BSCK2 NGUYỄN HỮU CHÍ

PGS .TS.BS BÙI HỮU HOÀNG

CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS C MẠN 2015

Đặc tính của HCV

Được phát hiện từ 1989 Lây truyền chủ yếu qua đường máu Thường diễn tiến mạn tính, không có triệu chứng

Liên tục bị đột biến nên không chế tạo được vaccinphòng ngừa

Có 6 kiểu gien với tiên lượng đáp ứng điều trị khácnhau

Có thể chữa khỏi với tiến bộ hiện nay (>90%) Không tạo miễn dịch sau nhiễm nên BN vẫn có thể

tái nhiễm sau khi điều trị

Tần suất nhiễm HCV và phân bố genotype ở châu Á

Sievert et al. Liver International 2011:61-80

HCV GT 6 phân bố chủ yếu ở Việt nam, Thái lan và Nam Trung quốc

Không điều trị, VGVC có thể diễn tiến sang các biến chứng và nguy cơ tử vong!

Gan bình

thường

Nhiễm trùng cấp

Nhiễm trùng

mạn tính (80%)

VG mạn

Khỏi tự nhiên (20%)

Xơ gan (20%)

Mất bù (~20%)

Diễn biến chậm

(~75%)

Tỉ

lệ d

iễn

biế

n

(Nh

anh

) (c

hậm

)

20năm sau nhiễm trùng

Uống nhiều rượu, béo phì, đồng nhiễm với HBV, HIV

≥30 năm sau nhiễm trùng

Nữ, trẻ tuổi

Buti M, et al. J Hepatol 2000; 33: 651Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41

HCC = hepatocellular carcinoma

HCC (1–4% /năm)

XHTH do vỡ giãnTMTQ (1.1%/năm)

Hôn mê gan (0.4%/năm)

Báng bụng

(2.5%/năm)

Viêm gan virus C làbệnh có thể chữa khỏi!

Điều trị sớm có thể ngăn ngừa tiến triển

bệnh gan (xơ gan và ung thư gan) và

hạn chế nguồn lây trong cộng đồng

Mục tiêu điều trị:Giảm tử vong và hậu quả do bệnh gan ảnh hưởng đến sức

khỏe, bao gồm bệnh gan gđ

cuối, HCC nếu đạt được SVR

Điều trị cho ai và khi nào?

Điều trị được đề nghị cho tất cả

BN VGVC mạn tính, trừ những

người có thời gian sống quángắn.

Trước khi bắt đầu điều trị, nênđánh giá mức độ xơ hóa ganbằng xét nghiệm không xâm

nhập hoặc sinh thiết gan

Tái đánh giá xơ hóa gan ở

bệnh nhân chưa điều trị

Yếu tố tiên lượng đáp ứng kém vớiđiều trị bằng Interferon

Virus

Genotypes 1,4,6 Tải lượng virus

(> 2 x 106cp/mL> 400.000 IU/mL)

Bệnh nhân

Tuổi > 40 Giới (nam) Sắc tộc (châu Phi) IL28B TT>CT>CC Xơ gan Đồng nhiễm HBV,HIV Uống rượu nhiều

Quá tải sắt/gan Đề kháng insulin Gan nhiễm mỡ

Béo phì

Diễn tiến đ.trị

RVR (-) EVR (-) Thiếu máu(-)

Phân bố theo khu vực IL28B rs12979860 CC Genotype

Thomas DL, et al. Nature. 2009;461:798-801. Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd:

EASL. J Hepatol 2011 Feb 28; Epub ahead of print

Loại bỏ tế

bào nhiễm

trùng

HCV RNA

Ngưởng phát

hiện ≤ 50

IU/ml

Phase 1 (24–48 h)Phase 2

0 1 4 12 24 48 72

Tỉ lệ SVR

RVR EVR DVR

DVR: delayed virologic response

Đạt được SVR, 99% BN khỏi bệnh!

Sustained Virologic Response (SVR):yếu tố được xem như khỏi bệnh!

RVR: Yếu tố tiên lượng mạnh nhất cho SVR

Adapted from the US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring, MD.

IFN6 mos

PegIFN/ RBV

12 mos

IFN12 mos

IFN/RBV12 mos

PegIFN12 mos

2001

1998

2011

StandardIFN

RBV

PegIFN

1991

DAAs

PegIFN/RBV/DAA

IFN/RBV6 mos

6

16

3442 39

55

70+

0

20

40

60

80

100

DAA + RBV

± PegIFN

90+

2014

Tiến bộ trong Điều trị VGVC genotype 1

Peg-IFN/RBV VẪN CÒN LÀ PHÁC ĐỒ HIỆU QUẢ

ĐỐI VỚI GENOTYPE 1 Ở CHÂU Á (50-70%)

Dasabuvir

… previr … buvir… asvir

Sự ra đời của DAAs là “cuộc cách mạng” trong điều trị HCV

Sofosbuvir Thuốc ức chế NS5B polymerase

Uống 1 viên/ ngày

Tác dụng kháng virus mạnh ở tất cả

genotypes.

