DEHB tedavisinde kullanılan ilaçların etki mekanizmaları

DEHB tedavisinde kullanılan ilaçların etki mekanizmaları

Dr Fuad BASHİROVtwitter.com/fuadbashirov_

Sunum planı

• DEHB de karakterize olduğu 3 semptom ve beyin devreleri

• Eksik uyarılmışlık ve DEHB

• Aşırı uyarılmışlık ve DEHB

• DEHB de aynı anda eksik ve aşırı uyarılmışlık

• DEHB ile birlikte görülen hastalıklar: hangisini önce tedavi etmeliyiz?

• DEHB nin stimulan tedavisi

• DEHB tedavisinde noradrenerjik ilaçlar

• Alfa 2A adrenerjik agonistler

• DEHB de karakterize olduğu 3 semptom

• A) dikkatsizlik: 2 alanda bozulma ile karakterizdir• 1. seçici dikkat devresi- Dorsal ASK -striatum-talamus- dorsal ASK: bu devredeki

bozulma: ayrıntılara dikkat edememe, dikkasiz hatalar yapma, dinlememe, eşyaları kayb etme, dikkatin dağılması, unutma gibi sonulara neden oluyor. bu işlevleri değerlendirmek için stroop testi kullanılır.

• 2. sürekli dikkat devresi- DLPF -striatum (kaudat nuc,üst kısmı)- talamus-DLPFK: bu devredeki bozulma: dikkat gerektiren bir işi bitirememe, organize olamama, zihinsel konsantrasyonu sürdürememe gibi sorunlara neden oluyor. bu alandaki işlevleri değerlendirmek için n back testi kullanılır.


• B) Hiperaktivite : PFK-putamen (lateral striatum)-talamus-PFK bu devredeki bozulma: kıpır kıpır olma, yerinde duramama, sürekli koşma/tırmanma, sürekli bir yere gitmeye hazır olma, sessiz oynayamama gibi belirtilere neden oluyor.


• C) dürtüsellik- OFK-striatum (kaudat nuc- tabanı)-talamus- OFK bu alandaki bozulma: dürtüsellik, çok konuşma, çenesini tutamama, sırayı bekleyememe, insanların sözünü kesme gibi belirtilere neden oluyor.

• Eksik uyarılmışlık ve DEHB

• DEHB semptomlarıyla sonuçlanan etkisiz bilgi işlem süreçleri, PFKin ketleyici işlevlerde yetersiz kalmasıyla ilişkilidir. bu yetersiz, düşük faaliyetli beyin dopamin ve norepinefrin noronlarının ateşleme frekanslarının düşük olmasıyla lişkilidir,

• NE ve DA kullanan uyarılmışlık nöronlarının tonik tepkileri düşük, fazik faaliyetleri ortadan kalkmış durumdadır

• PFK bulunan pramidal nöronların “akkordu bozulmuş” olur, önemli nöronal sinyalleri önemsiz “gürültüden” ayırt edemez.

• tüm sinyaller aynı geldiği için dkkat kolayca dağılır

• DA PFK daki D1 resetörlerne bağlanıp “gürültünü” azaltmakta, NE ise PFK daki alfa 2A reseptöreline bağlanıp sinyal oranlarını yükseltmektedir


• Aşırı uyarılmışlık durumu genellikle kronik stres ile DA ve NE nin aşiri aktivasyonuyla ilgili olduğu düşünğlen anksiyete durumları, madde bağımlılığı, mani gibi duygu durum bozuklukları ile birge görülür.

• Aşırı uyarılmışlıkta NE ve DA kullanan uyarılmışlık nöronların tonik faaliyetleri düşer, fazik faaliyetleri devam eder.

• Kronik stres aynı zamanda HPA ekseninin de aşırı aktivasyonuna neden olur, ve bu, daha aşağı nöronal seviyelerde beyin atrofisine neden oluyor. böyle bir durumda NE ve DA uyarılmışlık mekanizmasıdaha fala aktif hale gelmektedir.


• Aşırı uyarılmışlıkta ne etmeli?• Postsinaptik NE ve DA reseptörlerinin duyarlılığını azaltmakla uyarılmışlığı

düşürmek• DA ve NE nöronlarının faaliyetlerinin fazik olarak değil tonik olarak arttıracak

tedaviler verilmeli. • Yavaş yavaş verilen stimulanlar bile ara ara etki gösterdiği için aşırı uyarılmışlığa

pek uygun olmayabilir. • NRİ zamanla aşırı uyarılmışlığı azaltıyor ve NE ve DA nöronlarını daha hızlı tonik

faaliyetlerine geri dönderiyor

DEHB de aynı anda eksik ve aşırı uyarılmışlık

• PFK te bulunan çeşitli alanlar eksik ve aşırı uyarılmışlık sergileyebilir.

