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“Cromosoma X”

PPoorr:: JJuulliioo PPeegguueerroo

Área Ciencias Fisiológicas http://www.pucmmsti.edu.do/cienciasfisiologicas

INTRODUCCIÓN

Para la mejor comprensión en el estudio del cromosoma X es necesario explicar con brevedad cual es la importancia de los cromosomas, y como están formados cada uno de ellos dentro del núcleo conteniendo la información genética de cada célula en los seres humanos. En el núcleo de la célula la información genética se encuentra en el Ácido Desoxiribonucleico (ADN). El ADN es una molécula de doble cadena de ácido desoxiribonucleico, compuestos por nucleótidos de adenina, timina, adenosina y guanina, que se encuentra en el núcleo de cada célula principalmente. Es importante denotar que en otras partes de la célula, como en las mitocondrias, se encuentran también moléculas de DNA que son importantes para la síntesis de proteínas y así la supervivencia de la célula.

En esta molécula, son porciones especificas de bases nitrogenadas que constituyen los genes. Y estos genes son los encargados de sintetizar todas las proteínas que conforman los seres humanos. Cada base nitrogenada tiene un par especifico con el que se aparea en la doble cadena, así en la cadena la adenina siempre estará enlazada a la timina y la guanina a la citosina. De esta manera solamente conociendo la secuencia de bases de una sola de las cadenas, podríamos conocer la disposición de la otra cadena. Por esto se dice que son cadenas complementarias. Esta molécula además, es de vital importancia para el mantenimiento continuo de la vida ya que contiene la información genética que será transmitidas de padres a hijos, manteniendo así la supervivencia de la especie. En el núcleo de una célula (como en el citoplasma), el ADN se encuentra de manera condensada o compactada ya que su verdadera longitud no le permite otra disposición dentro de la célula.

El ADN en el núcleo se condensa con ayuda de varias proteínas y forma los llamados nucleosomas, cada nucleosoma esta conformado por proteínas histonas H1, H2A, H2B, H3, H4 principalmente que forman polímeros junto con las cadenas de ácido para empaquetarse. Cada polímero de nucleosoma se enrolla en forma de tirabuzón formando los solenoides, estos solenoides no son mas que vueltas completas que conforman no mas de 6 a 8 nucleosomas, en cada vuelta. Los solenoides se doblan sobre si mismos formando bucles de cromatina, para luego empaquetarse mas aun y formar un cromosoma, que son principalmente visibles en el periodo de división celular en metafase, tanto en mitosis como en la meiosis de las células sexuales. Esta propiedad del ADN es de vital importancia ya que si podríamos enlazar longitudinalmente todo el material genético de una persona tendríamos una escalera desde la tierra hacia el sol; y el espacio nuclear en promedio es de solo 5 micrómetros de diámetro.

La molécula de ADN según la etapa del ciclo célula en el que se encuentre la célula va a tener una Tasa de empaquetamiento, que no es mas que el grado en espacio en que se redujo la molécula para realizar las funciones que la célula como unidad demanda de ella. Por ejemplo si una molécula longitudinalmente mide 14,000 nm y en un punto del ciclo celular se encuentra con longitud de 2,000 nm entonces su Tasa de empaquetamiento es de 7,000; osea que ahora se encuentra 7,000 veces mas condensado que su longitud original. Dentro de una célula esto varia según el periodo celular en que se encuentre la misma, la Tasa de empaquetamiento es de 5 veces mayor cuando la célula se encuentra en la fase de fase de Síntesis que cuando se encuentra en fase de división celular.

Según el grado de compactación del ADN dentro de la célula se clasifica en eucromatina, que es aquella que siempre se encuentra sintetizando proteínas ya que esta en una forma mas laxa en el núcleo; y heterocromatina que se encuentra en forma muy condensada y por lo tanto no sintetiza proteínas necesarias para funciones vitales de la célula, excepto para la reproducción. La heterocromatina se divide a su vez en dos: Heterocromatina facultativa: que es aquella heterocromatina que en algunas cirscunstancias puede pasar a formar parte de la eucromatina, y por lo tanto sintetizar proteínas. Heterocromatina constitutiva: esta nunca va a formar parte del grupo de moléculas sintetizadoras de proteínas para las fases G1, S y G2. En los periodos de división célular, sus pares de bases, aunque no sintetizan gran parte de las proteínas pero si tiene funcionalidad ayudan a los cromosomas a organizarse dentro del núcleo de la células, unidos al huso acromático cuando esta se encuentra en metafase.

