más importante, es hacer el diagnóstico precoz, aún cuando únicamente se

sospeche que esta sea la causa de la demencia.

138

Sin embargo, todavía estamos a cierta distancia de un diagnóstico precoz, confiable, válido y de

bajo costo, que sin dudas constituye el objetivo último de los científicos en esta materia,

aunque, los especialistas muy experimentados ya puedan diagnosticar la enfermedad, hasta

con un 90% de fiabilidad.

Ventajas del Diagnóstico Precoz de E.A.

El hecho de poder establecer un diagnóstico precoz, cuando los síntomas sean

detectados por primera vez, y antes que haga su aparición la demencia, alcanza

dimensiones importantes tanto en la evolución como en el pronóstico de la enfermedad, ya

que permitirá aplicar tratamientos, que ayuden a mantener las capacidades mentales de

los pacientes durante meses o años, y aunque actualmente no es posible modificar el curso

de la enfermedad3, pudieran llevarse a la práctica ensayos con otros fármacos, antes de

que los daños cerebrales lleguen a ser irreversibles.

Para muchas enfermedades que cursan con síntomas comunes a los del Alzheimer,

el poder realizar un diagnóstico diferencial en etapa precoz, podría incentivar a los

pacientes, a conseguir un tratamiento para su situación real, para ese pequeño porcentaje

de demencias, que son tratables o reversibles, el diagnóstico precoz aumenta las

expectativas de tratamiento con éxito.

Otros beneficios son de orden práctico:

Mientras más temprano se confirme el diagnóstico, para las personas con Alzheimer

y sus familiares, habrá más tiempo para poder participar en la toma de decisiones sobre el

presente y el futuro, y además podrán organizar mejor sus vidas, manejar los asuntos

financieros, establecer un poder legal, u otros temas relativos a la legalidad.

Crear una red de apoyo, que ayude a pacientes y familiares a resolver algunos

problemas y conseguir recursos necesarios en el transcurso de la evolución de la

enfermedad.

Formar parte de un grupo de investigación.

139

Por último, los investigadores básicos, también ven ventajas en el diagnóstico precoz, ya que

pueden desarrollar estudios, que desvelen lo que está sucediendo en el cerebro, (in vivo) desde

las primeras etapas de la enfermedad, lo cual les ayudará a comprender más, de cerca la causa

la forma y el momento de aparición, y además, cuándo, cómo y el fármaco de elección para

obtener los mejores resultados.

Diagnóstico de Certeza

Establecer un diagnóstico de certeza de la enfermedad, significa poder identificar al menos un

marcador biológico que permita:

Demostrar atrofia en una zona cerebral (lóbulo temporal medio) mediante Imágenes

por Resonancia Magnética Nuclear. IRMN

Demostrar niveles anómalos en el fluido cerebroespinal, de dos proteínas asociadas

a la demencia, (βA que forma las placas seniles, o la Tau, presente en la maraña de fibras

nerviosas de un cerebro con Alzheimer).

Demostrar cambios moleculares en pruebas de neuroimagen (como una reducción

del metabolismo de la glucosa en una Tomografía por Emisión de Positrones TEP/PET o

ciertas mutaciones genéticas (demostradas en el afectado o en sus familiares cercanos).

Estos nuevos criterios, requieren de su estandarización y validación para poderlos introducir

en la red sanitaria, sin embargo, la realidad demuestra que actualmente los avances obtenidos,

no están listos aún, para su uso clínico.

Algunos de los más Recientes Avances en la Investigación del

Diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer.

Disponer de una tecnología altamente avanzada, significa: 1º poder realizar un diagnóstico

precoz, y/o de certeza, con una alta especificidad y sensibilidad, y después, favorece que se

puedan diseñar fármacos que se suministren desde etapas muy tempranas y que cubran el

máximo de dianas posibles, de esta forma los pacientes podrían beneficiarse en principio, que

su calidad de vida se podría conservar por un tiempo mayor, o hasta que finalmente se logre

conseguir un tratamiento que sea capaz de lograr la curación de esta enfermedad.

140

A continuación se exponen algunos de los principales campos dentro del diagnóstico de E.A.

que se desarrollan en la actualidad.

1.- PRUEBAS GENÉTICAS

2.- DE IMAGEN MOLECULAR

3.- BIO-MARCADORES

4.- BIOQUÍMICAS

5.- PSICOLÓGICAS

Pruebas Genéticas, de Imagen Molecular, Bio-Marcadores, Bioquímicas y Psicológicas.

Mucho se ha avanzado en las últimas dos décadas, en la explicación de las bases biológicas de

E.A., lo que sin dudas ha contribuido a una comprensión sin precedentes de la evolución de la

enfermedad, y al desarrollo de investigaciones genéticas, de imagen molecular y bio-

marcadores que ponen de manifiesto, los cambios cerebrales que se suceden en el curso de la

misma.4

Con los medios de los que actualmente se dispone, a menudo no es posible hacer el diagnóstico

definitivo, ya que esta enfermedad comparte signos y síntomas con otras patologías, como es el

caso de la demencia fronto-temporal, de modo que los estudios diagnósticos, han de continuar

desarrollándose.

Sin embargo alguno de ellos, ya nos han permitido conocer los mecanismos por los cuales, se

produce la proteína βA, tóxica en el cerebro de los afectados. Partiendo que la función de la βA

en condiciones normales es provocar la sobrexcitación de las neuronas en las zonas que

gobiernan el aprendizaje, se desarrolló un modelo con ratones modificados genéticamente,

donde se reproducía la versión humana de la proteína βA, y se llegó a la conclusión que las

deficiencias cognitivas, son el producto de la combinación de sobreexcitación neuronal y el

subsiguiente desarrollo de los mecanismos inhibidores compensatorios, que reducen la

sobreexcitación, y acaban bloqueando la agilidad funcional de determinados circuitos

cerebrales.

Queda por determinar entonces, en qué medida, bloqueando la sobreexcitación producida por

esta proteína, se puede prevenir tanto la activación de los mecanismos inhibidores de dicha

sobreexcitación así como el desarrollo de las alteraciones neurológicas relacionadas con E.A.5

141

Los resultados de las investigaciones genéticas, vienen a confirmar lo observado en estudios

post-mortem, (diagnóstico definitivo) en los que se demuestra una acumulación anormal de

proteína βA en pacientes que habían sido diagnosticadas con esta enfermedad. Por lo tanto, el

poder identificar in vivo a las personas con Deterioro Cognitivo Leve DCL que tienen una

acumulación de placa βA en el cerebro, resulta cada vez más importante en la medida que los

tratamientos para E.A., estén disponibles en el mercado6.

El depósito cerebral de βA, es una primera y fundamental característica de E.A. El péptido βA

es generado por escisión proteolítica de dos proteasas de la proteína precursora de amiloide

(APP), una de los cuales es la proteína codificada por el gen APOE-4. La proteína codificada, es

un miembro de la familia aminopeptidasa A1, un tipo de glicoproteína (aspártico proteasa)

integrante de membrana y que se encuentra principalmente en el aparato de Golgi.

Cuatro variantes de la transcripción de codificación de diferentes isoformas han sido descritas

para este gen. La elevación de los niveles de la enzima BACE1 puede conducir a un aumento

de la producción de péptido βA y de la deposición de las placas amiloides en pacientes con E.A.

esporádica. La enzima BACE1, que produce una proteína tóxica implicada en E.A., es también

importante para la mielinización o aislamiento de los axones de las células nerviosas, una

característica que aporta velocidad a la comunicación entre las neuronas.

Estos resultados sugieren un tipo de tratamiento para el Alzheimer que se dirija a esta enzima.

Los autores del estudio muestran que bajo condiciones normales BACE1 ejerce su efecto a

través de la activación de la neuregulina, un componente que participa en la iniciación de la

mielinización.

Aunque la inhibición de BACE1 podría ser un posible candidato para reducir la conversión de

la APP en los depósitos de placas vistos en E.A., estos resultados sugieren que como técnica

terapéutica, debería existir precaución a la hora de seguir esta vía de combatir la enfermedad

degenerativa porque podría producir efectos secundarios graves7.

En cuanto al uso de técnicas diagnósticas por imágenes, por ejemplo:(diagnóstico neural por

imágenes) DNI ha permitido detectar signos prematuros de E.A. en personas con DCL, y

constituye una de las áreas más alentadoras de la investigación diagnóstica en curso. En la

última década, los científicos han desarrollado varios sistemas de imaginología muy complejos

como la tomografía por emisión de positrones (TEP, o PET por su sigla en inglés), la tomografía

computarizada por emisión única de fotones (SPECT), y las Imágenes por Resonancia

Magnética Nuclear (NMRI). Estas ―ventanas‖ al cerebro in vivo ayudan a los científicos a medir

los cambios iniciales en la función o estructura cerebral e identificar a aquellas personas que

están en las mismas etapas de la enfermedad, antes de que desarrollen signos y síntomas

propios de la misma.

Estos tipos de exploración constituyen actualmente herramientas de investigación, pero en un

futuro cercano, el diagnóstico neural por imágenes podrá practicarse de forma rutinaria en el

142

diagnostico precoz de E.A.; podrían usarse además para seguir la evolución y evaluar las

respuestas de los pacientes a los fármacos.

También, se han identificado un grupo de proteínas, en líquido cefalorraquídeo LCR obtenidas

por Punción Lumbar PL que forman un patrón, (23 proteínas) son biomarcadores, que

permiten realizar el diagnóstico de Alzheimer; lo que podría convertirse en un enorme paso

hacia la creación de un test preciso para detectar la enfermedad.

No obstante, son necesarios más estudios que incorporen un número importante de pacientes

que permitan realizar exámenes con alta especificidad y sensibilidad que podrían constituir

una técnica más de diagnóstico precoz.8

Otros estudios, en cambio, evalúan la relación entre el daño precoz en el tejido cerebral y los

síntomas externos, y con los que además, se trata de demostrar, que la presencia de citoquinas

específicas para E.A. en linfocitos mononucleares, representan signos inequívocos de

respuestas inflamatorias que podrían indicar la progresión de la enfermedad. 9

Y otros más, están centrándose en los cambios en la personalidad y el funcionamiento mental.