Hàng rào kháng thuốc cao.

Không tương tác quan trọng, kể cả

tacrolimus, cyclosporine

Được FDA chấp nhận (6/12/2013)

trong phác đồ phối hợp để điều trị:

VGVC do GT1-4. HCC do HCV (theo tiêu chuẩn

Milan). BN VGVC chờ ghép gan.

Đồng nhiễm HIV/HCV

1.000 USD /viên12 tuần: 84.000 USD

24 tuần: 168.000 USD Sofosbuvir [package insert].

Sofosbuvir/Ledipasvir Uống 1 viên/ngày, phối hợp hai

loại ức chế NS5A và NS5B

polymerase

Sofosbuvir: tác dụng kháng

virus mạnh, có thể dùng cho tất

cả genotypes.

Ledipasvir: tác dụng kháng

virus mạnh, có thể dùng điều trị

GT1a, 1b, 4a, 5a, 6a

Hàng rào kháng thuốc cao.

Được công nhận trong điều

trị HCV GT1 (09/2014 tại Châu

Âu và 10/2014 tại USA)

Sofosbuvir/ledipasvir [package insert].

1.125 USD/viên8 tuần: 63.000 USD

12 tuần: 94.500 USD 24 tuần: 189.000 USD

Simeprevir Uống, 1 lần/ngày, thuộc nhóm

NS3 PI dành cho điều trị HCV

GT1. Cải thiện được các tác dụng bất

Iợi so với các PI trước đây

(không gây thiếu máu).

Tương tác thuốc ít hơn các PI

trước.

Được công nhận (2013) trong

phác đồ phối hợp điều trị HCV

GT 1. Nên tầm soát đột biến Q80K ở

BN trước khi dùng thuốc.

Simeprevir [package insert].

790 USD/viên12 tuần: 66.360 USD

24 tuần: 85.000 USD (baogồm PegIFN + RBV)

Daclatasvir

Uống, thuộc nhóm ức chế

NS5A. Được EU công nhận vào ngày

22/08/14 ở 28 quốc gia thành

viên, sử dụng trong điều trị

HCV Gt 1,3,4, phối hợp với

SOF và RBV, kéo dài 12-24 w. SVR 12: 99% đv BN GT1 chưa

điều trị, 100% đv GT 1 thất bại

với Telaprevir/boceprevir, 90%

đv GT2, 89% đvi GT3.

An toàn cao: ngưng thuốc:<

1%; tác dụng phụ quan trọng:

4,7%.

Thuốc mới công nhận: AbbVie đượcEuropean Medicines Agency và FDA công

nhận ngày 21/11/2014 và 19/12/2014

DASABUVIR (EXVIERA) Ức chế NS5B polymerase Liều 250 mg BID Có thể phối hợp với RBV

hoặc với VIEKIRA Chưa được FDA công

nhận, trừ khi phối hợp với

VIEKIRA

OMBITASVIR 25 mg/PARITAPREVIR 150 mg/RITONAVIR 100 mg

(VIEKIRA) Ức chế NS5A và NS3/4A Uống 1 lần/ngày

Qua nghiên cứu 2.308 BN bị nhiễm HCV genotype 1 , tỉ lệ SVR 12 vào khoảng 91-100% (cóhoặc không kèm theo RBV).Liều dùng hàng ngày: 2 viên ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + 2 viên dasabuvir(sáng/chiều).

83.139 USD/12 tuần

VIEKIRA (AbbVie) được

EMA và FDA chấp nhận

11/2014 và 12/2014

Triển vọng mới của phương cách điều trị tương lai

SVR > 90%Độc tính thấp

Dung nạp cao

Thời gian điều trị ngắn

Thích hợp cho tất cả genotypes

Hàng rào kháng thuốc cao

Không có tương tác thuốc

Số viên thuốc ít

MỘT THẾ GIỚI KHÔNG HCV ???

