Corso di Farmacologia AA 2012- 2013 : secondo...
Transcript of Corso di Farmacologia AA 2012- 2013 : secondo...
26-feb mar 15:45-17:15 Anestetici generali28-feb gio 14:00-15:30 Curari; Anestetici locali05-mar mar 15:45-17:15 Terapia dell’ansia e dell’insonnia 07-mar gio 14:00-15:30 Farmaci antidepressivi e stabilizzanti dell'umore12-mar mar 15:45-17:15 Terapia del dolore: oppioidi endogeni e farmaci oppiacei; dolore neuropatico14-mar gio 14:00-15:30 Farmaci antipsicotici 19-mar mar 15:45-17:15 Terapia della malattia di Parkinson 21-mar gio 14:00-15:30 data libera per eventuale recupero09-apr mar 15:45-17:15 Terapia delle demenze neurodegenerative 11-apr gio 14:00-15:30 Farmaci antiepilettici16-apr mar 15:45-17:15 Introduzione alla chemioterapia; beta-lattamine18-apr gio 14:00-15:30 Sulfamidici e chinoloni23-apr mar 15:45-17:15 Antibiotici attivi sulla sintesi proteica; aminoglicosidi30-apr mar 15:45-17:15 Antibiotici attivi sulla sintesi proteica; tetracicline, macrolidi, amfenicoli02-mag gio 14:00-15:30 Antivirali 07-mag mar 15:45-17:15 Antitumorali 09-mag gio 14:00-15:30 Farmaci del sistema immunitario e cortisonici14-mag mar 15:45-17:15 Terapia dell’ulcera; farmaci antiemetici16-mag gio 14:00-15:30 Terapia dell’osteoporosi21-mag mar 15:45-17:15 Insulina e ipoglicemizzanti orali23-mag gio 14:00-15:30 Farmacogenetica28-mag mar 15:45-17:15 Farmacologia clinica30-mag gio 14:00-15:30 data libera per eventuale recupero04-giu mar 15:45-17:15 data libera per eventuale recupero
Corso di Farmacologia AA 2012-2013 : secondo semestre
Anestesia generale
Lo stato di anestesia generale comprende:AnalgesiaAmnesia
Perdita della coscienzaPerdita dei riflessi sensori e vegetativi
Rilassamento della muscolatura scheletrica
CARATTERISTICHE DELL’ANESTETICOIDEALE
- Induzione rapida e piacevole
- Variazioni rapide nella profondità dell’anestesia
- Rilassamento adeguato della muscolatura scheletrica
- Elevato indice terapeutico
- Assenza di effetti tossici
Anestesia generale
•Medicazione preanestetica
•Anestesia bilanciataBloccanti neuromuscolariAnalgesiciAnestetici endovenosi Anestetici inalatori
MEDICAZIONE PRE-ANESTETICA :SCOPI
DIMINUIRE ANSIETA’
PRODURRE AMNESIA
RIDURRE LA QUANTITA’ DI ANESTETICO
RIDURRE ALCUNI EFFETTI COLLATERALI:
SALIVAZIONE
BRADICARDIA
TOSSE
VOMITO POST-OPERATORIO
VOLUME E ACIDITA’ DEL CONTENUTO GASTRICO
SEDATIVI DIAPAZEN -LORAZEPAM -MIDAZOLAM
BARBITURICI: -PENTOBARBITAL I.V.