• Teorik olarak DA ve NE nöronlarının ve özellikle de D1 ve alfa 2A reseptörlerinin yetersiz aktivasyonunu , hem de aşırı aktivasyonunu temsil etmektedir.

• Örnek olarak DEHB hastası yetersiz DA aktivasyonu olan ve stimulan tedavsi gerektiren bir hastaysa, bu aşırı DA aktvasyonun bir göstergesi olan çocuk tikini tedavi etmek çok zor olabilir.

• Yine yetersiz DA aktivasyonundan kaynaklanan DEHB ile birlikte, aşırı DA aktivasyonundan kaynaklanan davranış bozukluğu, uyum bozukluğu, psikotik bozukluklar ve mani görülen çocuk ve ergen hastaların tedavisi zor olabilir.

• Bu tip aşırı DA aktivasyonu olan durumlarda antipsikotiklerin D1 reseptörlerini uyarması, limbik alanarda D2 reseptörlerini bloke etmesinden yararlanılabilir.

• Manik ve psikotik belirtiler için antipsikotik ilaç kullanılan bireylerde DEHB bulguları devam ediyorsa stimulan verilerek D1 reseptörlerine bağlanacak dopamin salıvermesini arttırarak atipik antipsikotik ekti dikkatlice arttırılabilir.

DEHB de aynı anda eksik ve aşırı uyarılmışlık

• DEHB ile birlikte görülen madde bağımlılığı, anksiyetesi olan yetişkin insanlara DEHB belirtilerini iyileştirmek için stimulan vermek son derece anlamsız olabilir.

• bu gibi durumlarda stimulan yerine uzun süre etki göseteren NET ingibitörüya da alfa 2A adrenerjik agonist kullanılarak antidepresan ve anksiyolitik etkiyi arttırmak, bu hastalıkların uzun süreli tedavisinde daha etkili olabilir

• NET ingibitörü ile yapılan bazı çalışmalarda DEHB ile aynı anda anksiyetede, diğer bazı çalışmalarda isse DEHB ile aynı anda ağır alkolizmde düzelme gerçekleşdiği bildirilmektedir.

• NET ingibitörleri ve alfa 2A adrenerjik agonistlerle DEHB ve birlikte görülen bu durumların aynı anda ne derece iyileştiğini görmek çim daha fazla kontröllü çalımaya gereksinim vardır.

DEHB ile birlikte görülen hastalıklar

• hangisini önce tedavi etmeliyiz?

DEHB ile birlikte görülen hastalıklar: hangisini önce tedavi etmeliyiz?

• Aynı beyinde hem yetersiz hem aşırı uyarılmışlığın gözlendiği tüm bu gibi durumlarda, nörobiyoloji son derece kaotik görünür.

• Bu yüzden bu gibi durumları kontrol altına almak için farmakolojik tedaviyi belirlerken belirtilerden bazılarına öncelik vermek gerekir, hatta geçici bir süreliğine bazı belirtileri daha da kötüleştirmek pahasına tercih edilebilir.

• Örneğin hasta alkol veya madde kullanırken depresyonu tedavi etmek zor olduğu için öncelikle madde kullanımını düzeltmek gerekir.

DEHB ile birlikte görülen hastalıklar: hangisini önce tedavi etmeliyiz?

• Madde kötüye kullanımın devam etmesi tedavi sürecini olumsuz etkilediği için öncelikle bununla ilgilenmek gerekir.

• Ek olarak, DEHB ile birlikte görülen duygudurum ve anksiyete bozuklarının DEHB den önce kontrol altına alınması gerekebilir.

• Uzun dönemde DEHB belirtileri kontrol altına alındıktan sonra sigara içen hastalar sigara bağımlılığı tedavisi görmelidirler.

DEHB nin stimulan tedavisi

• DEHB genelikle PFK teki NE ve DA sinyallerinin zayıf olduğu bir hastalık olarak düşünülür. Bu düşünce uyarılmışlık sistemin yetersiz ve tonik NE ve DA faaliyet oranının çok düşük olduğu fikri ile tutarlıdır.

• NE ve DA nörotransmitterlerini arttıran ilaçlar tonik ateşleme oranlarını arttırır dolayısı ile bu da uyarılmışlık devrelerinin aktivasyonunu arttırır ve sonuç olarak PFK te bilgi işlem süreçlerinin etkinliğini arttırır ve DEHB bulgularına iyi gelir

• Bu ilaçlar: stimulanlar, atomoksetin, guanfasin ER ve modafinildir.