Estos cambios pueden medirse mediante pruebas de memoria y de rememoración. Las pruebas

que miden las capacidades de personas en áreas como el pensamiento abstracto, planificación

y lenguaje, también pueden ayudar a especificar los cambios en la función cerebral.

TRATAMIENTO

En E.A. ya se conocen sus consecuencias a mediano-largo plazo, pero, su etiología aún

continúa pendiente de determinar, por lo que no se dispone de ningún tratamiento eficaz

dirigido directamente hacia la causa que lo origina. Lo que si ha quedado plenamente

establecido en esta enfermedad, es la relación bioquímico-inmunológico-parenquimatoso, en la

que se demuestra que las concentraciones notablemente disminuidas de Acetilcolina (AC) en

las áreas del hipocampo, córtex cerebral y en otras áreas del SNC, además de la reducción del

número de receptores colinérgicos, están relacionadas directamente con el aumento de placas

seniles en las áreas corticales y con la gravedad de la demencia.10

Estos hallazgos han sustentado la hipótesis terapéutica, de que logrando elevar los niveles de

AC, simultáneamente con la restauración de dicha actividad, podría mejorar significativamente

el déficit de memoria y de otras funciones cognitivas moduladas por el proceso amnésico.8

Partiendo de estos antecedentes se diseñaron fármacos, cuyo objetivo era lograr la inhibición

catabólica de la colinesterasa (enzima que produce la lisis de la acetilcolina) a nivel cerebral, y

con ella, el aumento de los niveles de acetilcolina disponible. Pero como esta posibilidad, no

deja de ser una hipótesis, se hizo necesario emprender varias líneas de investigación que

143

condujeran al verdadero origen de esta enfermedad, y con ello al diseño de tratamientos más

efectivos.

Tacrina, Donepezil, Galantamina y Rivastigmina, son el producto de esas primeras

investigaciones, y han sido aprobados para el tratamiento específico del Alzheimer leve o

moderado, y aunque pertenecen a la misma clase farmacológica (anticolinérgicos), existen

diferencias entre ellos, el otro, Memantina, es un inhibidor glutamatérgico con efectos

dopaminérgicos y atropínicos, y está indicada para el tratamiento de la fase moderado-severa.11

Los resultados de los ensayos terapéuticos con anticolinérgicos y Memantina, a pesar de

ofrecer resultados razonablemente positivos para pacientes y familiares, no son capaces de

frenar el deterioro cognitivo asociado a E.A.12 de ahí, que todavía no se disponga de una

terapia que resulte lo suficientemente eficaz contra ese mecanismo de degeneración

cerebral, y entonces su administración como única terapia específica para enfermos de

Alzheimer, otras demencias o con deterioro cognoscitivo, podría no estar totalmente justificada,

además existe la evidencia de que la efectividad a largo plazo con los inhibidores de

colinesterasa en personas con Alzheimer no se consigue, por tanto la calidad de vida de estos

y sus cuidadores, es limitada y principalmente inconclusa.

Por tanto, la situación actual de la terapia específica para E.A. ha hecho que la comunidad

científica, haya identificado una serie de factores que demuestran, la necesidad de búsqueda

de nuevos fármacos, que al menos puedan mantener su efectividad por más tiempo, pero el

objetivo de mejores beneficios es urgente.

NECESIDAD DE BÚSQUEDA DE NUEVOS FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. JUSTIFICACIÓN

La Organización Mundial de la Salud (O.M.S.) pronostica, que el porcentaje de personas de

más de 65 años, aumentará rápidamente en los países desarrollados en los próximos años, a

medida que la generación de los ―baby boomers‖, (personas nacidas después de la segunda

guerra mundial) alcance esta edad, por tanto de lo que se trata es de un envejecimiento de la

población mundial, y dentro de este grupo, los mayores de 85 años constituyen el segmento de

población donde se registra el crecimiento más rápido y el que mayor predisposición tiene para

desarrollar E.A. Por estas razones fundamentalmente, esta enfermedad actualmente constituye

un problema prioritario de salud mundial, es una realidad inaplazable, por lo que urge un

desarrollo científico paralelo, capaz de establecer un control efectivo a corto-mediano plazo.

Hasta hace muy pocos años, cuando no era esta la situación, (la población anciana no era

mayoritaria) y por lo tanto, se conocía muy poco de esta enfermedad, los recursos y la

investigación, se destinaban fundamentalmente, al control de enfermedades como el cáncer,

144

las enfermedades infecciosas, por ejemplo, (erradicación mundial de la viruela) así como otras,

en las que se ha obtenido el más estricto control, como el SIDA, la mortalidad infantil,

programas epidemiológicos, ingeniería genética, transplantes, etc.

Con esta situación real, ha sido necesario aprobar fármacos, que como reconoce el Instituto

Nacional del Reino Unido para la Salud y la Excelencia Clínica, que es una organización

independiente, y responsable de proporcionar la guía nacional para tratamiento y prevención

de las enfermedades en Gran Bretaña., "No se recomienden Donepezil, Rivastigmina y

Galantamina en el tratamiento de Alzheimer leve o moderado", debido a su falta de resultados,

oponiéndose en su día con firmeza, a que se financiasen los tres fármacos, no obstante, y ante

la imposibilidad, de poder ofrecer a médicos, pacientes y familiares de estos últimos, una

solución a corto-mediano plazo para el alivio de esta enfermedad y con el riesgo de no cumplir

totalmente con las expectativas esperadas para el control eficaz de una patología, de la que aún

hoy se sigue sin conocer su causa, se realizó una ampliación del informe, donde se afirma que

la efectividad de los mismos podría ser considerada suficientemente aceptable como para

permitir prescribirlos a los enfermos con Alzheimer moderado, y asumir los costes.13 14

Los resultados incompletos y dudosos de ser los que se necesiten para la aprobación de los

fármacos para ser usados por la población enferma, a los que hace referencia Instituto

Nacional del Reino Unido para la Salud y la Excelencia Clínica y la Australian Adverse Drug

Reactions Organization son los siguientes:

1) Los ensayos clínicos han sido muy restrictivos: (generalmente excluyen a pacientes con

enfermedades concomitantes serias, y además reciben mejores cuidados que aquellos

que están en sus ambientes naturales), sin embargo, en condiciones reales, hay

enfermos a los que medicar.15

2) Beneficios mínimos con el uso de los inhibidores de la colinesterasa en Alzheimer: se ha

evidenciado en varias oportunidades, que la calidad metodológica de los ensayos

clínicos previos a la aprobación de los fármacos, es pobre y la base científica para

recomendar tales medicamentos, es cuestionable.16

3) "No se justifica un ensayo de seis meses para una patología que se desarrolla durante

décadas". Donepezil, Galantamina y Rivastigmina sólo ha conseguido demostrar en los

estudios realizados, alguna eficacia a corto plazo, de carácter modesto, a nivel

exclusivamente sintomático y sólo en un subgrupo de los pacientes tratados.17 18 19

145

4) Las personas con deficiencia βCE se espera sean intolerantes a las dosis recomendadas

de Huperzine A y de Donepezil por lo tanto es importante demostrar antes de imponer

algún tratamiento que no exista la deficiencia de esta enzima en los que vayan a recibir

estos fármacos.20

5) En la práctica clínica, muchas veces se emplean muchos tratamientos, a veces más allá

de las indicaciones aceptadas, incluso cuando haya dudas sobre si deben generalizarse

los resultados de los ensayos.21 22

Interacciones entre Fármacos y de estos con los Inhibidores de la Acetilcolina y

Memantina. Ajuste de Dosis.

Hay que tener en cuenta, que los pacientes con E.A., son ancianos, lo que significa que es

un paciente complejo, con pluripatologías, la mayor parte de ellas crónicas, y sobre las que

suelen sobreañadirse procesos agudos que desestabilizan fácilmente su salud, eso hace que

tengan que estar medicados simultáneamente, con fármacos para esas otras patologías, y

por lo tanto hay que estar alertas ante la aparición de reacciones adversas derivadas de las

interacciones de otros fármacos con los inhibidores de la acetilcolinestera, y/o Memantina,

o de ellos entre sí, pudiendo llegar incluso a poner en peligro la vida de quienes reciben

estos fármacos.

Esto significa:

Primero: Interrumpir parcial o indefinidamente el tratamiento específico para el Alzheimer,

y de aquellos destinados al tratamiento de esas otras patologías que pudieran estar

asociadas.

Segundo: Hay que tener en cuenta que el Alzheimer una vez desencadenado es un proceso

continuo, donde la gravedad del cuadro se agudiza con el transcurso del tiempo y sin el

control de un tratamiento específico.

Tercero: Las patologías propias del anciano, a las que se hace referencia al inicio, suelen

descompensarse con cualquier retirada de tratamiento.23 24 10

De modo que se podría necesitar el ajuste de dosis de alguno de estos fármacos o de todos

ellos, o sustituir cualquiera de ellos, teniendo el tiempo como factor más importante en

contra y corriendo el riesgo de que las dosis que se restablezcan no sean las óptimas para

controlar estas enfermedades.

A continuación (Tabla I) se presenta un resumen de los principales fármacos que suelen

indicarse a los pacientes geriátricos, así como sus principales interacciones incluidas las de

los fármacos específicos para E.A.25

146

TABLA I: Fármacos indicados frecuentemente a los pacientes geriátricos.

Principales interacciones.

FARMACOS INTERACCIONES

S. Digestivo

1.- ↓ la absorción de los ácidos biliares y de los analgésicos por ↑ de la

secreción del AAS, de antiepilépticos (gabapentina y fenitoina), antifúngicos, antihistamínico, antipsicóticos, antipalúdicos, antiulcerosos, antivíricos, bifosfonatos, citotóxicos, corticosteroides, dipiridamol, digoxina, hierro, hipolipemiantes (rosuvastatina), captopril, enalaprily fosinopril, penicilamina, disminuyen la bio-disponibilidad de fenotiacina y anti HTA, por disminución de absorción

2.- ↓ la absorción de los ácidos biliares, ↑ la concentración de antiarrítmicos,

litio, de antibióticos como: Azitromicina, cefaclor, cefpodoxina, ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino, levofloxacino, isoniacida, rifampicina y tetraciclinas.