ANTIISTAMINICI ANTI H-1
ANALGESICI OPPIACEI
ANTIEMETICI FENOTIAZINE BUTIRROFENONI
ANTICOLINERGICI: SECREZIONI BRONCHIALE E SALIVARE ATTIVITA’ DEL VAGO: PREVENIRE LA BRADICARDIA RIFLESSA
ANTIACIDI RANITIDINA OMEPRAZOLO
MEDICAZIONE PRE-ANESTETICA : FARMACI
Campagna et al., NEJM 2003
ANESTETICI INALATORI
STADI DELL’ANESTESIA
I STADIOdell’analgesia senza amnesia
II STADIOPaziente appare eccitato- delirio- amnesia
Respiro irregolareVomito presente
Deve essere il piu’ breve possibile
III STADIOAnestesia chirurgica
Respiro regolarePerdita di tutti i riflessi muscolari
IV STADIODepressione midollare
Depressione dei centri vasomotoriDepressione dei centri respiratoriSe non c’è supporto: coma e morte
SENSIBILITA’ DIFFERENZIALE DI POPOLAZIONI NEURONALI AGLI ANESTETICI
Depressione delle cellule della sostanza gelatinosa nelle corna post. Del midollo spinale: sono le piu’ sensibili agli anestetici. questo effetto contribuisce allo stadio I -Analgesia
Facilitazione della trasmissione eccitatoria: effetto disinibitorio. compare a concentrazioni piu’ alte - stadio II - Eccitazione
Depressione delle vie ascendenti della formazione reticolare e soppressione dei riflessi spinali: anestesia chirurgica- stadio III –Stadio Chirurgico
Depressione dei neuroni dei centri respiratori e vasomotori (sono i piu’resistenti) - stadio IV- Depressione
deliriosedazione
amnesia (ippocampo)
ipnosi perdita della coscienza
Paralisi muscolare
(Medullary reticular formation)
analgesia
Substrati neuroanatomici per gli anestetici generali
PPT (ACh)
LDT (ACh)
Saper et al., Nature 2005
Facilitazione talamo-corticale- ACh:•pedunculopontine (PPT) ACh•laterodorsal tegmental nuclei (LDT) Ach
Attivazione corticale: monoamine, peptidi, ACh•tuberomammillary nucleus (TMN) H, •A10 (DA)•dorsal and median raphe nuclei (5-HT)•locus coeruleus (LC) (NA) •lateral hypothalamus (LH) orexin, •Basal forebrain (BF) ACh.
Nuclei appartenenti alSistema Attivante Ascendente
MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ANESTETICI INALATORI
Sono modulatori allosterici di diversi recettori ionotropici:
potenziano la trasmissione inibitoria• GABAergica mediata da GABAA • e glicinergica
inibiscono la trasmissione eccitatoria• glutammatergica mediata da
AMPAr e NMDAr
• colinergica mediata da recettore nicotinico (nAChR)
glutamate
GABA
Campagna et al., NEJM 2003
MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ANESTETICI INALATORI
•Attivano i canali del K+ , iperpolarizzando i neuroni
• Interagiscono con proteine coinvolte nei meccanismi di rilascio neurotrasmettitoriale – SNAP-25, syntaxin, synaptobrevin
FARMACOCINETICA
Durante la somministrazione di un anestetico:
1. La sua tensione nel sangue aumenta tendendo verso quella del gas inspirato, dapprima rapidamente poi più lentamente
2. Aumenta la sua tensione nei tessuti tendendo verso la tensione nel sangue arterioso
3. La tensione aumenta più rapidamente nei tessuti in cui è maggiore il flusso sanguigno
FARMACOCINETICA
La velocità di induzione dell’anestesia dipende dai seguenti fattori
1. Concentrazione del farmaco nel gas inspirato
2. Ventilazione polmonare: Iperventilazione o ipoventilazione
3. Trasporto alveoli-sangue- solubilità dell’anestetico nel sangue
coefficiente di ripartizione sangue/gas: quando le due PP nel gas inspirato e nel sangue sono uguali
- velocità con cui il sangue fluisce attraverso i polmoni
- tensione dell’anestetico nel sangue arterioso e in quello venoso-misto
[A]s[A]g
4. Velocità di passaggio sangue-cervello
- flusso ematico tissutale
- gradiente di concentrazione (PP) nel sangue e nel cervello
- solubilità dell’anestetico nei tessuti (più è solubile più lenta è l’induzione)
Velocità di induzione e risveglio: dipendono dalla velocità di variazione della tensione nel sangue e nel cervello
POTENZA DI UN ANESTETICOMAC
Concentrazione alveolare minima di un anestetico che,alla pressione di una atm, produce l’immobilità nel 50% dei pazienti esposti ad uno stimolo nocivo.