Các phác đồ điều trị VGVC mạn đãmang lại nhiều kết quả tốt đẹp cho BN

Hướng dẫn lâm

sàng về điều trị

VGVC mạn

APASL2012AASLD 2015

EASL 2015

2013: Bộ Y Tế VN; 2014: WHO công bố

Hướng dẫn điều trị VGVC mạn tính

Cách điều trị mới bệnh VGSV C

Interferon

Interferon + Ribavirin

Peg-Interferon/ Ribavirin (P/R)

1991 1998 2001 2015

Boceprevir Telaprevir +

P/R

GT1

GT2/3

2011 2013

2013

Simeprevir Sofosbuvir +

P/R

Sofosbuvir + Ribavirin

Hướng dẫn Chẩn đoán & Điều trị VGVC của Bộ Y Tế VN, 2013

(Ban hành kèm Quyết định số 4817/QĐ-BYT ngày 28/11/2013)

Phác đồ chuẩn: Interferon (IFN)/ Peg-Interferon (Peg-IFN) + Ribavirin

Kết hợp phác đô ̀ chuẩn với Boceprevir (BOC) hoặc Telaprevir(TVR) trong trường hợp BN VGVC týp 1 đã thất bại điều trịvới phác đồ chuẩn

Liều dùng: - IFN alfa 2a: 3 M X 3 lần/tuần

- IFN alfa 2b: 3 M X 3 lần/tuần

- Peg-IFN 2a: 180 mcg/tuần

- Peg-IFN alfa 2b: 80 mcg/tuần

- Ribavirin (RBV): 15 mg/kg/ngày- Boceprevir (BOC): 800 mg X 3 lần/ngày- Telaprevir (TVR): 750 mg X 3 lần/ngày

Hướng dẫn của WHO - 2014

PegIFN + RBV > IFN + RBV

TVR hoặc BOC + PegIFN + RBV > PegIFN + RBV (GT 1).

Sofosbuvir (SOF) + Peg IFN/RBV x 12 tuần (GT 1, 4).

Không dung nạp IFN (GT 1) → SOF + RBV x 24 tuần.

SOF + RBV x 12 tuần (GT 2)

Simeprevir (SIM) + PegIFN + RBV (GT 1b và GT 1a)

không có Q80K polymorphism > PegIFN + RBV.

1 thuốc DAA thế hệ 2 + Phác đồ chuẩn, chủ yếu GT1.

Dùng SOF + RBV/ GT 2 hoặc GT 1 không dung nạp IFN

CẬP NHẬT PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ VG C MẠN 2015

AbbVie’s HCV regimen: February 2014

Các thuốc kháng HCV được công nhận tại

Châu Âu – 2015

Không có IFN và các DAAs thế hệ 1

EASL 2015 HCV*: BN chưa điều trị hoặc đã trị Peg IFN + RBV ; GT 1, 4, 5, 6, không xơ gan

Phác đồHCV Genotype

1a 1b 4 5 hoặc 6

SOF + PR 12 tuần 12 tuần 12 tuần

SMV + PR 12 tuần (naive or relapse)24 tuần (partial/null)

12 tuần (naive or relapse)

24 tuần (partial/null)

Không khuyến cáo

LDV/SOF 8-12 tuần,† không RBV 12 tuần, không RBV 12 tuần, không RBV

OBV/PTV/RTV + DSV

12 tuần + RBV

12 tuầnkhông RBV

Không khuyến cáo Không khuyến cáo

OBV/PTV/RTV Không khuyến cáo 12 tuần + RBV Không khuyến cáo

SOF + SMV 12 tuần không RBV 12 tuần, không RBV Không khuyến cáo

SOF + DCV 12 tuần, không RBV 12 tuần , không RBV 12 tuần, không RBV

* Điều trị tương tự trong đồng nhiễm HIV/HCV† 8 tuần có thể áp dụng cho BN xơ gan nếu ban đầu HCV RNA < 6 million IU/mL nhưng thận trọng ở

BN có xơ hóa F3

EASL HCV Guidelines. April 2015.

EASL 2015 HCV*: BN chưa điều trị hoặc đã trị Peg IFN + RBV; GT 1, 4, 5, 6, / xơ gan còn bù

EASL HCV Guidelines. April 2015.

Phác đồHCV Genotype

1a 1b 4 5 hoặc 6

SOF + PR 12 tuần 12 tuần 12 tuần

SMV + PR 12 tuần (naive or relapse)24 tuần (partial/null)

12 tuần (naive or relapse)24 tuần (partial/null)

Không khuyến cáo

LDV/SOF 12 tuần + RBV hoặc 24 tuần, không RBV hoặc 24 tuần + RBV nếu dự đoán

đáp ứng kém

12 tuần + RBV hoặc 24 tuần, không RBV hoặc 24 tuần + RBV nếu dự đoán

đáp ứng kém

12 tuần + RBV hoặc 24 tuần, không RBV hoặc 24 tuần + RBV nếu dự đoán

đáp ứng kém

OBV/PTV/RTV + DSV

24 tuần

+ RBV12 tuần

+ RBVKhông khuyến cáo Không khuyến cáo

OBV/PTV/RTV Không khuyến cáo 24 tuần + RBV Không khuyến cáo

SOF + SMV 12 tuần + RBV

hoặc 24 tuần, không RBV

12 tuần + RBV

hoặc 24 tuần không RBV

Không khuyến cáo

SOF + DCV 12 tuần + RBV

hoặc 24 tuần, không RBV

12 tuần + RBV

hoặc 24 tuần, không RBV

12 tuần + RBV

hoặc 24 tuần, không RBV

* Điều trị tương tự trong đồng nhiễm HIV/HCV

EASL 2015 HCV*: BN chưa điều trị hoặc đã trịPeg IFN + RBV ; GT 2 hoặc 3

Phác đồ

Không XG Xơ gan còn bù(Child-Pugh A)