Hipoglicemiantes

no Insulina

1.- Los corticosteroides sistémicos con actividad glucocorticoide pueden

elevar la glucemia e inducir diabetes. Esto puede antagonizar los efectos

hipoglucémicos de los hipoglucemiantes.

2.- Los βbloqueantes pueden enmascarar los síntomas de la hipoglicemia y

aumentar los efectos de las biguanidas. Esto puede conducir a un coma

hipoglicemiante con signos anunciantes.

3.- En caso de insuficiencia renal funcional, fisiológica y/o unida a los

diuréticos, existe un riesgo de acidosis láctica de la metformina.

4.- La administración conjunta de la metformina con la trifluoperazina puede

dar lugar a la reducción del efecto hipoglucemiante del antidiabético.

5.- Se debe evitar la administración conjunta de Biguanida hipoglucemiante,

junto a la Fructosa; azúcar que se puede transformar metabólicamente en

Glucosa.

6.- Se debe evitar la administración conjunta de Biguanida hipoglucemiante,

junto a la Glucosa.

7.- La administración conjunta de las biguanidas con la isoniazida puede potenciar la actividad del antidiabético, con riesgo de hipoglucemia.

147

S.

Cardiovascular

1.-Los fármacos βbloqueantes, (atenolol) de acción colinomimética, reducen significativamente la frecuencia cardíaca, suministrados conjuntamente con Galantamina, como colinomimético, incrementa la relajación muscular. Inhiben

la acción de las sulfonilureas, anulando o disminuyendo la liberación de la insulina pancreática, de modo que el efecto hipoglucémico queda antagonizado. Esta interacción está ampliamente demostrada en clínica, y parece ser que la admnistración oral de las sulfonilureas no dá lugar a hipoglucemia grave cuando se administra junto a los betabloqueantes, (incluyendo la forma de colirio), pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia y aumenta el efecto de la Insulina en la diabetes. Esto puede conducir a un coma hipoglucémico sin signos anunciadores. De todos los βbloqueantes el Propranolol es el que puede presentar mayor incidencia de esta interacción. El Metoprolol interactúa pero en menor medida. Acebutolol, Alprenolol, Atenolol, Oxprenolol, Penbutolol, y Pindolol interactúan mínimamente o no presentan interacción.

2.- (βbloqueantes + Nefedipino) es frecuente y casi siempre muy útil en la .práctica clínica. Se han notificado algunos casos aislados de hipotensión grave e insuficiencia cardíaca

3.- (βbloqueantes+prazosina) ↑ la hipotensión ortostática, en intensidad y en

duración del efecto.

4.- (βbloqueantes+Bemiparina), ↑ K, junto a otros agentes con el mismo efecto, puede ↑ el riesgo de aparición de toxicidad.

5.- La administración conjunta de medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio o inducir hiperpotasemia (p. ej., inhibidores de la ECA, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal conteniendo potasio, ciclosporina u otros medicamentos tales como la heparina sódica) +Inhibidores del sistema renina-angiotensina, puede llevar al ↑ del K

sérico.

6.- Tiazidas, y sustancias relacionadas con las tiazidas, diuréticos del asa y diuréticos ahorradores de potasio (aldactone+AINE) pueden contrarrestar el efecto diurético de estos fármacos, además ↑ el riesgo de insuficiencia renal

como consecuencia de una reducción del flujo sanguíneo renal. El tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio podría ir asociado a un ↑ de

los niveles de K.

7.- (Sales de K +Aldactone), ↑ riesgo de ↑ de los niveles de K en sangre.

8.- La administración conjunta (Aldactone + Bemiparina), puede provocar ↑ K, y junto a otros agentes con el mismo efecto, puede ↑ el riesgo de aparición de

toxicidad.

9.- (Aldactone + Captopril): no administrar simultáneamente, o hacerlo bajo vigilancia médica: El bloqueo del sistema renina angiotensina implica una acumulación de renina circulante, el sistema es dependiente de sodio. Riesgo ↑ K

severa.

10.-(Aldactone + Warfarina sódica): Aldactone, puede producir un proceso de hemoconcentración de los factores de coagulación sanguínea, con la consiguiente pérdida de la eficacia anticoagulante de la warfarina, y por tanto, con el riesgo de ↑ la coagulabilidad.

148

Artritis

Reumatoide Geriátrica

1.-Los AINEs no deben combinarse con los antiagregantes plaquetarios, debido al riesgo de un efecto aditivo en la inhibición de la agregación plaquetaria, ya que ↑ el riesgo de hemorragia.

2.-La administración conjunta de fármacos Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), o Inhibidores de la Cox-2, junto a fármacos Trombolíticos puede ↑ el

tiempo de sangrado. Lo que conllevaría un posible riesgo de hemorragias.

3.-Los Salicilatos y los Antinflamatorios no esteroideos potencian el efecto farmacológico de los Anticoagulantes parenterales, ya que interfieren con los mecanismos de la coagulación y/o la función plaquetar, con el consiguiente incremento del riesgo de sangrado.

4.-Los AINEs administrados vía oral o parenteral, pueden dar lugar a un incremento del efecto anticoagulante con riesgos de hemorragias, por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.

5.-La administración conjunta de fármacos Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), o Inhibidores de la Cox-2, junto a fármacos Trombolíticos puede incrementar el tiempo de sangrado. Lo que conllevaría un posible riesgo de

hemorragias.

6.-Los AINEs inhiben las síntesis de prostaglandinas a nivel renal, dando lugar a la posible potenciación de la toxicidad renal del Tacrolimús. Aparecen fenómenos de nefrotoxicidad (anuria u oliguria).

7.- La administración simultánea de AINEs y corticosteroides puede ↑el riesgo de

úlcera gastrointestinal.

Demencia tipo

Alzheimer

1.- Los fármacos atropínicos suministrados simultáneamente con los inhibidores de la colinesterasa, tienden a agravar los trastornos cognitivos. 2.- Combinar inhibidores de colinesterasa con neurolépticos está asociado con un mayor riesgo de efectos adversos extrapiramidales, y se han reportado casos de defunción con estas combinaciones. 3.- La combinación de inhibidores de la colinesterasa con fármacos que reducen el ritmo cardíaco, deprimen la conducción cardíaca, ↑ el riesgo de arritmias

cardíacas y de trastornos de conducción.

4.- Los inhibidores de la colinesterasa inhiben el metabolismo de suxamethonium (curare) y, en consecuencia, ↑ y prolongan el bloqueo

neuromuscular. 5.- Donepezil y Galantamina se metabolizan por las isoenzimas del citocromo

P450 3A4 y 2D6, por tanto hay un gran potencial de interacciones

farmacocinéticas con los inhibidores e inductores de estas isoenzimas.

149

Efectos Secundarios Reportados en el Curso del Tratamiento con Anti-

colinesterásicos

Es necesario en esta enfermedad, que en la práctica, los cuidadores conozcan los

posibles efectos adversos producidos por los inhibidores de la colinesterasa,

Sistema Respiratorio

1.- Si se administra la Acetilcisteína junto con antibióticos como (Flumil + Ampicilina ó + Cefaclor ó + Tetraciclinas) pueden ser incompatibles o incluso pueden resultar inactivados los antibióticos.

2.- Debido al posible efecto quelante de la Acetilcisteína: (Acetilcisteína + Oro ó + Calcio ó +Hierro) ↓la biodisponibilidad de las sales de estos metales.

3.- Algunos Glucocorticoides sistémicos, pueden potenciar el efecto farmacológico de Bemiparina, ya que interfieren con los mecanismos de la coagulación y/o la función plaquetar, con ↑ del riesgo de sangrado.

4.- Dado que los anticolinérgicos ej. (Polaramina) provocan la inhibición del reflejo de la tos, no se recomienda la administración de (Polaramina +Acetilcisteína) ya que dificultan la eliminación de las secreciones bronquiales.

5.- (Ventolin + Teofilina) actúan potenciando los efectos psicoanalépticos, pudiendo implicar irritabilidad, insomnio y en raros casos convulsiones y arritmias cardiacas.

S. Nervioso

1.- Los antidepresivos tricíclicos (Amitriptilina + Valproato) ↓ el umbral epileptógeno, y por tanto ↑ la aparición de crisis convulsivas de pacientes

tratados por ese antiepiléptico.

2.-Valproato sódico ↓ el metabolismo de Lamotrigina por competición por las

enzimas responsables del metabolismo hepático.

3.- La administración de las Benzodiazepinas + Ácido valproico y sus derivados, puede dar lugar a una potenciación de los efectos depresores de la Benzodiazepina. Por otro lado, producirse una acumulación orgánica de Ácido valproico, con riesgo de manifestaciones tóxicas, generalmente de tipo digestivo; náuseas, vómitos, diarreas, calambres abdominales, estreñimiento entre otros.

4.- Ritonavir, tiene una afinidad importante por la isoenzima 3A4 del citocromo P 450, ↓por competición la metabolización de medicamentos fuertemente metabolizados por el citocromo P450. Esto lleva a una ↑ de concentracciones plasmáticas de estos medicamentos y un riesgo de ↑ su toxicidad. Riesgo de

sedación prolongada y de depresión respiratoria profunda (descrito para el Alprazolam, el Clorazepato dipotásico, y el Diazepam). Interacción farmacocinética a nivel de la metabolización.

5.- Los anticolinérgicos provocan la inhibición del reflejo de la tos, no se recomienda la administración de Acetilcisteína con estos fármacos ya que pueden dificultar la eliminación de las secreciones bronquiales.

6.- El uso concomitante de Fentanilo con otros antidepresivos del SNC, puede potenciar la actividad del Fentanilo dando lugar a efectos depresivos aditivos.