DOSE ANESTETICA 1.3 MAC
PROTOSSIDO D’AZOTO N2O- bassa solubilita’ nel sangue
- mac 105: l’anestesia avrebbe un andamento prevedibile solo se somministrato in condizioni iperbariche (O2: 1,2 atm in una camera a pressione)
- 80% in O2: perdita di coscienza
- 20% in O2 : analgesia paragonabile a quella indotta dalla morfina (odontoiatria, partoanalgesia)
utile come coadiuvante (al 70% in O2) permette di ridurre la concentrazione degli altri anestetici piu’ potenti
mac : 0,75% 0,29% alotano
1,68% 0.6% enfluorano
1,15% 0,5% isofluorano
-DEPRESSIONE RESPIRATORIA
MENO PROFONDA E RISVEGLIO
RAPIDO
PROTOSSIDO D’AZOTO N2O
Effetti collaterali: Protossido d’azoto può essere scambiato con N2 nelle cavità del nostro organismo contenenti aria. Tuttavia, avendo minore coefficiente di ripartizione sangue/gas rispetto ad N2, il protossido entra nelle cavità più rapidamente di quanto esca l’ N2, aumentando volume o pressione della cavità. Il protossido d’azoto va evitato nelle condizioni di - ostruzione dell’orecchio medio- pneumotorace- ostruzione di un ansa intestinale- presenza di emboli d’aria
ALOTANO
- si puo’ facilmente variare la profondita’ dell’anestesia
- non ha ampio margine di sicurezza;
depressione diretta del miocardio gittata
- pressione arteriosa
inibizione tachicardia riflessa in risposta
all’ipotensione
- cuore: gittata
frequenza: attivita’ vagale dovuta alla dell’ attivita’ simpatica
aritmie
sensibilizzazione del cuore alle catecolamine
- depressione respiratoria: richiede ventilazione assistita
- potenziamento dell’effetto dei curari
- MAC 0.75
- flusso renale e filtrazione glomerulare
- nausea e vomito post-operatorio
- non irrita la laringe
- non da’ broncospasmo
- perdita regolare e rapida della coscienza
- Velocità media di risveglio
- Esposizioni ripetute inducono epatotossicità di tipo idiosincrasico. Tale effetto non si osserva nei bambini
- Rara ipertermia maligna
ALOTANO
ENFLUORANO- mac 1.68
- pressione arteriosa: vasodilatazione periferica
- non da’ bradicardia- minor incidenza di aritmie
- non sensibilizza il cuore alle catecolamine
- depressione respiratoria : si rende necessaria la respirazione assistita
- broncodilatazione con secrezioni
- potenzia i curari: induce rilassamento della muscolatura scheletrica
- nausea e vomito.
- Induzione e risveglio medi: modesta stimolazione della secrezionesalivare e bronchiale
ISOFLUORANO
- pressione arteriosa
- non varia la gittata cardiaca
- frequenza cardiaca e coronarodilatazione (indicato per pz con ischemia cardiaca)
- non da’ aritmie
- non sensibilizza il cuore alle catecolamine
- broncocostrizione secrezioni
- nausea e vomito
- Induzione e risveglio medi
- MAC 1,4
SEVOFLUORANO
- MAC 2%
- rapida induzione e rapido recovery (4-14 min dalla sospensione)
- viene metabolizzato solo per il 3% (CYP2E1)
- ipotensione per vasodilatazione periferica eridotto output cardiaco
- non induce tachicardia (utile nei pazienti proni all’ischemia cardiaca)
- non è irritante per le vie respiratorie
- E’ broncodilatatore
ANESTESIA BILANCIATA
Comprende la somministarzione di • tiopentale o anestetici endovenosi per l’induzione• oppioide analgesico • Bloccante neuromuscolare competitivo o
depolarizzante• Anestetico volatile
• Ha lo scopo di ridurre le dosi dei farmaci anestetici impiegati
ANESTETICI PER USO ENDOVENOSO
Midazolam
TIOPENTALE
Meccanismo d’azione• a basse dosi,
potenziamento della trasmissione mediata dal GABA (prolungamento del tempo di apertura del canale GABAA)
• ad alte dosi, attivazione diretta del canale GABAA
Quando somministrato in bolo, induce l’anestesia in 5-10 secondi. L’anestesia ha breve durata perché il farmaco si RIDISTRIBUISCE molto velocemente.Ha un metabolismo lento (emivita 12 ore), per cui non viene usato in infusione continua: il risveglio sarebbe molto rallentato
Barbiturico ad azione ultra breve
PROPOFOL
Ha un meccanismo simile a quello del tiopentale: potenzia la trasmissione GABAergica
Viene rapidamente metabolizzato ed eliminato (emivita 2 ore). Si ridistribuisce ma non si accumula nell’organismo. Ciò ne consente l’utilizzo sia per l’induzione che per il mantenimento dell’anestesia (infusione continua).