M E T A F A S E

EL CROMOSOMA

La ciencia que estudia los cromosomas se denomina la citogenética, en donde se emplean las diferentes características que los distinguen unos de otros para clasificarlos. Aquí esquematizamos en 5 pasos como se tratan los cromosomas para su posterior estudio:

En el recorte y organización de los cromosomas (paso 5), se denotan las siguientes características:

1- Su tamaño total 2- El tamaño de sus brazos 3- Por la posición de sus centrómeros 4- Cada cromosoma con su par homologo al lado 5- Los cromosomas sexuales están en la esquina inferior derecha.

Los cromosomas tienen diferentes partes, de las cuales se van a derivar sus principales características de clasificación. Brazo corto “p” y un brazo largo “q” donde se encuentran la mayoría de genes que codifican proteínas. Los centrómeros, que es la porción central en donde se enlazan las cromátidas, es de gran importancia porque es donde se encuentra principalmente la heterocromatina constitutiva que posee el centro organizador de microtúbulos (MTOC). En el MTOC es donde se une el cromosoma al huso acromático, por medio de un fragmento de bases llamado “CEN”, que tiene sitios de unión para la proteína CBI3 de los microtúbulos. Además los cromosomas tienen telómeros, que son secuencias de bases de guanina y timina al final de cada cadena de ADN, que le confiere estabilidad y sella los extremos “pegajosos” del ácido desoxiribonucleico. Estas pares de bases están sintetizadas por enzimas llamadas telomerasas. Cada vez que una molécula de ADN se replica pierde parte de sus telómeros, por lo tanto al llegar a un punto critico en donde se acaban los telómeros la célula no puede sufrir mas replicación y sufre entonces apoptosis y muere.

CROMOSOMA

Estas pares de bases conforman la información genética codificante para de mas de 500 genes en los seres humanos. Posee el 5% del ADN nuclear, y su molécula tiene una longitud sin empaquetamiento de mas de 10 cm de longitud, por lo tanto la información genética de los cromosomas Xs de las célula del cuerpo podrían conformar una escalera con la distancia desde la tierra a la luna. Este se denomina el cromosoma sexual femenino ya que el fenotipo normal de las mujeres posee un genético con dos cromosomas X, en cambio que los hombres poseen un genotipo con un solo cromosoma X y otro cromosoma Y. Las enfermedades genéticas identificadas o atribuidas al cromosoma X, son denominadas “ligadas a X” y poseen patrones de herencia diferentes a la herencia autosomica.

EL CROMOSOMA X

El cromosoma X posee mas de 160 millones de pares de bases en su molécula de doble cadena, por lo tanto es considerado un cromosoma de gran tamaño.

Hemos planteado que los cromosomas poseen la información genética que codifica la mayoría de proteínas que son sintetizadas en una célula, ya que son la condensación del ADN. Debido a esto es posible deducir que las mujeres al poseer un cromosoma X mas que los hombres, y al este cromosoma ser mucho mas grande que el cromosoma Y (cromosoma masculino), se podría deducir que posiblemente las mujeres tendrían mucho mas información codificante que los hombres, por lo tanto tendrían un mayor numero de proteínas en su organismo. Actualmente se conoce que esto no ocurre realmente así, mediante experimentos específicos, midiendo el numero de proteínas en diferentes organismos, se ha demostrado que el sexo femenino proporcionalmente posee la misma cantidad de proteínas que el sexo masculino. ¿Como es posible? En 1949 Barr y Bertram observaron una masa que se teñía intensamente en núcleos en interfase de células de gatas y les denominaron Satélite Nuclear. En 1951, Barr reconoció que esta masa estaba en el borde de la membrana nuclear y sólo aparecía en las hembras, llamándolo: cromatina sexual o Corpúsculo de Barr. La doctora Mary Lyon en 1960, planteó que existía una relación entre ésta cromatina sexual y el número de cromosomas X, ya que este corpúsculo era la inactivacion de uno de los cromosomas femeninos, en donde solo uno de ellos, el activo, era el encargado de sintetizar proteínas, a lo que denomino compensación de dosis. En organismos inferiores, se ha demostrado que también existe la compensación de dosis, en donde las cantidades de productos sintetizados por hembras y machos siempre es la misma. Por ejemplo en la mosca drosophila los dos cromosomas X de la hembra están activos y el único cromosoma X del macho, sintetiza el doble de productos.