150

Memantina y otros neurolépticos, ya que a menudo se asemejan a los síntomas de

E.A. y que en cambio, pueden ser debidas la mayor parte de las veces por

interacciones entre ellos o con otros medicamentos incluyendo los antagonistas de los

efectos de otras drogas, como aquellos con efectos atropínicos.26

A continuación se relacionan los principales efectos secundarios observados en el

tratamiento con inhibidores de colinesterasa y Memantina.

1) Los Inhibidores de Colinesterasa, tienen en común, el poder provocar trastornos

gastrointestinales, neurológicos, cardiovasculares y urinarios (incontinencia),

también se ha reportado síncopes, equímosis, bradicardia y bloqueos

sinoauricular y auriculoventricular, incluso se han comunicado anomalías

psiquiátricas que incluyen alucinaciones, agitación y conducta agresiva.27 Además

pueden provocar el Síndrome de Pisa, también llamado pleurototonus, y fue

descrito en 1972 como un efecto secundario al uso prolongado de los mismos y se

caracteriza por una postura mantenida con flexión de la cabeza y cuerpo hacia un

lado con una leve rotación axial del tronco.28 29

2) Donepezil es diez veces más potente que Tacrina, y 1000 veces más selectivo

para la Acetilcolinesterasa (ACE), por lo que ha de ser administrado con mucha

precaución en pacientes asmáticos o con patología pulmonar obstructiva crónica

en los que se estén utilizando fármacos colinérgicos. Una sobredosis podría

provocar una crisis colinérgica con depresión respiratoria y paro cardíaco.

3) Donepezil, Galantamina y Rivastigmina pueden provocar un aumento de la

actividad anticolinérgica con efectos sobre el ritmo cardíaco como bradicardia y

síncopes, hasta llegar al caso extremo de llegar a provocar infartos de miocardio.30

31

4) Donepezil no es rentable en la lucha contra el Alzheimer a largo plazo, ya que

sólo proporciona algunos cambios en los síntomas durante unos pocos meses y

los médicos, cuidadores y entidades encargadas de fondos para la salud pudieran

cuestionarse si no se obtendrían mejores resultados con los escasos recursos

asignados al cuidado de la demencia con otros usos que no fuera la prescripción

rutinaria de inhibidores de la colinesterasa".32

5) La eficacia del Donepezil es limitada, y estudios en curso están investigando otros

agentes que puedan finalmente superar a su actual posición como el pilar de la

terapia en lucha contra la E.A.33 34.

6) Los ensayos con Galantamina han mostrado que su uso prolongado puede

asociarse además con un aumento de la mortalidad. 35 36

151

7) Galantamina puede producir además infecciones en el tracto urinario, anorexia,

pérdida de peso, deshidratación (que puede desencadenar insuficiencia renal y

fracaso renal), hipocalemia, trastornos psiquiátricos, confusión, depresión (muy

raramente asociada a suicidio), insomnio, agresión, agitación, alucinaciones,

mareos, somnolencia, síncope, temblor, parestesia, convulsiones, en algunos

casos se ha observado empeoramiento del Parkinsonismo, acúfenos, arritmia

auricular, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, palpitaciones, bradicardia

(grave), bloqueo aurículo-ventricular, enfermedad cerebrovascular, ataque

isquémico transitorio, hipotensión, vómitos, náusea, dolor abdominal, diarrea,

dispepsia, disfagia, hemorragia gastrointestinal, rash, aumento de la sudoración,

calambres en las piernas, astenia, fatiga, fiebre, cefalea, malestar, lesiones y

caídas. 23 37

8) Rivastigmina puede provocar desmayos, crisis convulsivas, depresión, ansiedad y

alucinaciones, además de los efectos adversos que puede compartir con el resto de

los inhibidores de colinesterasa (náuseas, vómitos, mareos). 38 39 40

9) Rivastigmina no se registran efectos beneficiosos significativos por períodos

prolongados.41

10) Memantina puede provocar dolor de cabeza, fatiga, infecciones fúngicas,

somnolencia, confusión, alucinaciónes, hipertensión, trombosis

venosa/tromboembolismo, estreñimiento, vómitos, vértigos y reacciones

psicóticas. 23

Como se observa, son numerosos los efectos adversos asociados con el uso de IchE, por ello es

necesaria una revisión regular de la utilización de estos medicamentos sopesando

continuamente el beneficio obtenido frente a los riesgos individuales de los pacientes, por

tanto, la justificación para el uso institucionalizado exige una revisión urgente en términos de

ética, eficacia, y razones económicas. 42 43

El gran reto en la conquista del control de E.A.

I- Identificación temprana de grupos de riesgo.

II- Desarrollo técnicas que permitan hacer un diagnóstico precoz de certeza.

III- Diseñar fármacos que sean eficaces, seguros, fáciles de suministrar, con

mínima toxicidad, efectos secundarios e interacciones con otros

fármacos, y al mismo tiempo accesibles económicamente, es todo un reto y

una necesidad imperante e inaplazable en el tratamiento actual de E.A.

152

Los fármacos Antidemencia disponibles en el mercado, han contribuido a que la supervivencia

(vida útil) de los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueda alargarse44, y aunque han

demostrado poder influir positivamente en el control de los síntomas de la enfermedad de

Alzheimer, su influencia en la vida aún queda por determinar. En los pacientes que toman

fármacos contra el Alzheimer durante un tiempo prolongado e ininterrumpido se han

observado beneficios cognitivos y funcionales por más tiempo44.

153

Nuevos Fármacos

…Una

Aproximación

Quién eres?

Susana Weingast

1987

154

Avances en el Tratamiento de E.A.

A continuación se expone el resumen de alguno de los recientes avances en la terapia

de E.A. Consiste en revisar las dianas más importantes en las que actualmente se

investiga, con el fin de diseñar fármacos que puedan cubrir estas, para conseguir el

control de la enfermedad.

Fig I Huperzia serrata

1. Huperzine A (HupA),

es un miembro de la

familia Huperziaceae, y

ha atraído la atención desde que ha sido comercializado

por su actividad anticolinesterásica demostrada por los

científicos chinos. La ZT-1 es un derivado que se está

desarrollando como un nuevo fármaco para E.A. en

China y en Europa. Huperzine A, es considerada una

fuente de recursos naturales. En sintonía con estas

propiedades, en los últimos años, los tratamientos

farmacológicos más comunes para E.A., han sido los

inhibidores de acetilcolinesterasa (AcE). Como diana

única, ha limitado otras posibilidades, y sin embargo,

existen evidencias de que son múltiples dianas las que

podrían estar involucradas en el proceso terapéutico. 45

Fig. II

Imagen en 3D de la estructura

molécular de HupA

Huperzine A (HupA), es un alcaloide

aislado de un musgo originario de

China, Huperzia serrata que tiene

efectos neuroprotectores que van más

allá de la inhibición de la AcE. Datos

recientes han demostrado que HupA

puede mejorar el aprendizaje y la

memoria en modelos animales y

humanos con E.A. Entre sus beneficios

se cuentan el proceso de modificación

del péptido βA, la reducción del estrés

oxidativo, la protección contra la

apoptosis neuronales, y la regulación de

la expresión y secreción del factor de

crecimiento nervioso (FCN) y la

señalización de FCN.46 Es capaz de

revertir o atenuar los déficits cognitivos

en una amplia gama de modelos

animales. Los ensayos clínicos en China

han demostrado que HupA alivia de

manera significativa los problemas de

memoria en los ancianos, pacientes con

olvido senescente benigno, E.A. y la

demencia vascular (DV), con muy pocos

de efectos secundarios colinérgicos

periféricos, en comparación con los

otros inhibidores de colinesterasa.

HupA posee la capacidad de proteger

las células contra el peróxido de

hidrógeno, la proteína βA (o péptido βA),

glutamato, la isquemia por la

citotoxicidad inducida por taurosporine

y la apoptosis.

155

Estos efectos protectores están

relacionados con su capacidad de

atenuar el estrés oxidativo, la

regulación de la expresión de proteínas

apoptóticas Bcl - 2, Bax, P53 y de la

caspasa - 3, la protección de las

mitocondrias, e interfiere además en el

metabolismo de proteínas precursoras

de amiloide (APP). Así los efectos

antagónicos sobre los receptores NMDA

y de las corrientes de potasio pueden

contribuir a la neuroprotección.

También parece ser que la función no

catalítica de AcE esté implicada en los

efectos neuroprotectores de HupA. Los

efectos terapéuticos de HupA de E.A. o

DV son probablemente ejercida a través

de un mecanismo de múltiples dianas.

2005 S. Karger AG, Basilea.47.

Estudios bioquímicos y cristalográficos de la AcE confirman que existen dos posibles

receptores en el sitio activo de secreción de la AcE, uno de los cuales, el "sitio aniónico

periférico" desde donde se secreta, se ha visto implicado en la estimulación de la

agregación de beta amiloide (βA) péptido responsable de la E.A., en el proceso

neurodegenerativo. Esta característica de la AcE ha facilitado el desarrollo de un sitio

doble de unión de HupA basado en ligandos bivalentes, con la esperanza de

incrementar simultáneamente la potencia inhibitoria de AcE por efecto quelante y

protegiendo a las neuronas de la toxicidad de la βA. La estructura Cristalina de la AcE

ha permitido hacer un modelo detallado de la AcE que ha sido fundamental para

comprender los principios básicos del inhibidor bivalente de la enzima dinámica. En

esta monografía se analizan dos categorías de HupA basada en ligandos, bivalentes en

la que HupA y fragmentos de HupA sirven como bloques de construcción. Con el

enfoque recientemente resuelto a través de la estructura cristalográfica de Torpedo

califórnica, AcE como complejo de unión con tales agentes bifuncionales. Las ventajas y

los inconvenientes de estas bases estructuradas con los fármacos de diseño, así como

con especies diferentes son discutidas en este informe. 48

A pesar de haber demostrado ser un potente y selectivo inhibidor de la

acetilcolinesterasa y haber atraído una amplia atención por su singular actividad

farmacológica y baja toxicidad, HupA se obtiene de forma natural en cantidades muy

limitadas, su concentración es muy baja en el material vegetal crudo, y esto ha dado

lugar a un gran interés en el desarrollo de fuentes de HupA, es por ello, que algunos

científicos han venido desarrollando un método de cultivo de tejido in vitro de

Phlegmariurus squarrosus, un miembro de la familia Huperziaceae, en la que se ha

demostrado que producen altos niveles de HupA. Este método ha permitido la síntesis

de mayores niveles de HupA que la planta natural, y puede representar una excelente

fuente para HupA.

