Cosa sono

i Tumori

Neuroendocrini?

DIPARTIMENTO DI CHIRURGIA

UNITA’ OPERATIVA CHIRURGIA GENERALE

ASST CREMONA, ISTITUTI OSPITALIERI

SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN

ENDOCRINOLOGIA E MALATTIE DEL RICAMBIO

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PARMA

POLO TUMORI ORMONALI RARI

Chirurgia dei Tumori Rari

Fernando Cirillo La terapia dei NETs

per stadio di malattia

Palazzo Trecchi

Cremona, 6 giugno 2018

I Tumori Neuroendocrini

originano dalle cellule

enterocromaffini diffuse quasi

ubiquitariamente nel nostro

organismo

Possono essere funzionanti o

non funzionanti per la capacità

di produrre e secernere ormoni che

possono portare a una sindrome

specifica

Sono generalmente classificati

come NET del foregut, midgut, o

hindgut, a seconda dell’origine

embrionale

Foregut• Timo• Esofago• Polmone• Stomaco• Duodeno

NET pancreatici• Insulinoma• Glucagonoma• VIPoma• PPomi Midgut

• Appendice• Ileo• Cieco• Colon ascendente

Hindgut

• Colon trasversoe discendente

• Retto

100.000

Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(18): 3063-3072; National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2004. http://seer.cancer.gov/csr/1975_2004; Modlin IM, et al. Cancer 2003; 97(4): 934-959; Modlin IM, et al. Gastroenterology 2005; 128(6): 1717-1751.

Cas

i (n

)

0

1.000.000

Prevalenza (database SEER)

1.200.000

NET Stomaco Pancreas EsofagoColon-retto Epatobiliare

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

small

Int.

appen

dixlung

colo-

recta

l

stom

ach

pancre

as liver

%

Other

NET

1% tutte le neoplasie maligne del tratto GI

1.8 64.8 7.9 8.1 11.3 5.4

Incidenza

RAPPORTO TRA NET E ALTRE ISTOLOGIE

PER SEDE D’ORIGINE

VARIAZIONI DI INCIDENZA

n=11427

Età: 60.9 anni

Sesso: 54% donne

Sedi più frequenti:

• Tenue

• Appendice

• Retto

• Colon

• Stomaco

Adattato da Yao JC, et al. J Clin Oncol 2008; 26(18): 3063-3072.

0,6

0

1,4

1,0

0,2Inc

ide

nza

pe

r 1

00

.000 s

og

gett

i

Polmone

1980 1990 2000

Appendice Stomaco

I dati del registro epidemiologico USA SEER mostrano un incremento di 5 volte negli ultimi 30 anni

Colon

Piccolo intestino Retto Cieco Pancreas

1,2

0,8

0,4

SEER = Surveillance, Epidemiology and End Results.

Schein PS et al, 1973

NEUROENDOCRINE TUMORS AUTOPTYC INCIDENCE

PANCREATIC AUTOPTYC INCIDENCE 1500 / 100,000 / year

CARCINOIDS AUTOPTYC INCIDENCE 8.4 / 100,000 / year

Berget et al, 1976

Sindromici e Non Sindromici

Abdominal pain 21%

Diarrhea 11%

Gastritis 8.4%

Weight loss 7%

Intestinal obstruction 6.5%

Peptic ulcer 5%

Flushing 4.2%

Diabetes 3.3%

Other skin rash 2%

Pancreatitis 1.5%

Asthma 1.5%

Fever 1%

Arthritis 0.8%

Headache 0.8%

Carcinoid heart 0.8%

SYMPTOMS (119 patients)

Cirillo F, 2001

RIDOTTO ASSORBIMENTO INTESTINALESindrome dell’intestino cortoPatologia dei villi intestinali (morbo celiaco, sprue tropicale, giardiasi, infezioni da rotavirus)Alterazioni della motilità intestinale (sclerodermia, miopatie viscerali, diabete mellito)

AUMENTATA SECREZIONE INTESTINALEInfezioni HIV correlateDifetti metabolici congenitiColonpatia spasticaGVHDTumori neuroendocrini

ALTREIatrogena (resezioni intestinali, enteriti post-attiniche, lassativi, biguanidi, citostatici)Morbo di CrohnInfezioni intestinali (batteriche, virali, parassitarie)Insufficienza pancreaticaEpatopatia cronica

Carcinoid Tumor

Diarrhea and Flushing

CLASSIC CARCINOID SYNDROME

PINK / RED COLOR

FACES AND UPPER TRUNK

LASTING FOR A FEW MINUTES

ATYPICAL CARCINOID SYNDROME (5%)

PURPLISH COLOR

FACES AND NECK

LASTING FOR HOURS

PERMANENT TELEANGECTASIA

AND HYPERTROPHY OF THE SKIN

ACROCYANOSIS OF THE LIMBS

Cushing's syndrome (2%)

Carcinoid syndrome (2%)

Atypical carcinoid syndrome

Acromegaly

Hypoglycemia

Paraneoplastic encephalitis

MEN syndrome

Insipid diabetes

Bronchial Carcinoids

Paraneoplastic Endocrine Syndromes

Pheochromocytoma

• 0.8 / 100,000 / year

• Abdominal palpable mass

• Stable or paroxysmal hypertension 10-20%(hypersecretion of catecholaminesby chromaffin cells)