• Metilfenidat

• PFK te NET ve nukleus akumbenste DAT bloke ederek etki gösterir

• D ve L izomeri bulunmaktadır, D izomeri bağlanma konusunda L izomerinden çok daha güçlüdür

• Metilfenidat hem hızlı ve ani hem de kontrollu salınımlı formlarında tek bir d-metilfenidat enantiomeri halindedir.


• Amfetamin

• PFK te NET ve nukleus akumbenste DAT bloke ederek etki gösterir ve aynı zamanda NET ve DAT için pseudosubstrattır

• D ve L izomeri bulunmaktadır, DAT a bağlanma konusunda amfetaminin d izomeri L izomerinden çok daha güçlüdür, ama NET e bağlanma konusunda her iki izomerin gücü eşit derecededir.

• Bu neyi sağlar: d- amfetamin karışımları göreceli olarak DAT üzerinde, NET üzerinde gösterdiklerinden daha fazla etki gösterecektir.


• DEHB'de terapötik amaçlı olarak bu maddelerin NET ve DAT'lari mesgul etme sürelerini, oranlarını ve miktarlarını en iyi seviyelere çıkarmaktadır. DEHB tedavisinde bunları en iyi seviyelere çıkarmak demek,

• prefrontal kortekste yeterli sayıda NET'i, yeteri kadar yavaş bir hızda bloke etmeye başlamak,

• alfa 2A reseptörleri aracılığıyla yeteri kadar uzun bir süre tonik NE sinyallerini,

• D1 reseptörleri aracılığıyla da DA sinyallerini artırmak anlamına gelmektedir

• Ayrıca da nükleus akumbenste, D2 reseptörleri aracılığıyla mümkün olduğu kadar fazik sinyalleri arttırmadan, DAT ları yeteri kadar az miktarda bloke etmek anlamına gelmektedir.

• Metilfenidatın yüksek dozları DAT ı tümden kapatığından nükleus akumbenste sinaptik dopamin miktarı çok daha fazla artar ve bu durum pekiştirme, ödül ve öforiye yol açarak bu etkilerden kaynaklanan ve devam eden bir kötüye kullanım sürecine yol açar.


Stimülanların kesintisiz verilmesi ile az az kesintili verilmesi arasindaki farklar..

Stimülanların kesintili uygulamaları norepinefrin ve dopaminde ani artışlara neden olur ve böylece fazik faaliyeti arttırır.

- Bu da bu maddelerin ödüllendirici öforik ve kötüye kullanım potansiyellerini artırır

Stimulanların yavaş/kesintisiz verilmesi NE ve DA miktarlarında yavas başlayan ve uzun süren artışlara neden olur ve tonik faaliyeti arttırır.

- Bu da stimulanların DEHB'de terapötik etkileriyle bağlantılıdır.


DEHB tedavisinde stimulan kullanımında yapılmaması gerekenler..

Sık sık ve kısa süreli etki gösterecek biçimde, yüksek dozlarda ve verilmemelidir. Bu uygulama biçimi bu maddelerin öfori verici ve ödüllendirici etkileri için en uygun yoldur.

Bu uygulama, aşırı uyarılmış ve stresli DEHB hastalarında olduğu gibi, fazik NE ve DA sinyallerini büyütme riski taşır

Fazik kesintili verilmesi istenmeyen fazik DA ve NE ateşlemelerini yükseltmektedir. Ama düşük doz kesintisiz verilmesi istenen tonik DA ve NE ateşlemelerini yükseltmektedir.

DEHB tedavisinde noradrenerjik ilaçlar

• Atomoksetin: seçici norepinefrin geri alım ingibitörüdür (NRİ). (NET ingibitörü olarakta anılmaktadır)

• Reboksetin: seçici NRİ

• Buprapion: zayıf bir norepinefrin ve dopamin geri alım inhibitörüdür (NDRİ).

• Bu ajanlar DEHB tedavisinde kullanılabilir, ama yalnızca atomoksetin iyi araştırılmış, hem çocuklarda hem de erşkinlerde onay almıştır.


Prefrontal kortekste yüksek oranda DAT bulunmadığından, DA beynin bu bölgesinde NET tarafından inaktif hale getirilmektedir.

-Yani NET inhibe etmek prefrontal kortekste hem DA hem NE miktarını arttırmaktadır.

Nükleus akumbenste çok az NE noronları ve NET içeriği olduğundan, NET i inhibe etmek burada ne dopamin ne de norepinefrin miktarını artırmaktadır.