156

Fig. III Huperzia serrata, estructura química de Huperzine A, Mecanismo de

acción de Huperzine A en Enfermedad de Alzheimer

157

Fig. III-I Efectos protectores de HupA a través del metabolismo de APP. El bloque

central representa el mecanismo de la E.A. El bloque izquierdo el mecanismo de

acción de HupA conocido y el de la derecha el propuesto como un mecanismos de

reducción o inhibición

2. Vía no amiloidogénica, la α secretasa, escinde la proteína precursora de amiloide,

(APP) en la secuencia del péptido βA e impide su formación. Además, α secretasa

escinde y libera un dominio N-terminal extracelular con propiedades neurotróficas y

neuroprotectoras. Se ha demostrado que la disintegrina metaloproteinasa ADAM10

actúa como α secretasa en vivo para prevenir la formación de placas amiloides y los

defectos del hipocampo en el modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer E.A.

Un incremento de la actividad α secretasa, por lo tanto, es una estrategia atractiva para

el tratamiento de E.A. y se puede lograr alcanzar mediante la modulación selectiva de

vías de señalización. La caracterización funcional del promotor humano ADAM10

158

demuestra que la misma contiene varios elementos de unión para los factores de

transcripción que son regulados por ligandos extracelulares. 49

3. Ácido Retinoico (AR) fue identificado como un inductor de la actividad del promotor

ADAM10 humana. En líneas celulares de neuroblastoma humanos el tratamiento con

AR, reguló la expresión de α secretasa ADAM10 y sus sustratos PPA relacionados con la

PPA similar a la proteína 2 (APLP2), y llevó a un aumento de la secreción de sus

dominios extracelulares. Además, la proteína G unida a receptores (GPCRs) localizados

en áreas del cerebro afectadas por E.A. fueron investigadas. La activación del receptor

PAC1 por el neuropéptido PACAP se identificó como un avance para regulación de la

vía de la α secretasa, en el futuro podrá ser empleado como una aproximación a la

terapéutica de E.A. para reducir los niveles de βA. El objetivo de este estudio fue

determinar si el aumento del aclaramiento de βA en el cerebro en los estudios ex vivo de

genes a partir de la lisis de la βA por una proteasa, pueden reducir el tamaño de la

placa amiloide.50

4. Proteasas algunas de ellas, son responsables del catabolismo cerebral de βA en vivo

y algunas experiencias experimentales sugieren que ellos podrían ser la terapia ó parte

de ella para el control de la enfermedad. Se ha logrado la secreción de la neprilysin

proteasa necesaria para degradar la βA, lo que podría reducir significativamente los

niveles de forma natural de βA secretada en cultivos celulares. Se utilizó un gen ex vivo

utilizando fibroblastos primarios para introducir esta proteasa soluble dentro de la PPA

en los cerebros de ratones transgénicos con avanzado estadio de deposición de placas

amiloides. El examen del cerebro luego de la implantación celular, demostró un

importante aclaramiento de los sitios de injerto de (72% de reducción; p = 0,0269), así

como reducciones significativas en el tamaño de la placa tanto en el medio y el lateral

hipocampo distantes del lugar de implantación (34% reducción; p = 0,0020; Y 55% de

reducción; p = 0,0081, respectivamente). Ensayos ex vivo con genes de la proteasa que

degradan la βA, reduce la carga de la placa amiloide en ratones transgénicos que

expresan PPA humanos. Estos resultados apoyan el uso de proteasas que degradan la

βA como un medio terapéutico que reduce los niveles de βA y alienta a una mayor

incursión en estudios ex vivo con genes para el tratamiento de E.A.51

5. Curcumina, (producto natural), tiene un fundamento epidemiológico y experimental

para su uso en E.A., puede mejorar el sistema inmune natural y aumentar el

aclaramiento cerebral de βA en pacientes con esta enfermedad. Los macrófagos de la

mayoría de los pacientes con E.A., no transportan βA hacia el interior de los endosomas

y lisosomas, y no está claro en el caso de los monocitos, aunque sí se sabe que ellos

fagocitan bacterias. En cambio, los macrófagos de sujetos normales, transportan βA a

endosomas y lisosomas, y los monocitos de estos, limpian de βA secciones del cerebro

de enfermos de Alzheimer.

159

Fig. IV Curcumina

Curcumina es un polyphenol, componente del Curry.

Tiene propiedades antioxidantes, anti-inflamatorias y

actividad anti-amiloide, puede suprimir el Factor de

Necrosis Tumoral (FNT) – inducido NF-kB (Factor Nuclear

–kB), y de aquí que puede tener un papel en la terapia

contra el cáncer. Está siendo testado en múltiples

estudios como un agente quimioterápico ó

quimiopreventivo, porque puede suprimir la

transformación celular, proliferación, invasión,

angiogénesis y metástasis, tiene múltiples propiedades

que le hacen atractivo como un agente potencial contra

E.A. Es un antioxidante que impide la peroxidación

lipídica cerebral, es de cinco a diez veces mejor que la vitamina E, y además tiene

propiedades anti-inflamatorias, inhibe los priones proteicos, previene la formación

fibrilar, inhibe la formación de oligómeros y la agregación de la βA, disminuye los

niveles totales de colesterol, eleva los niveles de HDL colesterol es un agente quelante

del hierro, y alarga la vida de los ratones.

La Curcumina estimula la fagocitosis microglial murina de las placas βA en humanos

con E.A., incrementa la coloración microglial asociada a la placa y reduce la βA total.

52

Este compuesto es además sinérgico con n-3 PFAs. Tiene un favorable perfil tóxico,

incluso por encima de 10g/d en voluntarios sanos humanos (estudio fase II en marcha).

La dosis y duración requerida para obtener efectos beneficiosos se desconoce. Los

niveles sanguíneos de las personas que reciben entre 500-2000mg es apenas

detectable. Dos horas después de recibir una dosis de 8000mg los niveles sanguíneos

fueron de 1.77 micromoles (Mm). Queda por determinar la seguridad y tolerabilidad a

las dosis de 2000mg y 4000mg/d del complejo Curcumina C3 versus placebo en un

período de seis meses. Tras la estimulación de βA por células mononucleares de

sujetos normales que regulan la transcripción de la versión β 1,4 - manosyl

glicoproteína 4 - β - N - acetylglucosaminyltransferase (MGAT3) (P <0.001) y de otros

genes, incluyendo receptores como los Toll (TLRs), las células mononucleares de los

pacientes con E.A. inhiben estos genes.

160

Fig. V Estructura Química de la Curcumina

La fagocitosis defectiva de βA puede estar relacionada con la inhibición de MGAT3,

según lo sugerido por la inhibición de la fagocitosis mediante MGAT3 siRNA y análisis

de correlación.

La transcripción de TLR3, bditTLR4, TLR5, bditTLR7, TLR8, TLR9, y TLR10 sobre la

estimulación βA que está severamente deprimida en las células mononucleares de

pacientes con E.A. en comparación con los de los sujetos control. En células

mononucleares de algunos pacientes con E.A.

Además el compuesto curcuminoide bimethoxycurcumina puede mejorar la fagocitosis

defectuosa de βA, la transcripción de MGAT3 y TLRs, y la traducción de TLR2-4. Así,

bimethoxycurcumina podrá corregir defectos inmunes en pacientes con E.A. y

proporcionar un enfoque aproximado de la inmunoterapia aún por caracterizar. 53

6. Prolina, podría actuar en una serie de enfermedades neurodegenerativas,

incluyendo E.A. Datos experimentales han demostrado que los polipéptidos ricos en

prolina aislados de la neurohypophisis bovina poseen propiedades neuroprotectoras y

neuromoduladoras en ratones con neurotoxicosis por aluminio o daños neuronales

causados por las toxinas y venenos. Los polipéptidos ricos en Prolina de calostro ovino,

llamado Colostrina, han demostrado producir una mejoría cognitiva en modelos

experimentales y en pacientes con E.A.

Sin embargo, el mecanismo exacto de acción en el que se basa la neuroprotección por

polipéptidos ricos en prolina no es está muy bien establecida, aunque hay estudios que

apuntan a un efecto neuroprotector de estos polipéptidos de la neurohypophisis

bovina, pero en humanos no ha sido probado hasta ahora. Se necesita una información

más detallada sobre el modo de acción de los polipéptidos ricos en prolina, así como la

confirmación de su eficacia en un número importante de ensayos clínicos antes de que

este enfoque pueda realmente mostrar su potencial en el tratamiento de patologías

neurodegenerativas.54

7. Citoquinas IL - 1β, pueden tener efectos beneficiosos y de protección. Si bien el

término neuro-inflamación a menudo evoca imágenes de daño celular. Se ha diseñado

modelo de ratón transgénico con E.A., al que se indujo una sobre-expresión de IL - 1β y

contrario a lo que cabía esperar, no hubo una exacerbación de la deposición de la placa

βamiloide, si no que hubo una reducción de la misma. De modo, que esto parece

indicar, que la manipulación del sistema inmune puede ser un potencial terapéutico

para proteger contra E.A., aunque son necesarios más estudios para comprender la

totalidad de los efectos de esta manipulación inmunológica. 55

161

8. Receptores agonistas nucleares, es un receptor γ activado proliferador de

peroxisomas (PPAR γ). PPAR γ es un ligando activado del factor de transcripción cuyas

funciones más importantes son la regulación del metabolismo lipídico y la inflamación.

Agonistas de PPARγ han demostrado mejorar E.A. en modelos animales y además

mejoran la cognición. Agonistas de PPARγ actúan como sensibilizadores de insulina,

facilitando la acción de la misma. Además, agonistas de PPARγ han demostrado inhibir

la expresión inflamatoria de genes, alteran la homeostasis βA y muestran efectos

neuroprotectores.