Al termine dell’infusione il risveglio e rapido e completo
USI E DOSI DEL PROPOFOL
INDUZIONE DELL’ANESTESIA
GENERALE
1-2.5 mg/Kg iv
DOSE, RIDOTTA PER I PAZIENTI OLTRE I 50 ANNI
MANTENIMENTO DELL’ANESTESIA
GENERALE
80-150 µg/Kg/min iv
DOSE COMBINATA CON N2O O CON UN NARCOTICO E RIDOTTA PER I
PAZIENTI OLTRE I 50ANNI
SEDAZIONE10-50µg/Kg/min iv
MIDAZOLAM
Midazolam
E’ una benzodiazepinaModula positivamante la trasmissione gabaergica(aumenta la frequenza di apertura del canale GABA-A)
E’ una molecola short-acting.Idrosolubile e a breve emivita (1,5-3 ore)
USI:
• Premedicazione anestetica 0.07-0.08 mg/Kg i.m.Riduce la dose di altri farmaci (Tiopentale, Propofol, Alfentanil) richiesta per l’induzione
• Induzione dell’anestesia 0.3 mg/kg e.v. (2 min)• Mantenimento dell’anestesia 0.08 mg/kg e.v., ripetuta se necessario da sola
o in associazione a N2O e O2 per interventi di breve durata• Sedazione, prima di procedure diagnostiche
MIDAZOLAM
VANTAGGI e SVANTAGGI
Non modifica i parametri cardiovascolariBassa tossicità
Il risveglio è più lento rispetto a quello con anestetici volatiliPuò dare depressione respiratoria, specialmente se associato ad oppiacei
FLUMAZENIL
• antidoto in caso di overdose da benzodiazepine
• consente il recupero dalla sedazione indotta da benzodiazepine
KETAMINAAnestesia dissociativa:catatonia, amnesia, analgesia
Antagonista del recettore NMDA
Sito di binding della ketamina
Modified by Winterer & Weinberger, TINS 27: 683-90, 2004
Effetto psicotomimetico della ketamina in acuto
ketamine
Depressione mesocorticaleSintomi negativi e cognitivi
Attivazione mesolimbicaSintomi positivi deliri/ allucinazioni
Stimolazione simpatica centrale per blocco del reuptake delle catecolamine (2-15 min)
Stimolazione cardiovascolare PA, GC, FC e aumento del consumo di ossigeno
Flusso ematico e consumo di ossigeno cerebrale e pressione intracranica.
Non deprime il respiro
KETAMINA
L’anestesia si associa a :
INDUZIONE
Bolo ev : 0,5-2mg/Kg (induz.30-60”; durata 10-15’) Bolo im : 4-6 mg/Kg (induz. 15-20”; durata 30’)
MANTENIMENTO:
Perfusione continua: 15-45 µg/Kg/min se associato a N2O
30-90 µg/Kg/min se non associato a N2O
In caso di allucinazioni al risveglio: DIAZEPAM 5-10 mg o DROPERIDOLO 2-7 mg
Indicazioni : ipovolemia, broncospasmo, shock emorragico, patologie dell’occhio, orecchio, naso, faringe e laringe. Chirurgia pediatria.
Controindicazioni: ischemia coronarica , aneurisma vascolare, schizofrenia.
KETAMINA
NEUROLEPTOANALGESIA
Induce nel paziente :Analgesia, amnesia, sedazione, indifferenza al mondo esternoAssenza di attivita’ motoriaSoppressione dei riflessi autonomi Mantenimento della stabilità cardiovascolare
Le metodiche classiche prevedono- fentanil + flunitrazepam (oppure diazepam)- fentanil (o remifentanil) + droperidolo ( è la piu’ utilizzata)
Induzione: Droperidolo 5-20 mgFentanil 0,4-1 mg e.v. lenta
Se associalta ad N2O - 70% migliora il grado di amnesia e di analgesia (NEUROLEPTOANESTESIA)
NEUROLEPTOANALGESIA INDICAZIONIChirurgia oculare - chirurgia estetica – cardiochirurgia Endoscopie e broncoscopie Procedure neurodiagnostiche Neurochirurgia stereotassica, asportazioni di neoplasie o malformazioni vascolari a carico di aree cerebrali E’ possibile il risveglio intraoperatorio del paziente allo scopo di controllarne lo stato neurologicoOggi è sostituta dal midazolam
SVANTAGGIPuò dare depressione respiratoria e richiedere l’intubazione in presenza di curari. Al risveglio la depressione respiratoria è presente per 3-4 ore e può essere antagonizzata con naloxone. Sconsigliato negli etilisti e nei tossicodipendenti.