• Important perspiration

• Headaches 88 %

• Tachycardia 60 %

• Gastrointestinal complaints 10-15%

Kenady DE et al, 1995

Carcinoma Midollare della Tiroide

Manifestazioni Cliniche

Sporadic MTC 80%

Unifocal tumor

Cervical lymphadenopathy

Flushing

Carcinoid syndrome (1%)

Cushing syndrome

Familial MTC 20%

Multifocal and bilateral tumors

Pheochromocytoma (40% MEN 2)

Hyperparathyroidism (30% MEN 2A)

Ganglioneuromatosis (MEN 2B)

Marfanoid habitus (MEN 2B)

FREQUENT SYMPTOMS IN FUNCTIONING DIGESTIVE

NEUROENDOCRINE TUMORS

Cirillo F, 2001

Gastritis, duodenitis, recurrent peptic ulcer diseasesporadic gastrinoma, Zollinger Ellison syndrome, gastrinoma in MEN1, other gastrin secreting tumors

Chronic diarrheamidgut carcinoid, bronchial carcinoid, medullary thyroid carcinoma, VIPoma, gastrinoma, glucagonoma,somatostatinoma, other diarrheal peptides secreting tumors

Flushingmidgut carcinoid, gastric carcinoid, some poorly differentiated neuroendocrine carcinomas, some VIPomas

Necrolytic migratory erythema or other unusual skin lesionsGlucagonoma

Hyperglycemiaglucagonoma, glucagon secreting tumors

Hypoglycemia insulinoma, insulin secreting tumors

o Rari, ma non troppo

o Di solito di piccole dimensioni

o Crescita lenta (mesi, ma anche anni)

o Di solito metastatizzano prima di diventare sintomatici

o Possono essere episodici o restare silenti per anni

o Possono mimare situazioni cliniche comuni e per questo rimanere misconosciuti

o Diagnosi complessa, raramente clinica

o Richiedono particolari esami di laboratorio e strumentali

o Richiedono expertise

Caratteristiche dei NETs

IMAGING RADIOLOGICO

US

CT

RMN

BOWEL X-RAY

IMAGING

MEDICO NUCLEARE

OCTREOSCAN ®

PET - CT

ANGIOGRAPHY

IMAGING ENDOSCOPICO

EUS

LABORATORIO

PEPTIDI PLASMATICI

CATABOLITI URINARI

MARCATORI TUMORALI CROMOGRANINA A

NSE

ESAME ISTOLOGICO

Immunoistochimica

Staging

Solcia E, et al. WHO International Hist. Classification of Tumors 2000 (modificato)

Fred T Bosman, et al. WHO International Hist. Classification of Tumors 2010 (modificato)

Classificazione WHOTumore neuroendocrino

ben differenziato Tumore neuroendocrino

moderatamente differenziato

Carcinoma neuroendocrino

scarsamente differenziato

Comportamento biologicoBenigno o malignità

tumore a incertaRidotto grado di malignità

Elevato grado di malignità

Metastasi - + +

Indice Ki-67 (%) ≤2 3 - 20 >20

Infiltrazione, angioinvasione - + +

Dimensione del tumore≤2 cm

>2 cm

>2 cm

>3 cm Qualsiasi

dimensione

Prognosi dei pazienti con NET

Buona PessimaIntermedia

UNA DIAGNOSI COMPLESSA

E TRASVERSALE

LA FAMIGLIA DELLE CROMOGRANINE-SECRETOGRANINE

• Cromogranina A

• Cromogranina B

• Secretogranina II (Cromogranina C)

• Secretogranina III (1B1075)

• Secretogranina IV (HISL-19)

• Secretogranina V (7B2)

• Secretogranina VI (NESP55)

By courtesy of Ettore Seregni, Milano

NH2- -COOH

-18 +1 +439

SS

La ricerca della cromogranina A plasmatica èrisultata particolarmente sensibile nelle formemetastatiche rispetto a quelle localizzate congrading ben differenziato.

Concentrazioni estremamente elevate dicromogranina A sono state osservate nelle formescarsamente differenziate, suggerendo l’opinioneche il diametro tumorale, il grading e l’altoindice di proliferazione siano in grado distimolare l’espressione della proteina.

Cirillo F et al, Eидoĸpчиoλoгчя 2003

Non-neoplastic causes of CgA elevation

CAUSE NON TUMORALI CON AUMENTO PLASMATICO

DELLA CROMOGRANINA A

• Gravidanza

• Ipertensione arteriosa

• Insufficienza renale

• Insufficienza cardiaca

• Malattie autoimmuni

• Malattie neuro-degenerative

Malattia di Parkinson

• Trattamenti farmacologici

Inibitori pompa protonica

Anti-ipertensivi

La Chirurgia come Gold Standard

La Terapia medica nelle forme aggressive

G. Bosio Pneumologia

F. Buffoli Endoscopia Digestiva

P. Cavalli Citogenetica

G. Lima Medicina Nucleare

M. Martinotti Chirurgia Generale

R. Passalacqua Oncologia

L. Romanini Radiodiagnostica

S. Testa Laboratorio Analisi

T. Tonoli Radioterapia

M. Ungari Anatomia Patologica