En recientes ensayos clínicos de la FDA se aprobaron los agonistas de PPAR γ, y han

demostrado mejorar la cognición y la memoria en pacientes con E.A. Así, que los

agonistas de PPAR γ representan una nueva y potencialmente eficaz opción de

tratamiento de E.A.56

9. Alzhemed: (tramiprosate) es un compuesto que se une al péptido soluble beta

amiloide (βA) e inhibe la formación de agregados neurotóxicos que conducen a la

deposición de la placa amiloide en el cerebro.

La seguridad, tolerabilidad y efectos farmacodinámicos de Alzhemed fueron evaluados

en el estudio (MMSE 13-25), doble ciego – placebo en el que 58 personas con E.A. leve-

moderado, fueron randomizadas para recibir placebo o Alzhemed 50, 100 ó 150mg dos

veces al día durante 3 meses. Al final de la fase doble ciego, 42 de estos pacientes

entraron en la fase de estudio abierto por 36 meses, fase en la que recibieron Alzhemed

150 mg dos veces al día. Las analíticas incluyeron niveles plasmáticos y de LCR de

Alzhemed, niveles de βA en LCR, exámenes clínicos y cognitivos.

Alzhemed fue seguro, bien tolerado, atraviesa la barrera hemato-encefálica y reduce en

dosis-dependiente, los niveles de βA en LCR luego de tres meses de tratamiento. Otro

grupo de estudio con Demencia leve-moderada (MMSE 19-25) mostró una gran

reducción de βA—42 en LCR. En el grupo (MMSE 13-18) no se observaron los efectos

del Alzhemed en la mejoría de c/c de estos pacientes ni cognitivas luego de tres meses

de tratamiento.

Otro estudio demostró reducción de los niveles de βA en LCR, estabilización de la

función cognitiva, y una buena tolerabilidad, fue el resultado obtenido después de 36

meses de seguimiento, en un estudio abierto con Alzhemed en sujetos con E.A. leve –

moderado.57,

162

Fármacos Emergentes:

Nuevas terapias, cada vez con mayor frecuencia, se eligen frente a objetivos moleculares

en la patobiología de E.A.58. Oligómeros de amiloide, depósitos de amiloide, y los ovillos

neurofibrilares (NFTs) son patonogmónicos de esta patología, por tanto, los fármacos

que interfieren con estos agregados proteínicos y reciben mayor atención son:

a) moduladores de la α, β y γ secretasa

b) inhibidores de la agregación de βamiloide (βA)

c) lucha contra la βA a través de estrategias inmunológica.

El estrés oxidativo y las reacciones inflamatorias parecen parte de un ciclo de

neurotoxicidad con agregados proteínicos. Compuestos antioxidantes y anti-

inflamatorios han recibido también mucha atención. Por último, otros compuestos

pueden actuar sobre una variedad de mecanismos.

1. Flurizan, (tarenflurbil) es un fármaco actualmente en investigación en pacientes

con E.A. leve. Se trata de un Agente de la Reducción Selectiva de Amiloide (SALA).

Reduce los niveles del péptido amiloide (βA-42) en los cultivos de células humanas y en

modelos animales. El βA-42 es el principal promotor de la neurotoxicidad y desarrollo

de la placa amiloide en el parénquima cerebral de los pacientes con E.A. son dos

ensayos clínicos a doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado de fase III. 59

SALT LAKE CITY, UT, Jun 30, 2008 (a través de MERCADO WIRE COMTEX News

Network) - Myriad Genetics, Inc (NASDAQ: MYGN) anunció hoy los resultados de la

anterior Ley de enjuiciamiento-AD, de 18 meses la fase 3 del estudio Flurizan

(tarenflurbil) en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve. El estudio no

alcanzó significación estadística en ninguno de sus principales criterios de

valoración - cognición y actividades de la vida diaria.

"Estamos decepcionados de que Flurizan no alcance significación en este

estudio, y ahora vamos a interrumpir el desarrollo de este compuesto".

Peter Meldrum, Presidente y Funcionario Ejecutivo Principal de Myriad Genetics,

Inc.

163

2. Moduladores de Secretasa: Tres enzimas secretasas (α, β y γ) están involucradas

en el procesamiento proteolítico secuencial de la proteína precursora de amiloide (PPA).

El procesamiento de α secretasa ocurre en el extremo C-terminal de la Lys 16 en la

secuencia seguida de γ-secretasa, dan como resultado dos fragmentos tóxicos (Aβ -40 y

Aβ-42) más fibrinogénicos e insolubles. De modo que la inhibición de estas dianas sobre

las que actúan las β y γ secretasas, podrían constituir un potencial terapéutico

prometedor.de βA y evita la síntesis del péptido βA. En cambio fragmentos solubles, no

tóxicos de PPA que se forman, por la escisión de PPA por la β secretasa. 60

β-secretasa: (en inglés BACE,) es el sitio de enclavamiento enzimático beta de la βA61, es

una aspártico proteasa. La ausencia de inconciencia en los ratones, muestra los

mínimos efectos adversos, pero las propiedades del sitio activo de esta enzima pueden

dificultar el poder encontrar pequeñas moléculas inhibidoras que atraviesen la barrera

hemato-encefálica y se unan con alta afinidad. Se han creado modelos por

computadora pero no en ensayos con humanos. 62

γ-secretasa Inhibidor/Modulador: Las γ-secretasa como inhibidores/ moduladores están

presentes en los ensayos clínicos LY450139 y R-flurbiprofen en Fase II y III

respectivamente. Fueron los primeros agentes que produjeron toxicidad relacionadas

con sustratos como el Notch. Los nuevos agentes son inhibidores más específicos,

LY450139 e inhiben la formación de la placa βA en cultivos celulares de ratones

transgénicos y perros sabuesos. En los ensayos en voluntarios humanos sanos, se

suministraron dosis entre 5-50 mg/día durante 14 días, y los resultados están

pendientes de publicar.

Los exámenes de concentración plasmática de βA demostraron una disminución en un

40% de βA dosis dependiente, aunque estas concentraciones se incrementaron

posteriormente. Las concentraciones de βA en CSF permanecieron inalterables. Los

efectos adversos fueron similares a los que se produjeron cuando se suministró placebo

a dosis de 40mg/día ó menos, por encima de estas dosis los efectos adversos

relacionados con el fármaco fueron más abundantes.

3. R-flurbiprofen que es un eniantiómero sin actividad cicloxigenasa (Cox) inhibitoria

relacionada con toxicidad gástrica, mostró ser seguro y bien tolerado en voluntarios

sanos (ancianos) a dosis superiores a 1,600mg/d. este fármaco pertenece además al

grupo de los antinflamatorios no esteroideos como el ibuprofen, indometacina, y

flurbiprofen que demostraron tener propiedades para disminuir las concentraciones de

βA tanto en cultivos celulares, como en modelos transgénicos de amiloidosis como E.A.

164

Varios estudios han demostrado que pacientes con E.A. leve-moderada, a los que se

suministró R-flurbiprofen 400 mg b.i.d., 800 mg b.i.d., o placebo b.i.d, luego de un año

no se constataron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a memoria, y

aquellos quienes lograron altos niveles del mismo en sangre tuvieron en beneficio

significativo para sus actividades diarias y de todas las funciones en conjunto.

Otro ensayo clínico con idénticas dosis pero por un tiempo más prolongado, está en

marcha.

4. La sintetasa glicógeno Kinasa-3 (GSK-3) y la proteína Tau fosforilasa son

necesarias en el proceso síntesis de la proteína precursora de amiloide (PPA),

inhibidores GSK-3β como el litium, valproato ó el ácido docosahexaenoico (DHA), reduce

la fosforilación de la Tau y modula la actividad de la γ-secretasa reduciendo la βA

tanto in vivo como in vitro.56, 63

El litio y el valproato de sodio, a dosis terapéuticas pudieran inhibir la γ-secretasa y el

litio reduce los niveles de βA-40 y βA-42 en células ováricas de hamster chino

transfectados, en neuronas primarias y en cerebro de ratón in vivo64. El valproato

protege neuronas de hipocampo de ratas en cultivo contra la βA, y los daños inducidos

por el glutamato. La cooperativa de estudio de E.A. y un grupo de estudios fundado por

el Instituto Nacional de Aging conducen actualmente el estudio de fase III del uso del

Valproato en Demencias (VALID).

5. α –Clavage: El enclavamiento α de la Proteína Precursora de Amiloide (PPA) es

beneficioso, ya que transforma la (PPA) en una PPA α soluble. Rasagiline (N-propargyl-

1R-aminoindan) una novedosa, altamente potente e irreversible monoamino oxidasa

(MAO) inhibidor β, neurotrófica-neuroprotectiva (sAPPalpha) produce este efecto

mediante la proteín kinasa C y la proteína activada de mitógeno (MAP) kinasa

dependiente de la activación de la α secretasa. Esta podría constituir otra estrategia de

tratamiento para E.A.65

Las secretasas se encuentran pegadas a la membrana celular, la ruptura de PPA por las

secretasas ocurre fundamentalmente en los compartimentos secretorios y endocíticos

posteriores del aparato de Golgi, y es estimulada por el colesterol, indicando el rol de la

composición de la membrana lipídica en el proceso proteolítico de la PPA. Se ha

comprobado la influencia de las estatinas en el procesamiento de la PPA en las

neuronas y reduce la inflamación inducida por la βA en la glía.66 Los estudios

epidemiológicos sugieren que 3-hydroxy-3-methylglutaryl co-enzyma A (HMG CoA)

inhibidores de reductasa (estatinas), pudieran reducir el riesgo de E.A.67

165

Son necesarios un número importante de estudios prospectivos randomizados placebo-

controlado para demostrar con más población la reproducibilidad de los resultados.

6. Estatinas, actualmente hay varios estudios en marcha con este tipo de fármacos

entre los que destaca un estudio controlado de un año fase II con Atorvastatina 80

mg/d en 98 pacients, con una edad media de 78.5 años, con E.A. leve-moderada.