- Bu nedenle yetersiz uyarılmışlık gösteren prefrontal kortekste zayıf NE ve DA sinyalleri olan DEHB hastalarında , atomoksetin gibi bir seçici NIR prefrontal kortekste hem NE hem de DA miktarını ve her ikisinin de tonik sinyallerini arttırır; ama nükleus akumbenste ikisini de arttırmaz. Bu yüzden de kötüye kullanım riski oluşturmaz


Atomoksetin sayesindePFK yavaş başlayan uzun süreli ve temel olarak süreklilik içeren NET inhibisyonu gerçekleştiğinde, teorik olarak bu durum postsinaptik D1 ve alfa 2A adrenerjik sinyalleri eski haline döndürerek fazik NE ve DA faaliyetlerini azaltmakta ve postsinaptik NE ve DA reseptörlerinin hassas halini gidermektedir. Bunun olası bir sonucu olarak, HPA ekseninde kronik aşırı aktivasyon azalmakta ve potansiyel olarak strese bağlı beyin atrofisini önlemekle kalmayıp, yeni nöronal gelişimlere bile yol açabilmektedir.

Terapötik etkinin tümüyle kandaki ilaç ve anlık NET/DAT blokaj oranına bağlı olduğu stimülan kullanımından farklı olarak, uzun-dönemli NRI etkisi, tipki SSRI ve ların SNRİ ların depresyon ve anksiyete tedavisinde yaptığı gibi, 24 saat boyunca belirtilerin hafiflemesine neden olur.

NRİ er karmaşık eş-bozukluk tablosu içeren vakalarda stimülanlardan daha fazla tercih edilebilirler.

Alfa 2A adrenerjik agonistler

Alfa 2A reseptörleri santral sinir sisteminin her yerinde ve özellikle korteks ve locus coeruleus'ta yoğun olarak olarak bulunmaktadır.

Prefront kortekste norepinefrinin dikkat eksikliği, hiperaktivite ve dürtüsellik belirtilerini kontrol edici etkisinin öncelikle bu reseptörler üzerinden gerçekleştirdiği düşünülmektedir.

Alfa 2B reseptörleri talamusta yoğun olarak bulunmaktadır ve NE nin muhtemelen talamik filtreyi etkileyerek gösterdiği sedasyon etkisi için önemli olduğu düşünülmektedir.

Alfa 2C reseptörleri striatumda yoğun olarak bulunmaktadır.

Alfa 1 reseptörleri ile alfa 2 reseptörleri genellikle birbirlerini karşılayıcı etkilere sahiptir.

-NE salıverilmesi düşük ya da orta derece olduğunda (normal dikkat için) daha çok alfa 2 mekanizmalar islemektedir

- NE salınımı yüksek olduğundaysa (stres ve ilgili bozukluklarla bağlantılı) NE sinapslarında daha fazla alfa1 mekanizmaları işlemekte ve bilişsel bozulmaların ortaya çıkmasına katkı sağlamaktadır.

- bu durumda, seçici NRI'lar önce alfa 2A reseptörlerindeki aktivasyonu arttırıp, zihinsel faaliyetleri iyileştirecektir. Ama yüksek dozlari sinapsları aşırı miktarda NE ile doldurup, sedasyon, bilişsel bozulmalar ya da bu ikisine birlikte neden olabilir.

- bu nedenle kullanılan dozu düşürmek, seçici NRİ lara bu türden tepk veren hastalara daha iyi gelebilir

Alfa 2A adrenerjik agonistler

Ayrıca doğrudan üzerinden etki gösteren agonistler de bulunmaktadır.

Klonidin alfa 2 reseptörleri üzerinde göreli olarak genel bir agonist etki göstererek alfa 2A, alfa 2B ve alfa 2C reseptörlerini aktive etmektedir.

Klonidin ayrca imidazolin reseptörlerini aktive etmektedir.

*Klonidinin sedatif ve tansiyon düşürücü etkisinin altında bu aktivasyonun olduğu düşünülmektedir.

Guanfasin, buna karşın alfa 2A reseptörleri üzerinde daha seçici bir etki göstermektedir ve daha az sedatif ve tansiyon düşürücü bir etkiye sahiptir.

*Yakın tarihlerde guanfasinin kontrollü salınım sağlayan bir formülasyonu hazırlanmıştır. Bu ürün günde tek doz alımına olanak sağladığı halde, ani salınım sağlayan guanfasinden daha düşük bir tepe-doz noktasına yol açmaktadır.

Guanfasin ER, DEHB için klinik gelişiminin son test aşamalarındadır ve DEHB için noradrenerjik olmayan bir başka yararlı ilaç olarak karşımıza çıkabilir. *Ayrıca yetişkin DEHB lerde de test edilmektedir. Kronik stres ve ilgili bozuklukların eşlik ettiği hastalarında özellikle daha avantajlı olup olmayacağı konusu ilginç sonuçlarla karşılaşabiliriz

• TEŞEKKÜRLER

DEHB tedavisinde kullanılan ilaçların etki mekanizmaları

Health & Medicine

Transcript of DEHB tedavisinde kullanılan ilaçların etki mekanizmaları