También en la lombriz de tierra C. Elegans los cromosomas X de la hembra trabajan a la mitad, por lo tanto el único cromosoma X del macho trabaja normalmente y ocurre así la compensación de dosis.

En los mamíferos, uno de los cromosomas X de la hembra se inactiva en el embrión y empieza a formar parte de la heterocromatina facultativa, o ADN no codificante. La in activación de X en los seres humanos ocurre siempre y cuando halla en la hembra mas de un cromosoma X, todos los cromosomas a partir del segundo, serán inactivados, por lo tanto se dice que responde a la ecuación. Numero de X inactivo = al numero de X – 1 La inactivación contiene dos periodos fundamentales en las hembras. El primer periodo esta en el trofoblasto, y es no al azar, es siempre el cromosoma paterno el que es inactivado. El segundo periodo ocurre al azar e inicia en el brastocisto tardío, luego que es seleccionado el cromosoma X a inactivar en un linaje de células ya sea del padre o de la madre, todas las células hijas de ese linaje tendrán el mismo cromosoma inactivo. Las hembras poseen en sus células somáticas dos cromosomas X pero solo uno de ellos activo, que puede ser tanto del padre como de la madre aleatoriamente, por lo tanto se dice que las hembras son mosaicos para los cromosomas sexuales.

MECANISMO DE INACTIVACION En el cromosoma X existen dos genes importantes que se encuentran en el brazo largo q del locus XIC (centro de inactivación de X). El gen Xist y el gen Tsix son genes antagonista, que codifican para ARN de gran importancia para la inactivación.

No se conoce aun específicamente como es seleccionado el gen a inactivar, pero se sabe que el cromosoma X activo cuando es señalizado con una proteína plasmática CICF en el sitio de unión localizado en el gen Tsix, este codifica a un ARN Tsix que se localiza alrededor del gen Xist bloquando así, su expresión.

En el cromosoma X a ser inactivado, la expresión del gen Tsix no se da, en consecuencia el gen Xist si se expresa, codificando así para un ARN Xist el cual se queda en el núcleo y “envuelve” casi todos los genes codificantes del cromosoma X del cual se expreso, inactivando así su expresión.

HERENCIA LIGADA A X

La herencia ligada al x tiene varias diferencias con la herencia autosomica dominante o recesiva:

o Las características se pueden transmitir solo de padres a hijas. o Las características se pueden transmitir de madres a hijas como a

hijos. o Las enfermedades recesivas ligadas a X afectan mayormente a los

hombres. o Las enfermedades dominantes ligadas a X afectan mayormente a las

mujeres. Este tipo de herencia también se puede clasificar en Dominante ligada a X o recesiva ligada a X, según se necesiten ambos o un solo alelo para que se exprese la características. En la herencia dominante ligada a X cuando la madre esta afectada de la enfermedad, el 50% de sus hijos estarán afectados y el 50% de sus hijas estaran afectadas. Si es el caso de que el padre padezca la enfermedad, el 0% de sus hijos estará afectado y el 100% de sus hijas estarán afectadas.