Cuando se evaluaron los efectos para E.A. el examen de regresión demostró un cambio

en el nivel de deterioro en el Mini-Mental Status Exam (MMSE).

Otro estudio se encuentra en fase III, en el que se evalúan Symvastatina y

Atorvastatina.

Otros agentes que controlan los niveles de colesterol, tales como acyl-coenzyme A

inhibidor de la colesterol acyltransferasa (ACAT), y CP-113,818, podrían también

reducir la patología amiloide.

7. Resveratrol (trans-3,4',5-trihydroxystilbene, un polifenol que disminuye de forma

importante los niveles del péptido βA secretados, e intracelularmente actúa en

diferentes líneas de cultivo celulares.68 por inhibición de la Agregación de la βA:,

Resveratrol, aumenta los niveles de un proteosoma dependiente, procedente de la

degradación intracelular de la βA. Otros antioxidantes polifenólicos presentes en el té

verde, catechins y curcuminoides presentes en el Curry indú poseen potenciales

factores protectores para algunas enfermedades incluyendo E.A. Catechin reduce la

producción de βA, mientras el Curcumin limita la agregación de la βA, Revastrol podría

ser particularmente utilizada en la protección del DNA vía sirtuin.69

8. Inmunización contra βA: En modelos animales, la inmunoterapia contra βA no

solamente reduce la placa amiloide, la gliosis asociada a amiloide, y la distrofia

neurítica, si no que además favorece el aclaramiento temprano de los agregados de Tau

hiperfosforilada. La inmunización βA resulta en una mejoría de los problemas de

memoria en ratones transgénicos. En humanos, con la vacunación activa, la tendencia

es obtener beneficios cognitivos en los respondedores a anticuerpos.

Sorprendentemente, estos respondedores muestran un incremento del nivel de atrofia

del hipocampo demostrado en imágenes por Resonancia Magnética Nuclear (RMN).

En algunas autopsias se ha demostrado el aclaramiento de las placas de βA. El ensayo

clínico de fase II de vacunación con βA sintética (AN1792; AIP-001) fue interrumpida

tempranamente en el 6% de los pacientes incluidos por los cuadros de encefalitis, por la

respuesta inmune de las células T.

9. Proyecto de Desarrollo de una “Vacuna” que Detenga el Alzheimer. En

colaboración con la compañía austriaca Affiris 70

166

La vacuna actual en desarrollo tuvo un precedente en el año 2000 que entonces

fracasó, porque producía encefalitis en los pacientes tratados, se trataba de una

proteína muy grande, que producía la activación de las células T, citotóxicas, y esto

condujo a las encefalitis.

El Proyecto MimoVax aprobado con el objetivo de desarrollar una "vacuna" para tratar

el Alzheimer, consiste en desarrollar un producto basado en una serie de péptidos

sintéticos bautizados como mimotopos que permita disolver las placas de proteína βA

que se acumulan en el cerebro para intentar detener o ralentizar el deterioro cerebral

sin afectar a la PPA evitando las reacciones inmunológicas mediadas por las células T

autorreactivas que pueden dañar aún más al parénquima cerebral del enfermo.

Este primer intento, el Proyecto MimoVax se ha presentado como una "vacuna", pero en

realidad no es tal, ya que una vacuna consiste, per se, en inocular una sustancia,

extraña al organismo, en muy pequeñas dosis para que este fabrique los anticuerpos

idóneos que le permitan combatirla y luego "memorice" esa información para una

segunda o sucesivas exposiciones del organismo no conduzca a respuestas que podrían

producir daño, incluso irreparable. Con este proyecto se busca, bloquear el avance del

Alzheimer una vez manifestado.

La función de los mimotopos, es la eliminación de los fragmentos de péptidos

altamente tóxicos al cerebro que se producen en el curso de E.A. mediante la

generación de anticuerpos (aC) específicos por activación del os linfocitos B, pero sin

atacar las proteínas naturales, se espera que las placas características de Alzheimer se

disuelvan sin dañar ni afectar a la proteína precursora, esto último es imprescindible.

Los estudios de Fase I han concluido con la selección tres mimotropos (proteínas de

cadena corta que sólo tienen entre 4 y 6 residuos de aminoácidos).

A partir de estos resultados, han sido testados en animales transgénicos modificados

para padecer Alzheimer y han demostrado ser capaces de generar anticuerpos

específicos que actúan como disolventes y rompen las placas de βA permitiendo que el

organismo las elimine, sin dañar ni afectar a la proteína precursora. Uno de los

objetivos que se persigue es poder fijar la cantidad de βA que hace necesaria la

aplicación de la vacuna antes de que se manifiesten los primeros síntomas.

Los estudios fase II comenzarán a finales de 2008 y valorarán los posibles efectos

secundarios y su toxicidad en humanos.

Hay datos que apoyan que los anti-cuerpos anti βA podrían unirse y ayudarían en el

aclaramiento de oligómeros solubles de βA diferentes a los eliminados, a través de la

microglía y además elimina los efectos periféricos, reduce adecuadamente las

concentraciones tóxicas a la fisiología sináptica. Elan es un anticuerpo monoclonal

167

humano (AAB-001) diseñado para suministrar anticuerpos directamente a los pacientes

contra la βA. Este estudio se encuentra actualmente en fase II.

Otra estrategia inmunológica incluye una Inmunoglobulina G intravenosa IVIgG que

contiene anticuerpos contra βA. Estos anticuerpos tienen selectivamente una diana βA

y son capaces de antagonizar el potencial efecto neurotóxico de βA también como su

fibrilización (formación de la placa prequística).

Actualmente se tienen datos de un estudio preliminar abierto con cinco pacientes con

E.A. a quienes se les ha suministrado IgG IV, a razón de 0.4g/kg de peso corporal en

tres días consecutivos cada cuatro semanas por seis meses. El análisis de las

concentraciones de βA-42 en suero y LCR demostraron que no hubo una variación

significativa con respecto a los datos basales. La βA total disminuyó un 30% en LCR,

mientras que la βA sérica total se incrementó en un 233% sugiriendo secuestro

periférico. Una mejoría de 3.7 puntos fue detectada en los test cognitivos. 71 72 73

10. Stress Oxidativo, existe una evidencia importante de la implicación del daño

oxidativo en la patogénesis de E.A. El daño oxidativo, es posiblemente el primer evento

que aparece en esta enfermedad, todo ello está basado en estudios post-morten que

muestran un incremento neuronal de 8-OHdG (8-hydroxy-2'-deoxyguanosine) y 3-

nitrotyrosina el cual precede a las placas amiloides, FNTs. Se ha demostrado que existe

daño del DNA en los linfocitos de los pacientes con compromiso cognitivo leve, lo que

duplica el riesgo de desarrollar E.A.

Oligómeros βA tóxicos solubles parecen tener receptores sinápticos localizados con

PSD-95 (proteína de densidad post-sináptica 95) y la βA-42 se acumula en las dendritas

de estos pacientes, causando daño oxidativo y activación de las caspasas, que son una

familia de proteínas, que son uno de los principales efectores de la apoptosis. (Drebrin).

Una proteína cerebral regulada por Actina dendrítica está disminuida de forma

importante en E.A., y las dendritas postsinápticas están involucradas dinámicamente

en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria.

El ácido Docosahexaenoico, (DHA) un ácido graso esencial polinsaturado omega-3 es

el mayor componente fosfolipídico de la membrana neuronal. Este es enriquecido en la

sinapsis, en el centro, en la señalización post-sináptica y neuroprotección. DHA

promueve la supervivencia neuronal por facilitación de la translocación/activacion de la

membrana de Akt a través de su capacidad de incrementar la fosfatidilserina. In vivo

la reducción de DHA a través de la disminución de los ácidos grasos n-3 de la dieta,

disminuye la fosfatidil serina del hipocampo e incrementa la susceptibilidad neuronal a

la apoptosis en cultivos.

168

Drebrin está marcadamente disminuida por la depleción de n-3 PFA en ratones

transgénicos [Tg2576; Tg (+)]. La suplementación de DHA corrige la adquisición pero

no los déficits de retención. DHA reduce la acumulación de manera uniforme cuando ha

comenzado con un nivel alto de amiloide en ratones adultos.

La DHA está disminuida en E.A. Estudios epidemiológicos sugieren que dietas ricas en

DHA protegen contra E.A. Deficiencias de esta proteína parecen contribuir a la

resistencia a la insulina. La pérdida de la subunidad p85 en adultos que debutan con

diabetes pudiera ser un factor de riesgo para E.A. El consumo de n-3 PFAs se estima

entre 57-70mg/d contra el recomendado de 200-300 mg/d. Una dieta deficitaria es un

factor de riesgo medio ambiental en E.A. que puede ser modificable inmediatamente. 74

11. Curcumina: (diferuloylmethane). En un estudio controlado con placebo de dos años

de duración con vitamina E (2,000 IU/d) logró ralentizar el deterioro funcional y el

cuidado en casa se retrasó en pacientes en fase moderada de la enfermedad. Sin

embargo en un metanálisis HOPE-TOO el riesgo de fallo cardiaco se incrementó con

vitamina E 400 IU/d. La vitamina E sola no proporciona un espectro de beneficios

antioxidantes muy necesarios en E.A. Hay un estudio en marcha que incluye vitamina

E, C, ácido α lipóico y coenzima Q. 75

12. Inflamación: Un número importante de factores conocidos que participan en los

procesos inflamatorios están presentes en E.A. Se cree que la respuesta inflamatoria es

secundaria a las Placas Seniles (PSs) y al Factor de Necrosis Tumoral, (FNT) que se

activa y da lugar a la formación de un mayor número de PSs y mayor cantidad de FNTs

es secretado en ciclo propio autodestructivo. Los antinflamatorios no esteroideos, son

neuroprotectores contra la toxicidad amiloide, tanto in vitro como in vivo. Estudios

epidemiológicos muestran que estos fármacos detienen o ralentizan la progresión de

E.A., sin embargo los resultados de los ensayos clínicos han sido desafortunados con

los agentes antinflamatorios que incluyen prednisona, hydroxychloroquina, ácido

acetylsalicylico, naproxeno, rofecoxib, y celecoxib. Indometacina y diclofenaco que

testados prospectivamente, tuvieron un alto nivel de marginación. Recientemente el

entusiasmo por estos fármacos ha sido atemperado por los reportes del incremento de

riesgo de complicaciones cardíacas. 76 La efectividad de los antinflamatorios no

esteroideos no está relacionada con su actividad antinflamatoria, pero sí con su

actividad antisecretasa. 77 78

13. Otros: Zinc, hierro y cobre están presentes en las placas amiloides, Zinc y cobre

precipitan anticuerpos rápida e irreversiblemente. La deprivación de cobre inhibe

fuertemente la expresión genética de PPA y reduce sus niveles. Clioquinol, un agente

quelante de Cu y Zn eleva los niveles de βA, solubles en cerebro e inhibe la deposición

de βA. En un estudio fase II clioquinol inhibió la declinación cognitiva y disminuyó los

niveles plasmáticos de βA-42 en pacientes con E.A. en fase moderada-severa79. Las

169

impurezas del fármaco en el proceso de producción originó la discontinuación del

ensayo clínico en fase II/III.