GT2 GT3 GT2 GT3

SOF + PR 12 tuần 12 tuần 12 tuần 12 tuần

SOF + RBV† 12 tuần 24 tuần 16-20 tuần Không khuyến

cáo

SOF + DCV 12 tuần 12 tuần 12 tuần 24 tuần + RBV

EASL HCV Guidelines. April 2015.

* Điều trị tương tự trong đồng nhiễm HIV/HCV† Lựa chọn hàng đầu cho G 2

Genotype 1 HCV: AASLD/ IDSA-Recommended 2015

Phác đồ Genotype 1

Simeprevir + peginterferon + ribavirin Không khuyến cáo

Sofosbuvir + peginterferon + ribavirinKhông khuyến cáo

Sofosbuvir + ribavirin Không khuyến cáo

Ledipasvir/sofosbuvir Khuyến cáo

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, ±ribavirin

Khuyến cáo

Simeprevir + sofosbuvir ± ribavirinKhuyến cáo

http://www.hcvguidelines.org

VGSV C / GT 1 chưa điều trịAASLD-IDSA guidelines

Ledipasvir/ Sofosbuvir*

Ombitasvir/ Paritaprevir/ Ritonavir + Dasabuvir

Simeprevir + Sofosbuvir

Genotype 1a, khôngXG

12 tuần 12 tuần + RBV 12 tuần ± RBV

Genotype 1a, XG 12 tuần 24 tuần + RBV 24 tuần ± RBV

Genotype 1b, khôngXG

12 tuần 12 tuần 12 tuần

Genotype 1b, XG 12 tuần 12 tuần + RBV 24 tuần

http://www.hcvguidelines.org

*Ledipasvir/sofosbuvir x 8 tuần có thể dùng cho BN chưa trị, BN không XG với

HCV RNA trước trị < 6 million IU/mL.

VGSV C / GT 1 đã trị với PegIFN/ RBVAASLD-IDSA guidelines

Ledipasvir/ Sofosbuvir

Ombitasvir/ Paritaprevir/ Ritonavir + Dasabuvir

Simeprevir + Sofosbuvir

Genotype 1a, không XG 12 tuần 12 tuần + RBV 12 tuần ± RBV

Genotype 1a, XG24 tuần

12 tuần + RBV

24 tuần + RBV 24 tuần ± RBV

Genotype 1b, không XG 12 tuần 12 tuần 12 tuần ± RBV

Genotype 1b, XG24 tuần

12 tuần + RBV

12 tuần + RBV 24 tuần ± RBV

http://www.hcvguidelines.org

VGSV C / GT 1 HCV thất bại điều trị với PI AASLD-IDSA guidelines

Ledipasvir/ Sofosbuvir

Ombitasvir/ Paritaprevir/ Ritonavir + Dasabuvir

Simeprevir + Sofosbuvir ±

Ribavirin

Genotype 1a, không XG 12 tuần Không Không

Genotype 1a, XG24 tuần

12 tuần + RBV

Không Không

Genotype 1b, không XG 12 tuần Không Không

Genotype 1b, XG24 tuần

12 tuần + RBV

Không Không

http://www.hcvguidelines.org

VGSV C / GT 2

AASLD-IDSA guidelines

Genotype 2 Sofosbuvir + Ribavirin

Peginterferon-α, Ribavirin + Sofosbuvir

BN chưa điều trị 12 tuần

(16 tuần /XG)

Không

Không đáp ứng

vớiPegIFN/RBV

12-16 tuần 12 tuần (thay thế)

http://www.hcvguidelines.org

Genotype 3 Sofosbuvir + Ribavirin

Peginterferon-α, Ribavirin + Sofosbuvir

BN chưa điều trị 24 tuần 12 tuần (thay thế)

Không đáp ứng

vớiPegIFN/RBV24 tuần 12 tuần (thay thế)

VGSV C / GT 3

VGSV C / GT 5/6 chưa điều trị hoặc thất bại với Peg IFN + RBV

AASLD-IDSA guidelines

Phác đồ khuyến cáo Thời gian

Ledipasvir + Sofosbuvir 12 tuần

Phác đồ thay thế Thời gian

Sofosbuvir + ribavirin + Peg IFN 12 tuần

http://www.hcvguidelines.org

CẢNH GIÁC

VỚI ĐỀ

KHÁNG DAAs

Chân thành cảm ơn và hẹn gặp lại …