En este tipo de herencia dominante ligada a x, no existe saltos generacionales y no hay transmisión de hombres a hombres, un ejemplo de esta enfermedad es el raquitismo hipofosfatémico. En la herencia recesiva ligada a X si son las mujeres afectadas el 50% de sus hijos estarán afectados y el 50% de sus hijas serán portadoras ya que son mosaicos para este tipo de herencia. En el caso de que el padre esta afectado el 0% de los hijos estará afectado, y el 100% de las hijas serán portadoras de la enfermedad. En este tipo de herencia no hay transmisión de hombres a hombres y si existen saltos generacionales, o sea que la progenie puede o no padecer la enfermedad pero los hijos de esta si la podrán padecer. Un ejemplo de enfermedad recesiva ligada a X es el Daltonismo en donde las personas afectadas no pueden distinguir los colores rojo y verde debido a alteración es genéticas en el brazo largo del cromosoma X. La enfermedad del cromosoma X frágil o síndrome de Martin Bell se caracteriza por tener propiedades tanto de la herencia recesiva ligada a X y herencia dominante ligadas a X debido a que el factor que determina la presentación de la enfermedad no es la presencia o no de un alelo anormal en el genoma sino la repetición en Tadem de pares de bases que producen anomalías fenotipicas en el producto. Su nombre de X frágil se denomina por que el cromosoma pierde parte de su brazo largo cuando se expone en un medio deficiente de ácido fólico. En esta anomalía congénita existen saltos generacionales en la transmisión de la enfermedad y además existen hombres que no presentan la enfermedad fenotípicamente pero genotípicamente si la tienen. O sea que son portadores para la enfermedad.

La repetición en tandem es del triplete de pares de bases Cistosina, Guanina, Guanina en el gen FMR1 del brazo largo del cromosoma X. Si existe una repetición de este triplete de 6 a 50 veces en el gen, se considera una persona normal, en donde su progenie no tiene la posibilidad de estar afectado por esta anomalía. Cuando la repetición en tandem es de 50 a 200 veces, entonces es el organismo es de fenotipo normal pero es portador para la enfermedad y se considera como una permutación del X frágil, ahora toda su progenie va a responder igual como si se expresara una enfermedad dominante ligada a X en donde se afectaran los hijos y las hijas de una madre permutada y solo las hijas de un padre con la premutación.

En una persona normal, con una repetición en el gen FMR1 menos de 50 veces el gen codifica una proteína FMRP que tiene como función servir de transporte para los ARN de otros genes desde el núcleo hacia el citoplasma.

Cuando existen repeticiones de mas de 200 pares de bases el gen FMR1 se bloquea y no puede codificar la proteína FMRP por lo tanto varios transcritos de ARN no van a poder llegar al citoplasma para la transducción y así se bloquea la síntesis de varias proteínas a la vez. Debido a esto la enfermedad del cromosoma X frágil, aunque es solo en un gen del cromosoma X tiene una amplia gama de expresiones fenotipicas entre las cuales la mas importante es el Retardo Mental que confiere al que padece la enfermedad.

DE INTERES...

1. Es posible deducir que, ya que existen 15% mas hombres que mujeres con Retardo mental, el gen que

expresa la inteligencia en los seres humanos esta en el cromosoma X ya que los hombres solo poseen uno de estos cromosomas. La realidad hasta el momento nos presenta que un gran numero de enfermedades congenitas que presentan retardo mental

ciertamente vienen ligadas a X por lo tanto no es que las mujeres son un tanto mas inteligentes que los hombres sino que, al ser mosaicos para este tipo de herencia, tienen una mayor defensa biogenética en contra de las tantas anomalías que se presentan en el cromosoma femenino, el cromosoma X.

2. En el caso de la senectud, estudios recientes han podido dilucidar, que la longitud de los telómeros tiene una relación directamente proporcional con la longevidad, ya que la célula tiene una capacidad mayor para replicarse sin sufrir apoptosis.

También se ha investigado que el gen que determina la longitud de los telómeros esta en el cromosoma X, por lo tanto, es posible conocer que tan “larga” será nuestra vida, solo conociendo nuestro linaje materno.

BIBLIOGRAFIA

o Benjamín Lewins; Genes VII; Marban libros SL; 2001; “Cambios globales en los cromosomas X”; Pág. 601.

o T.W. Sadler, Ph.D.; Embriología Medica; 8va edición; Editorial

Médica Panamericana; “Embriología general”; Pág. 1-132.

o Lynn B. Jorde, Ph.D. ; Genética Médica; segunda Edición; Ediciones Harcourt, S. A.; 2000; “Herencia Ligada al sexo y herencia mitocondrial”; Pág. 58-84.

o Dra. Argelia Aybar Muñoz; Primera Edicion; Manual de

actividades Practicas de genética Médica; Editora NANY, C. x A.; Practica 6, Practica 7; Pág. 79-82

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