La proteína dependiente de actividad neuroprotectiva (ADNP) una neurotrofina derivada

de la glía, contiene un peptido NAP tremendamente neuroprotector efectivo en

concentraciones nanomolares es altamente efectivo contra una variedad de modelos de

toxicidad amiloide. Es necesario realizar estudios en humanos, porque solamente se

encuentran en modelos animales. 80

Desarrollo Futuro:

Se esperan progresos sólidos en varias estrategias de terapéutica anti-amiloide. Un

número de terapias serán aprobadas entre los tres y cinco próximos años, siendo las

más prometedoras actualmente: NC-758 y R-flurbiprofen además de la inmunoterapia

pasiva.81 82 83 84

Notas de Interés Sobre Ensayos Clínicos en Marcha

Los inhibidores amiloideos no pueden prevenir la acumulación de la placa, según sugiere

un estudio publicado en la revista Nature Chemical Biology85, lo que podría significar un

final inesperado para la investigación sobre los inhibidores amiloideos

La investigación del laboratorio de alta tecnología está revelando que los inhibidores

amiloideos típicos "parecen no funcionar como se esperaba y deseaba‖, se ha encontrado

que los candidatos farmacológicos se aglomeran en grupos grandes y torpes, lo que los

hacen inútiles como una terapia dirigida contra la amiloidea en el cerebro. Cuando estos

fármacos se aglomeran, ya no tienen la farmacología correcta, no cruzan la barrera

hemato-encefálica, inhiben cualquier proteína que se vincule a ellos, pierden la capacidad

de migrar al cerebro para combatir la placa amiloidea, así como toda su especificidad de

objetivo contra la placa amiloide. "Acaban por inhibirlo todo, aíslan a cualquier proteína

que se encuentren, y de momento parece ser, que este proceso de aglomeración molecular

es inevitable”.

De modo que se aconseja a los grupos de neurocientíficos que investigan estos agentes

como terapias potenciales para el Alzheimer que dejen de hacerlo.

Este tipo de acumulación de placa de proteína "pegajosa" es la principal característica de

E.A., y también en enfermedades cerebrales como la enfermedad de Huntington y la

Cruzeft Hacoft (enfermedad de la "vaca loca").

170

Otros investigadores, también sugieren, que todavía no se tiene la certeza de que estos

fármacos alguna vez se podrían alcanzar las concentraciones necesarias en el lugar

correcto para poder ejercer alguna intervención terapéutica.

A nivel de química básica, atacar el Alzheimer y otras enfermedades en que las proteínas

se acumulan, el prevenir que la amiloide se concentre, siempre ha sido algo de ―baja

probabilidad‖, y eso se debe a que las proteínas amiloides son increíblemente "pegajosas".

Pero aún con estos antecedentes, actualmente se cuenta con estrategias que sí tienen

potencial, como las enfocadas a elevar anticuerpos que se dirigen a la eliminación de la

placa, o tratamientos enfocados a aliviar los efectos posteriores de la acumulación de

amiloide. No está claro si las placas de proteína causan el Alzheimer y otras

enfermedades cerebrales, o si por el contrario son meramente subproductos del proceso

de la enfermedad. ―Esa es realmente otra área abierta a la investigación‖.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Aberdeen (Escocia) y la farmacéutica

TauRx Therapeutics ha desarrollado un medicamento contra el Alzheimer que, aunque

está todavía en estudios en fase II, ha ofrecido resultados alentadores. La investigación

que aún no han sido publicadas en ninguna revista, se ha sido presentado en el ICAD

Chicago 26-31 de julio 2008. En el mismo foro, otro estudio sobre tratamiento del

Imperial College London con resultados también exitosos para un fármaco que reduce los

niveles de proteína Tau en el líquido cefaloraquídeo.

El esperanzador fármaco, llamado Rember, utiliza el cloruro de metiltioninio, conocido

como azul de cloruro, y actúa contra las fibras anormales de proteína Tau que se forman

en el interior de las células nerviosas cerebrales hasta destruirlas. Actúa antes de que las

células nerviosas mueran y lo hace impidiendo que las proteínas se agrupen no

permitiendo que se comuniquen entre ellas. Rember está indicado, en principio, para

estadios iniciales o moderados del proceso neurodegenerativo y de completarse con éxito

los ensayos clínicos que se están llevando a cabo, podría estar disponible a partir de

2012.

Los resultados provisionales presentados en Chicago atienden a un estudio realizado con

321 pacientes de Reino Unido y Singapur con Alzheimer moderado que redujeron en un

81 por ciento su declive cognitivo al cabo de un año de tratamiento. Además, tras 19

meses no habían experimentado una reducción significativa de sus funciones mentales.

Tras estos datos, los investigadores advierten que el siguiente paso será pasar a los

ensayos fase III con una mayor muestra poblacional que, podría comenzar el próximo

año.

El azul de metileno se utiliza actualmente como contraste en experimentos de laboratorio

y en diferentes enfermedades. Pero su efecto potencial fue descubierto hace más de 20

años mientras se trabajaba en ensayos in vitro con la proteína Tau.

171

Los medicamentos que hasta ahora se habían desarrollado para frenar el Alzheimer se

centraban en eliminar las placas amiloides que se crean en el cerebro e influyen en la

pérdida de memoria de estos enfermos, aunque ninguno de ellos había conseguido

mostrar beneficios para el paciente.

En principio parece imponerse la prudencia ante los resultados obtenidos por TauRx

Therapeutics, primero por lo pequeño de la muestra y segundo por lo poco avanzados de

los ensayos. Es de esperar que la comunidad científica empiece a valorar la importancia

del nuevo fármaco cuando alguna de las revistas científicas de referencia publique el

estudio y las conclusiones preliminares.

Sea como sea, Wischik ha afirmado que los resultados obtenidos no tienen precedentes

ya que han conseguido detener la progresión de esta enfermedad "actuando sobre las

marañas neurofibrilares que están directamente relacionadas con su desarrollo".

Ensayos exitosos con PBT2

En el ICAD de Chicago 2008, se ha presentado también otro estudio llevado a cabo por

investigadores del Imperial College London sobre un nuevo fármaco que puede mejorar la

función cognitiva y reducir, en el líquido raquídeo, el nivel de la proteína Tau. En este

caso la eficacia y seguridad del medicamento ha sido avalada por científicos australianos

y suecos.

El fármaco se conoce como PBT2 y se ha hablado de un periodo de cinco años antes de

poder sacar al mercado un fármaco capaz de mejorar la vida de las personas con

Alzheimer.

Las investigaciones se iniciaron con ratones y los resultados concluyeron que el

medicamento restauraba la función normal de la sinapsis y mejoraba el rendimiento

cognitivo. Tras este paso, The Lancet Neurology publicó los datos de un exitoso ensayo de

fase II sobre 78 pacientes con estado inicial de Alzheimer que fueron asignados para

tomar, aleatoriamente y durante 12 semanas, 50 mg de PBT2, 250 mg del mismo

compuesto o un placebo. En las pruebas posteriores, los investigadores detectaron que

los pacientes que habían tomado la dosis más altas de PBT2 completaban una serie de

tareas 48 segundos más rápido que antes del ensayo. El grupo placebo, por su parte,

tardó más tiempo que antes del ensayo. Además, se comprobó también que el grupo que

tomó 250 mg del fármaco presentó una mejoría con respecto a los participantes de los

otros dos grupos y con los resultados obtenidos al inicio del estudio86.

Sin embargo y a pesar de los avances que se han producido en los últimos tiempos en la

investigación para la consecución de nuevos fármacos, también se han obtenido

172

resultados que no eran los que cabía esperar y que se han transformado en verdaderos

reveses para aquellos que al menos esperan algún alivio de su enfermedad.

REVESES

El camino de intentar alterar el curso de la enfermedad de Alzheimer atacando la β

amiloide ha experimentado varios reveses en los últimos tiempos.

En agosto pasado, (2008) un fármaco de la compañía biotecnológica canadiense Bellus

Health, anteriormente conocida como Neurochem Inc, falló a la hora de mostrar

beneficios en un estudio con más de 1.000 pacientes.

El mes pasado, la medicación Flurizan, también llamada tarenflurbil, fracasó en ayudar a

pacientes que participaban de una prueba clínica crucial, lo que generó un contratiempo

a Myriad Genetics y Lundbeck.

Esta semana, (sep/2008) las acciones de Elan y Wyeth se derrumbaron al conocerse la

noticia de una respuesta menor a la esperada en un ensayo en estadio intermedio sobre

su nueva terapia con anticuerpos llamada bapineuzumab. Con todo, los investigadores

creen que la medicina, o una parecida, aún, puede funcionar.

"Hay muchos reveses en esta investigación y no estamos pasando por un buen momento",

dijo Marcelle Morrison-Bogorad, directora de estudio sobre el Alzheimer del Instituto

Nacional de Envejecimiento de Estados Unidos.

En tanto, cada vez se necesita más que se encuentren terapias efectivas.

Fuente: Medlineplus

173

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